JS-019

• BTLA通路在肿瘤微环境的激活是PD-1抗体的潜在耐药机制之一。• 研究者认为，icatolimab单药治疗晚期实体瘤，在人体中评估的所有剂量水平中均有良好的耐受性，并显示出初步临床疗效。Icatolimab单药或联合特瑞普利单抗治疗R/R淋巴瘤患者都具有良好的耐受性，并表现出初步临床疗效。• 在icatolimab完成后线单药和联合治疗研究后，姚盛设想下一步可能的方向是往二线推进联合治疗对比标准二线治疗，同时探索联合PD-1抗体和一线化疗治疗对比PD-1抗体联合一线化疗。近日，君实生物高级副总裁姚盛博士和首席医学官Patricia Keegan博士参加了新冠疫情后首次线下举办的ASCO（美国临床肿瘤学会）。会场里人来人往，络绎不绝。一张来自中国的壁报吸引了大家的目光。姚盛博士和Keegan博士不时向驻足的人们讲解，会议结束后，他俩还拍了一张合影，倍感自豪。2022 ASCO大会现场君实生物高级副总裁姚盛博士（右）和公司首席医学官Patricia Keegan博士参加2022 ASCO大会。根据ASCO官网，今年有5198项摘要标题入选，不少中国公司的新药临床研究也入选大会口头报告，共入选了112 个临床试验。此次，君实首度公开其首个全球新分子icatolimab（TAB004/JS004）单药和联合特瑞普利单抗治疗淋巴瘤与实体瘤的早期人体数据。icatolimab于2019年和2020年分别在美国和中国获批进入临床研究，是全球首款进入临床研究的抗肿瘤BTLA（B/T淋巴细胞弱化因子）单抗。此次在2022年ASCO年会上icatolimab的数据首度公开，成为BTLA靶点药物在肿瘤领域的里程碑事件。君实生物是国内最早上市PD-1抗体（特瑞普利单抗）的中国生物技术公司，“源头创新，敢想快干”是业内对其普遍印象。特瑞普利单抗上市后不久，君实开始向“全球首创”药物进军。BTLA靶点的前世今生姚盛博士早年师从耶鲁大学的陈列平教授，曾在梅奥医学院、约翰霍普金斯医学院和耶鲁大学医学院作为资深免疫学研究人员，长期从事肿瘤免疫学和免疫生物学研究。BTLA靶点具有独特的作用机制，跟PD-1通路比较却有异曲同工之妙。在ASCO年会期间，姚盛接受了研发客的采访，从BTLA这一“冷门”靶点的前世今生开始讲起。BTLA最早由华盛顿大学医学院免疫生物学Kenneth Murphy教授在2003年首先克隆发现，此时正值上世纪初由多国科学家共同参与的国际人类基因组被公布的星光璀璨的年代。著名的PD-1/PD-L1也是在这一背景下被发现的。BTLA的基因序列被破解后，Murphy教授意识到它可能具有重要的免疫系统相关功能。BTLA主要表达于T细胞、B细胞和NK细胞，在活化的肿瘤特异性T细胞上与PD-1共表达。姚盛说，从分子功能结构而言，BTLA与PD-1和CTLA-4相近且同源，都属于免疫球蛋白受体家族，理论上也可抑制T细胞增殖和细胞因子的产生。不过，该靶点被发现以后，并没有像PD-1那样在全球掀起研发热潮，这是因为BTLA的配体一直是一个谜。作为整体免疫疗法，任何靶点在发现配体前，要想进一步开展药物研究都具有一定挑战。“特别是做抗体药，如果不知道要阻断什么通路，这在开发上有很大风险。”姚盛说。那么，为什么要找到配体，才能开发抗体药呢？姚盛说，受体是孤独的（Orphan receptor），如果只开发靶向性药物，如抗体偶联（ADC）药物，不一定要找到配体。但如果开发阻断性抗体，在配体不明确的情况下，无法排除用药后受体和配体仍会结合，维持抑制性功能。所以，必须了解受体的信号传导通路如何刺激相应细胞，分别针对T细胞受体和配体开发出功能性阻断抗体，真正解决科学和临床上的问题。姚盛进一步解释道。BTLA-HVEM通路示意图终于，2005年，科学家发现了BTLA的特异性配体HVEM（疱疹病毒入侵介质）。HVEM的表达与疾病的不良预后相关，同样广泛表达于人体免疫细胞，如T细胞、B细胞、NK细胞、髓样细胞和树突细胞，以及多种肿瘤细胞（包括非小细胞肺癌、黑色素瘤、结肠直肠癌和淋巴瘤），BTLA与HVEM结合后可抑制T细胞的功能。科学家针对这个通路开发阻断剂抗体也随之打开了想象空间。“这从另一个角度证明人体免疫系统是复杂的、多重调控的免疫系统。”姚盛说。实验室中的“千锤百炼”明年是发现BTLA分子的第20个年头，而BTLA靶点药物的故事才刚刚开始。“为什么君实已有了PD-1抑制剂，还要开发BTLA靶点药物？这是因为肿瘤的异质性。只阻断单一抑制性通路，对抗肿瘤显然火力不够。这是抗PD-1/PD-L1药物面临的科学和临床上的挑战。”姚盛解释说，尽管PD-1/PD-L1抑制剂自开发以来显示出了前所未有的广谱抗癌特性，但仍有较大提升空间。这一基础研究观点也在临床中得到证实，大多数PD-1单药患者的ORR仅为20%，应答率有限，存在大量的原发性耐药。其次，PD-1通路单独阻断并且取得临床获益后肿瘤仍可能发生逃逸，约一半治疗获益患者会产生后续的疾病进展，也称为获得性耐药。第三，BTLA/HVEM作用机制清楚，具有明确抑制T细胞功能，此外在肿瘤微环境中和PD-1通常在肿瘤特异T细胞上是共表达，也预示着能够双重阻断对肿瘤细胞围剿追杀。而在黑色素瘤患者来源的体外细胞实验中发现，BTLA和PD-1通路的共同阻断能够增加肿瘤特异的杀伤性淋巴细胞的数量和功能，优于单独PD-1阻断效果，表明BTLA通路在肿瘤微环境的激活是PD-1抗体的潜在耐药机制之一。上述这些发现都令开发靶向BTLA通路药物的理由变得愈发充分。作为肿瘤领域的“全球新”靶点，在没有同类产品的研究方法学和数据的借鉴下，要想实现源头创新非一蹴而就。从2014年立项到2020年启动I期试验，icatolimab的临床前研究经历6年。“我们的抗体药物不只依赖体外实验筛选，还需要在体内的肿瘤模型中验证其单独使用以及联合PD-1抗体能否达到更强的免疫激活反应效用，才能稳妥地进入临床开发，这是君实源头创新的传统。”姚盛说。除此之外，BTLA抗体区别于PD-1抗体的一处“开发特性”也决定了体内实验的必要性。据姚盛介绍，开发抗肿瘤的PD-1抗体通常会获得阻断性功能抗体，即拮抗剂（antagonist），但开发BTLA抗体却更容易得到激活性抗体，即激动剂（agonist），主要用于抑制免疫反应，多见于自免疾病领域的药物开发。“在体外研究中，很可能无法分辨候选物究竟是激活性还是阻断性抗体。如果选错了，不仅功能相反，后续研究中还可能出现不可预见的问题。”抗人的BTLA抗体与小鼠的BTLA抗体有巨大差异，因此君实在立项后就开始同步构建基因敲入（knock-in）小鼠模型，把小鼠体内的BTLA替换成人的BTLA，从而更贴近人体内的用药情境。具有前瞻性眼光的研究人员预料到，BTLA抗体未来进入临床后可能与PD-1抗体进行联用，所以还做了BTLA/PD-1双人源化敲入小鼠模型。值得一提的是，多数小鼠肿瘤在小鼠体内通常仅2~3周就会疯长，这意味着小鼠的抗肿瘤T细胞可能刚开始反应，小鼠就已被肿瘤细胞击垮。这也是当初免疫调节剂PD-1抗体在早期开发启动后不久就被搁置很长一段时间的原因之一——其在常规动物肿瘤模型中较难看出效果，而这类模型却非常适合做靶向药物开发。于是，学术界开始反思，如何寻找到适合免疫治疗的动物模型，更好地模拟人的肿瘤微环境。基于特瑞普利单抗的研发经验，君实选择了结直肠癌（CRC）动物模型MC38（白老鼠）和CT26（黑老鼠）用于icatolimab这类免疫调节性抗体体内实验。该模型的特点是这类肿瘤会刺激小鼠快速自发产生浸润淋巴细胞，和部分人类肿瘤更加相近。君实在ASCO上公布的临床前研究结果显示，icatolimab在PD-1耐药的小鼠肿瘤模型中，约有70%的效果。而icatolimab联合特瑞普利单抗后，能100%控制肿瘤生长，直至肿瘤完全消失（见下图）。Icatolimab在敲入人源BTLA小鼠MC38模型中抗肿瘤活性Icatolimab单药或联合特瑞普利单抗在同时敲入人源BTLA和和人源PD-1的小鼠MC38模型中的抗肿瘤活性总结这一漫长的临床前研究，姚盛形容它是千锤百炼的过程。“如果想快，不做in-vivo实验，BTLA抗体能快速进入临床研究，但如果临床前实验不彻底，不一定能找到最佳的阻断性抗肿瘤功能抗体，下一步人体试验则会让患者冒很大风险。”君实团队对这一全新分子的研发采取了既创新又谨慎的做法，设定了长远的全周期试验计划。除了扎实的候选物筛选和评估工作，公司在CMC上也尽可能选出了兼具稳定性和产量的分子，同时计划好了满足小试、中试和放大的产能。首次中美人体试验的得与失在动物实验中，icatolimab单药与特瑞普利单抗高剂量联用均产生了优异效果，免疫反应也没有发生过激。不过，要在人体开展试验并不简单。姚盛继续分享了这一惊心动魄的过程。Icatolimab的人体临床研究申请在美国和中国同步申报，于2019年4月首先获得FDA的IND批准。“安全性是临床试验的第一道关卡。”姚盛说，从作用机制上看，icatolimab和PD-1抗体类似，潜在适用的瘤种广泛，不仅如此，在PD-1抗体的原发性/获得性耐药人群中也可尝试通过阻断BTLA通路进一步激活免疫反应。在美国启动的Ⅰ期临床在设计时，君实采用了泛瘤种（晚期实体瘤）的后线患者入组方案，由美国多家癌症中心共同参与。具体而言共分为4个部分：❖ icatolimab单药治疗部分，包括剂量递增阶段（Part A）和剂量扩展阶段（Part B）；❖ icatolimab和特瑞普利单抗联合治疗部分，包括剂量递增阶段（Part C）和剂量扩展阶段（Part D）。临床研究终点为安全性、药代动力学、药效学和抗肿瘤活性。本次ASCO年会报告了该研究中icatolimab单药治疗部分纳入的25例晚期实体瘤患者数据（#297）。患者先前接受过多线治疗，中位治疗线为4线，60%（15例）为抗PD-1/L1抗体治疗后进展。Icatolimab单药治疗部分纳入患者瘤种情况研究者认为，icatolimab单药治疗晚期实体瘤，在人体中评估的所有剂量水平中均有良好的耐受性，并显示出初步临床疗效。截至2022年4月30日（中位随访时间32周），研究未观察到剂量限制性毒性（DLT）。在19例可评估患者中，研究者根据RECIST v1.1评估标准观察到1例PR（黑色素瘤）和7例SD（2例结直肠癌、2例头颈部鳞癌、1例神经内分泌瘤、1例非小细胞肺癌和1例肉瘤），且SD患者的中位持续时间为18周（9~45周），在较长时间内可保持疾病稳定状态。靶病灶随时间变化情况值得一提的是，1例确认为PR患者的黑色素瘤患者先前接受过纳武利尤单抗和BRAF/MEK抑制剂治疗，进展后入组接受icatolimab治疗，获得PR后其持续缓解的时间已经超过18个月。“我们在接受了多线治疗后的患者身上看到了实实在在的生存延长获益，这是我们研发人员夜以继日开发药物最大的动力所在。”姚盛激动地说。1例皮肤黑色素瘤患者接受icatolimab治疗的评估情况在美国Ⅰa期研究中获得初步安全性数据后，君实团队将相关材料提交给国家药监局药审中心（CDE）做了沟通交流，于2020年2月获得了icatolimab在中国的IND批准。而该药在中国开展的临床试验颇具优势，由于病人量大，研究入组速度很快，竟后来居上，相较美国更早完成了剂量爬坡试验。中美临床申报和开展各有优势本次ASCO年会也发布了icatolimab在国内完成的研究结果（Poster#230）。由北京大学肿瘤医院朱军教授和哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授担任主要研究者的单臂、开放标签、多中心、剂量递增Ⅰ期研究（NCT04477772），首次在人体中评估icatolimab单药或联合特瑞普利单抗在复发或难治性（R/R）淋巴瘤患者中的安全性和有效性。该研究共纳入31例R/R患者（15例霍奇金淋巴瘤和16例非霍奇金淋巴瘤），先前接受治疗线中位数为4（范围1~10），61.3%（19例）患者曾接受过抗PD-1/L1抗体治疗。研究者认为，icatolimab单药或联合特瑞普利单抗治疗R/R淋巴瘤患者都具有良好的耐受性，并表现出初步临床疗效。结果显示，在单药治疗部分的25例可评估患者中，观察到1例PR和7例SD。在联合治疗部分的6例可评估患者中（均为接受抗PD-1抗体治疗后进展的患者），观察到3例PR（ORR 50%）和1例SD。截至2022年4月26日（中位随访31.9周），研究未观察到DLT（见下图）。靶病灶随时间变化情况（单药治疗部分）靶病灶随时间变化情况（联合治疗部分）总结中美两地开展的Ⅰ期临床试验，姚盛说，早期试验未限定瘤种有助于团队观察和寻找关联适应症。在针对R/R淋巴瘤的研究中，icatolimab治疗PD-1抗体耐药的霍奇金淋巴瘤显示出令人鼓舞的初步疗效。而在实体瘤研究中，入组大多是对PD-1原发性耐药、处于“无药可医”境地的结直肠癌、胰腺癌、肉瘤患者，然而，君实的首要目标非小细胞肺癌、黑色素瘤等PD-1获得性耐药患者比较少，不免有些遗憾。同时，研究团队通过回顾性的生物标志物分析，也发现了一些重要提示，为后期试验中定位精准人群打下基础。结果显示，除了BTLA配体HEVM高表达，PD-L1或CD8（浸润T细胞的marker）共表达可能与临床应答/良好的缓解相关。基于以上发现，目前icatolimab正在进行的Ib/II期剂量扩展阶段研究将霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、尿路上皮癌单独列出，将进行定向观察和患者风险获益评估。在icatolimab完成后线单药和联合治疗研究后，姚盛设想下一步可能的方向是往2线推进联合治疗对比标准二线治疗，同时探索联合PD-1抗体和一线化疗治疗对比PD-1抗体联合一线化疗。不过姚盛也坦言，该药研究尚处早期，“还是要从后线PD-1抗体耐药人群开始着手，找到适用人群和相关biomarker，做得细致一些，根据研究结果再做进一步规划。”解决免疫治疗三大问题随着科学家对肿瘤免疫治疗的不断深入，越来越多的I-O药物及药物组合涌现。这在今年的ASCO年会上也尤为突出，I-O药物研究仍是最大热点。在姚盛看来，免疫治疗还有三大难题等待解决：一是PD-1抗体治疗后耐药。现有研究显示，仅阻断PD-1通路，单药有效率为20%~30%，一线联合治疗也只有50%左右患者收益。患者原发性/获得性耐药的出现可能与肿瘤微环境中存在多重抑制性机制有关。二是免疫治疗对冷肿瘤无效。冷肿瘤的微环境就像一堵厚厚的壁垒，T细胞很难突破屏障进入到肿瘤里。三是很多病人缺乏或者仅有较少的肿瘤特异性T细胞，无法产生免疫应答。这是一个源头问题。君实如何围绕这三大难题进行突破？目前，君实的研发管线数量超过50项，其中约80%为肿瘤产品，不乏icatolimab、TAB009/JS009（CD112R/PVRIG）、JS014（IL-21）、JS019（CD39）、JS013（CD93）这类潜在“全球新”药物。药物类型也较为丰富，覆盖了单抗、小分子、多肽类药物、ADC、双特异性或多特异性抗体、核酸类药物等。君实的在研管线早期创新性项目较多肿瘤产品中，君实的独特之处是近1/3的产品并非靶向肿瘤细胞，而是靶向免疫细胞（常为T细胞）、免疫微环境（如靶向微血管，增加微血管循环、淋巴细胞浸润）等，以期通过全方位、多维度对肿瘤细胞进行降维打压，让更多人能够通过免疫治疗获得长期生存。针对“难题一”，君实根据病人的免疫微环境特点设计了多元化的联合治疗，如联合BTLA、TIGIT、CD112R等通路，旨在阻断患者或适应症特异的并行抑制性通路，实现“免疫正常化”。“PD-1就像一个‘普遍通路’（universal pathway），未来，I-O药物+PD-1抗体的多阻断将成为免疫治疗不可或缺的组成部分。”姚盛说。针对“难题二”，姚盛认为把冷肿瘤变成热肿瘤的关键在于“肿瘤微环境中的微循环血管正常化”。其开发了多个项目，靶向微环境微血管高表达的CD39、CD93等靶点，设法改善患者的血管循环。“这类分子在肿瘤内皮细胞上非常特异，比正常内部细胞的表达高很多倍，靶向它们可以改善肿瘤微环境中的血管通透性，促使大量淋巴细胞涌入肿瘤内。”此外，姚盛还认为VEGFR-TKI药物与I-O药物的联用也遵循了这一思路，不过相较之下，CD39/CD93药物可能具有更高的肿瘤微环境精准性和特异性。针对“难题三”，君实开发了长效IL-21等药物可从源头激活T细胞，增加肿瘤微环境中淋巴细胞的浸润。姚盛进一步解释道：“一旦这类药物开发成功，就能够与PD-1抗体、CD39等药物的机制相结合，最终达到治愈肿瘤的目的。”布局多个不同药物类型平台除了肿瘤免疫，君实不乏小分子以及其他类型的抗肿瘤药布局，为此还建立了多个研发平台。姚盛认为，精准的小分子靶向肿瘤药物起效快，但是肿瘤会产生突变逃逸，疗效通常不能长久，而免疫治疗起效慢，但起效后疗效长久，靶向治疗和免疫治疗相结合就有可能取长补短，产生持久的抗肿瘤效果。君实布局了三个小分子抗肿瘤药5年前，君实团队预见到ADC药物可能成为抗肿瘤药物的重要开发方向之一，建立了独特的ADC平台，掌握in-house细胞毒小分子载荷（payload）、连接子（linker）等技术。君实掌握了ADC的核心技术目前，君实的JS107（Claudin 18.2）ADC药物已获批进入临床，速度处于全球前列。还有多个ADC药物计划后续进入临床，用于单药和联合治疗。此外，君实还建立了双抗平台，已有一款JS201（PD-1/TGF-B）进入临床。几款类似BiTE平台的靶向CD3和肿瘤抗原的双抗也会很快进入临床。不过像HER2这类在人体内表达非常广泛的靶点，做成BiTE双抗的潜在免疫毒性较高，可能会产生细胞风暴。君实与Revitope合作的新一代T细胞嵌合活化肿瘤免疫疗法正是为了解决这一问题（见下图），目前已在猴子实验中发现对比传统BiTE平台双抗的毒性得到大幅降低，有望让一些原本不适合BiTE平台的靶点实现更安全、更精准的靶向。君实与Revitope合作的T细胞嵌合活化肿瘤免疫疗法十年磨一剑的创业感悟十年磨一剑，一朝试锋芒。今年恰逢君实生物创立10周年，过往10年是中国生物制药公司创新的黄金十年，也是姚盛人生中弥足珍贵的一段经历。他说，做创新药首先是源头创新；第二要有前瞻性，找准临床所需，提前在科学和药物机制上做好准备，君实的大多数药物都早在七、八年前布局；第三，要有制药人的责任与担当，在面对新冠这类全球公共事件时能够尽己所能。最后，我依然问了一个很平凡的问题：对于君实和中国Biotech的未来，您有哪些期待？“当前，中国的创新药企遭遇了‘寒冬’，不过我觉得不用气馁。接下来10年将是中国First-in-Class药物腾飞发展的时代，从基础研究到临床试验再到生产的源头创新，指日可待。”姚盛如是回答。

近期，君实处于风口浪尖上，特别是上周，有关 VV116 相关信息一直牵动着大家的心弦，而君实的股价也受相关消息影响而跌跌涨涨。今天，笔者将为大家简单梳理一下君实生物的研发管线情况，及其核心产品的进展。君实生物是一家创新驱动型生物制药公司，其定位是通过源头创新来开发首创（First-in-class）或同类最优（Best-in-class）的药物，并成为转化医学领域的先锋。据 2021 年报显示，君实当前在研产品有 50 多款，覆盖恶性肿瘤、自身免疫系统疾病、慢性代谢类疾病、神经系统类疾病和感染类疾病五大治疗领域，其中以肿瘤领域为主。包括特瑞普利单抗、埃特司韦单抗和阿达木单抗生物类似药在内的 3 款产品已经进入商业化阶段，而临床及临床前阶段均有超过 20 款新药正在开发中，为君实后续商业化管线的扩充提供了充足的储备。君实生物涵盖多种疾病领域的研发管线  来自：君实生物 2021 年报PD-1 商业表现平平，大适应症获批能否释放商业潜力？特瑞普利单抗是首个获批上市的国产 PD-1 单抗，最早于 2018 年 12 月获批上市，首个适应症为黑色素瘤。据 2021 年报显示，特瑞普利单抗的全年销售收入为 4.12 亿元，同比下滑幅度近 60%。作为四大国产 PD-1 之一的特瑞普利单抗，与信达、百济、恒瑞的 PD-1 产品相比，其成绩也不突出。虽是国内首创 PD-1 单抗，但其商业化过程比 PD-1 同类产品更坎坷一些。2019 年底君实由于报价高于信达，因此未能进医保目录。2020 年末特瑞普利单抗终于进医保，然而，特瑞普利单抗仅有小适应症纳入医保目录，虽然在 2021 年销量有所提升，但也未能实现「以价换量」。去年 2 月，君实与阿斯利康就有关特瑞普利单抗相关适应症的独家推广权达成合作，彼时外界普遍认为，阿斯利康能帮助君实大力推进特瑞普利的商业化进程。然而，在今年年初两者就签署了《独家推广协议之终止协议》。虽然特瑞普利单抗当前市场表现一般，但随着其大适应症的获批，其商业化能力或许将有所改观。今年 5 月，特瑞普利单抗获批上市了第 5 项适应症，也是首个大适应症——食管麟癌。特瑞普利单抗获批适应症来自：Insight 整理根据 2020 Globocan 最新数据，食管癌为国内新发癌种第 6 位，仅次于肝癌，年新发人数超过 32 万人；也是在国内癌症死亡中居于第 4 位，2020 年度死亡病例约 30 万。而食管鳞癌在中国食管癌患者中占到 90%。中国地区 2020 年度新发癌种 TOP7       本次适应症的获批，对于特瑞普利单抗来说在大适应证方面的开发是一个很好的开端。同时也表明君实正在按照「先开发小适应症快速上市后，再争取大适应证」的策略加速推进该产品的开发。君实还在大力推进其他大适应症的开发。据 Insight 数据库 显示，在国内还在开展针对 NSCLC、乳腺癌、胃癌、肝癌等多个大适应证的多项临床试验，其中进展最快的是 NSCLC，已于 2021 年 12 月申报上市 。此外，还登记了 10 多项 III 期临床试验。如试验进展顺利，将在不久就能迎来大适应症获批的井喷期。特瑞普利单抗全球在研情况甘特图（由于篇幅受限，只截取进入 II 期及以上临床阶段的项目进度）来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/）除了大力推进国内的进展外，君实也在布局海外市场。特瑞普利单抗已获得了 FDA 授予的 5 项孤儿药资格认定，君实此前在美国申报上市鼻咽癌适应症，虽然收到了 FDA 的完整回复函（CRL），回复信要求君实进行一项质控流程变更。但君实表示，需要进行的质控流程变更较容易完成，计划与 FDA 直接会面，并预计于 2022 年仲夏之前重新提交该 BLA。特瑞普利单抗虽然当前商业化表现平平，但是随着越来越多大适应症完成 III 期注册临床研究进入商业化获批阶段，想必特瑞普利单抗也将会给君实带来更多的营收。此外，君实如能顺利完成 CRL 中提及的质控流程变更，那么特瑞普利单抗的出海的也有很大可能性。两款核心新冠产品，为商业化助力尽管特瑞普利单抗的商业化成绩并不突出，但在新冠疫情之初的及早切入和丰富新冠管线的布局，使君实跑在了这一领域的第一梯队。而新冠药物的潜在商业化前景，也将为君实后续管线的开发提供更充足的动力。当前君实共布局了多款新冠产品，包括埃特司韦单抗、VV116、JS026 、VV993 等。君实布局新冠产品全球在研情况来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/） 君实与中科院合作开发的一款重组全人源抗 SARS-CoV-2 单克隆（Etesevimab/JS016/LY-CoV016），当前已上市。2020 年 5 月，礼来制药引进了该产品在大中华地区以外地区的权益。埃特司韦单抗医药交易情况来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/）2021 年 2 月，FDA 批准了埃特司韦单抗 1400 mg 及巴尼韦单抗（LY-CoV555）700 mg 双抗疗法的紧急使用授权（EUA），用于治疗伴有进展为重度 COVID-19 及/或住院风险的 12 岁及以上轻中度 COVID-19 患者。此后，FDA 多次扩大了 EUA 的范围。当前，埃特司韦单抗及巴尼韦单抗的双抗体疗法已在超过 15 个国家和地区获得紧急使用授权。关于埃特司韦单抗的 2021 年的销售额君实未曾披露。不过此前礼来曾公布，2021 年全年 COVID-19 抗体疗法埃特司韦单抗/巴尼韦单抗的销售额为 22.39 亿美元。且在君实发布的 2021 年报中显示，其对外许可收入高达 33.41 亿元，该收入的主要来源之一即为埃特司韦单抗。从这两个数据中，我们也不难推测出埃特司韦单抗的市场表现。来自：君实生物 2021 年报随着在更多国家/地区获得 EUA，埃特司韦单抗+ 巴尼韦单抗双抗组合的政府订单也在不断增加，有望为君实贡献更多销售收入。 另一款处于第一梯队的新冠口服药 VV116（Renmindevir，MINDVY；研发代号：JT001）近期备受关注。VV116 是君实与旺山旺水合作开发的，也是国内研发进度最快的新冠口服药物。同时也是乌兹别克斯坦首个批准紧急使用授权的新冠小分子口服药。上周君实刚刚公布了一项 VV116 对比辉瑞 Paxlovid 用于轻中度 COVID-19 高风险患者早期治疗的 III 期注册临床研究（NCT05341609）达到主要研究终点。该研究结果备受关注，其数据发布情况也影响着君实股价的跌涨。当前，君实正在与监管部门沟通递交新药上市申请事宜。此前君实已与海正达成合作，双方签订了《战略合作协议》及《委托生产框架协议》。君实将委托海正生产 VV116 原料药。君实正在为上市后的生产做准备。当前新冠疫情反复，全球对新冠产品的需求仍旧不断。在过去的一年，辉瑞/BioNTech 的新冠疫苗以 367.8 亿美元的全球销售额荣登「药王」宝座，吉利德的瑞德西韦销售额也大涨 98%，收入 55.6 亿美元。而君实布局的几款新冠小分子药物也渐入收获期。在 2021 年的业绩中贡献巨大，新冠产品获得的销售收入分成和里程碑收入超过 20 亿元。根据投资者交流中披露的信息，VV116 有望在 6 月份获得 NDA 批准，君实将储备上亿级别产能，在有需要的情况下提供上亿人份药物。且此前 VV116 的定价也有披露，远低于辉瑞的 Paxlovid ，若能顺利获批，市场前景不容小觑。研发投入持续高位早期管线丰富 2021 年君实的研发费用占营业收入的 51.4%，已达 20.69 亿元，同比增长 15% 以上，研发人员已达 896 人，占比提升至 32%。由此，也可看出君实布局创新药的决心。近年来君实更是在，早期管线丰富。据 Insight 数据库 显示，当前处于早期（临床 I 期、申报临床以及临床前阶段）的创新药就有 45 款 ，其中有 26 款还未进入临床试验阶段。从治疗领域来看，除肿瘤以外，代谢、免疫、抗感染、神经系统疾病等均有所涉及。君实创新药全球进展分布（含临床 I 期、申报临床以及临床前阶段）来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/）从成分类别来看，君实已从单抗药物类型扩展至双抗、抗体类融合蛋白、ADC 以及细胞因子类等多种类型的药物研发。君实早期管线产品类别分布（含临床 I 期、申报临床以及临床前阶段）来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/）此外，君实正在积极拓展化药管线，临床前管线中的 26 款新药中就有 7 款为化药。且从时间维度来看，近两年化药新药的临床项目申报量显著提高，在 2021 年之前的 5 年内，君实只申报了 2 款化药；而在 2021 年君实申报临床的 12 款产品中，化药占了 4 款，占三分之一；2022 年迄今申报临床的 4 款产品中就有 3 款为化药，占比达高 75%。君实生物国内新药申报情况来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/） 从靶点的角度来看，君实一方面布局了热门靶点，如 TIGIT ；另一方面，同时也在布局一系列全球首创、差异化的新分子，如 FIC 靶点 BTLA 、CD112R，以及介导免疫微环境调节的 CD39 单抗 JS019、全球首个长效靶向 IL-21 融合蛋白 JS014。下面对这几个产品做简单梳理。君实新药靶点布局情况来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/）1、TIGIT 单抗 JS006TAB006/JS006 是君实自主研发的特异性抗体 TIGIT 的重组人源化 IgG4κ 单克隆抗体，当前，正在中美两地分别开展相关临床试验。JS006 全球在研进度甘特图来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/）值得注意的是 TIGIT 靶点领域的先行者罗氏的 TIGIT 单抗  tiragolumab 接连在 广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）与 NSCLC 两项 III 临床试验中受挫。因此，君实的此款产品开发进展能否顺利，持观望态度。2、BTLA 单抗 Icatolimab君实自主研发的 Icatolimab（TAB004/JS004）是全球首个特异性针对 BTLA 的重组人源化单克隆抗体，已获得 FDA 和 NMPA 的临床试验批准，目前正在中、美两地开展多项与特瑞普利单抗的联合用药临床试验，两者的联合使用，有望进一步增强肿瘤特异性 T 细胞的增殖和抗肿瘤细胞因子的产生，发挥协同抗肿瘤的作用。在本届 ASCO 大会中，君实首次公布了其两项临床试验结果。一项为 Ia 期剂量递增研究（摘要编号：2643），另一项联合特瑞普利单抗治疗复发或难治性淋巴瘤（摘要编号：7578）。在 Ia 期剂量递增研究中，首次在人体中评估 icatolimab 单药治疗晚期实体瘤患者的初步安全性和有效性的剂量递增研究，研究结果显示 Icatolimab 单药治疗晚期实体瘤，在评估的所有剂量水平中均有良好的耐受性，并显示出初步临床疗效。而联合特瑞普利单抗治疗复发或难治性淋巴瘤的研究，则为一项 I 期开放标签、多中心研究（NCT04477772）。该研究纳入了 31 例患者，在 22 例单药组可评估患者中，1 例达到 PR，为滤泡性淋巴瘤患者；7 例实现 SD。5 例可评估的联合疗法组患者此前均接受过前线抗 PD-1 治疗后发生进展，这部分患者实现了 2 例 PR（ORR 40%）和 1 例 SD。在所有剂量组中，BTLA 受体都被充分占位，Icatolimab 的平均半衰期为 13.3 天。初步结论显示，Icatolimab 单药或联合特瑞普利单抗在评估的所有剂量组均有良好的耐受性，并且在复发/难治淋巴瘤患者中表现出了初步临床活性。据 Insight 数据库 显示，当前全球范围内共有 4 款靶向 BTLA 的产品，除 TAB004 外，在肿瘤领域只有 HiFiBiO Therapeutics 公司布局的 HFB200603 这款产品，目前尚未进入临床阶段。BTLA 靶点全球在研产品情况      来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/）3、CD112R 单抗 JS009CD112R 又名 PVRIG，是君实发现的全新免疫检查点通路，其自主研发的 TAB009/JS009 正是一款靶向 CD112R 的重组人源化 IgG4 单抗。JS009 能以高亲和力特异性地结合 CD112R，有效阻断 CD112R 与其配体  CD112 信号通路，进而促进 T 细胞和 NK 细胞的活化和增殖，增强免疫系统杀 伤肿瘤细胞的能力。同时 JS009 选择了 IgG4 亚型，可降低抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒性（CDC）。JS009 是国内首个获得药物临床试验申请受理的抗 CD112R 单克隆抗体注射液，其用于治疗晚期实体瘤的临床试验申请已获 FDA 批准。当前国内外尚无其他企业布局该靶点。 临床前体内药效实验显示，JS009 与 JS006 联用可表现出显著的协同抗肿瘤作用。此外，这两个产品与特瑞普利单抗注射液联用，可进一步促进 T 细胞活化，改善临床治疗效果。君实将继续积极探索联合用药。JS009 全球在研进展来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/）4、CD39 单抗 JS019CD39 为负责在肿瘤微环境中将免疫刺激性细胞外三磷酸腺苷（ATP）转化为免疫抑制腺苷（ADO）的初始步骤的酶，在肿瘤微环境免疫抑制反应中扮演着重要角色。研究表明，CD39 在各种人类肿瘤中均呈现高表达现象。君实的 JS019 是国内首款获批临床的 CD39 单抗。2020 年 9 月，君实生物与北京恩瑞尼共同成立苏州科博瑞君负责 CD39 药物的研发、临床应用及商业化。据 Insight 数据库 显示，当前在全球有 14 家企业在布局同靶点产品，除君实外，另有科望生物的 ES002 同样在国内获批了临床，但尚未登记临床试验。全球布局 CD39 靶点情况（已进入临床阶段的产品）来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/）5、IL-21 融合蛋白 JS014君实的 JS014 （AWT008）是国内首款也是唯一一款靶向 IL-21 的新药，是君实与 Awita 公司合作而引进的一款产品。JS014 高亲和力特异性地结合人 IL-21R 并激活淋巴细胞，通过融合抗 HSA 的单域抗体使 IL-21 的半衰期得到显著延长，以提高药物在肿瘤微环境中的分布，增强肿瘤微环境中浸润淋巴细胞的活性，进而增强免疫系统杀伤肿瘤细胞的能力。除 JS014 外，目前在全球只有 7 款同类靶点药物进入临床阶段，其中有 3 款已处于临床 II 期阶段，分别为 avizakimab 、NN-8828 以及 Denenicokin。靶向 IL21 的临床阶段全球新药来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/）总体而言，特瑞普利单抗当前市场表现平平，但随着大适应证进入收获期以及如其能顺利出海，则其商业化能力也有更多期待，而君实大力布局的新冠产品商业化表现不错，为其后续的早前管线产品的研发做助力，同时君实也正在大力扩张丰富早期管线，为更长远的商业化做布局。点击卡片进入 Insight 小程序一览「君实生物」全部新药管线免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。策划：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击阅读原文免费试用 Insight 数据库