Hypereosinophilic Syndrome

根据全球临床试验收录网站clinicaltrials和中国临床试验登记平台chinadrugtrials，3月共12款创新药进入III期阶段，其中5款来自中国药企。这些在研药物覆盖靶点不乏HER2、CLDN18.2、IL-5等热门靶点，也包括apo(a)和C1s这类新颖靶点。本文筛选其中6款重点产品加以介绍。注：1.信息来源于clinicaltrials和chinadrugtrials。2.仅登记创新药，微创新和生物类似药不包括在内。3.同一款药物在同一天启动多项III期临床，适应症合并记录；同一款药物在一个月内启动多项III期临床，以最早登记者准。4.EpCAM：上皮细胞黏附分子；IDH：异柠檬酸脱氢酶。药物：Lepodisiran（礼来）靶点：apo(a)适应症：脂蛋白（a）增高脂蛋白（a）主要由低密度脂蛋白（LDL）样微粒与载脂蛋白（a）（即apo(a)）组成，被认为是心肌梗死、中风和外周动脉疾病等心血管疾病（CVD）的危险因素。虽然尚未有研究确定脂蛋白（a）的危险临界值，但约20%的成人脂蛋白（a）水平超过125nmol/L（或约50mg/dL）。Lepodisiran（LY3819469）原是Dicerna Pharmaceuticals（已于2021年被诺和诺德收购）利用其GalXCTMRNAi技术平台开发的一款RNA干扰（RNAi）疗法，旨在使参与产生脂蛋白（a）的mRNA失活来减少肝脏中脂蛋白（a）的产生。2018年10月，礼来与Dicerna达成合作，以5.5亿美元的总交易额引进包括Lepodisiran在内的7款在研药物。去年11月，礼来在美国心脏协会科学年会（AHA 2023）上公布了Lepodisiran的首个I期研究数据。结果显示，在第337天时，单剂量（608mg）Lepodisiran可将患者的脂蛋白（a）水平降低94%，并持续近一年。基于I期研究的积极结果，礼来已在今年3月启动了该药物的III期临床试验，拟招募12500例脂蛋白（a）水平的有冠状动脉疾病或有首次心血管事件风险的患者。除了礼来以外，安进和诺华布局的针对脂蛋白（a）的小核酸药物也进入了III期阶段。安进开发的Olpasiran同为RNAi疗法，其在II期研究中可将患者的脂蛋白（a）水平降低97.5%，疗效显著。诺华开发的Pelacarsen则是一款反义疗法，其在I期研究中可将患者的脂蛋白（a）水平降低85.3%。药物：M701（石药集团）靶点：CD3/EpCAM适应症：癌性腹水M701是石药集团子公司友芝友生物开发的一款CD3/EpCAM双抗，也是目前唯一一款进入临床阶段的国产CD3/EpCAM双抗。I期研究结果显示，在16例可评估疗效的患者中，癌性腹水情况得到缓解的患者比例为62.5%（10/16），疾病控制率（DCR）为100%，中位总生存期（OS）为152天。癌性腹水是一种常见于晚期肺癌和乳腺癌等癌症患者的并发症，其成因是肿瘤细胞侵袭组织和引起负性因子释放等导致内皮细胞异常和渗出液增多、以及肿瘤细胞堵塞淋巴管导致淋巴液积聚。癌性腹水会导致患者产生胸闷、呼吸困难、胸痛、恶心、呕吐等严重影响生活质量的症状，同时也会影响医生对当前全身治疗药物疗效的评估。国内临床上仍然缺乏针对癌性腹水的药物，欧美国家推荐胸腔内给予滑石粉以使得胸膜黏连，从而抑制渗出液产生，但有较强的副作用。此前，曾有一款药物——卡妥索单抗获批欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗癌性腹水，但该药物实则无法解决实际需求，已退市。药物：Riliprubart（赛诺菲）靶点：C1s适应症：慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病Riliprubart是一款补体C1s单抗。今年3月，赛诺菲在美国神经病学会年会（AAN）上公布了Riliprubart治疗慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）的II期研究数据。结果显示，88%从标准治疗（免疫球蛋白/皮质类固醇）转换到Riliprubart的患者的病情有所改善或保持稳定。此前，赛诺菲已推出了一款C1s单抗——Sutimlimab（商品名：Enjaymo），不过其适应症为用于冷凝集素病患者降低由于溶血导致的红细胞输注需求。药物：AZD0901（石药集团）靶点：CLDN18.2适应症：CLDN18.2阳性胃癌或胃食管交界处腺癌AZD0901（CMG901）为康诺亚与乐普生物共同开发的CLDN18.2 ADC，由CLDN18.2特异性抗体、可裂解连接子及毒性载荷甲基澳瑞他汀E（MMAE）组成。该产品是首个在中国及美国均取得临床试验申请批准的CLDN18.2 ADC。2月23日，康诺亚宣布，其非全资附属公司KYM Biosciences（康诺亚拥有70%权益）与阿斯利康签署全球独家许可协议，将AZD0901研究、开发、注册、生产及商业化的全球权益授权给后者。KYM将收取6300万美元预付款、最多11.25亿美元的额外潜在付款，以及分级特许权使用费。康诺亚于2023年ASCO大会上公布的I期研究结果显示，在89例可评估疗效的CLDN18.2阳性胃癌或胃食管交界处腺癌患者中，确认的客观缓解率（cORR）为32.6%。作为热门靶点，CLDN18.2赛道的竞争已日渐激烈。根据医药魔方数据库，仅国内企业就有约59款临床在研CLDN18.2靶向药物，药物类型涵盖单抗、双抗、三抗、CAR-T疗法和ADC等。在12款已进入临床开发阶段的国产CLDN18.2 ADC中，IBI343（信达生物）与AZD0901处于第一梯队。药物：SSGJ-610（三生国健）靶点：IL-5适应症：嗜酸性粒细胞性哮喘SSGJ-610是一款IL-5拮抗剂，通过阻断IL-5与嗜酸性粒细胞表面受体的结合，从而降低血液、组织、痰液中的嗜酸性粒细胞水平，降低嗜酸性粒细胞所介导的炎症，达到治疗嗜酸性粒细胞性重度哮喘的作用。今年1月，SSGJ-610（100/300mg，每周1次）治疗嗜酸性粒细胞水平升高的重度哮喘的II期研究达到主要终点。结果显示，治疗第16周，两个剂量组与安慰剂组1秒用力呼气量（FEV1评分）较基线变化的均值分别为255ml、324ml和134ml，经协方差分析，两个剂量组相较安慰剂的组间差值分别为121ml和190ml，其中300mg剂量组显著优于安慰剂组（p<0.05），且与同靶点数据比较，显示出好于美泊利珠单抗（第32周较基线改善183ml、组间差值98ml）和Reslizumab（各剂量组第16周改善分别为187ml和248ml、相较安慰剂组的组间差值分别为93ml和137ml）的趋势。截至目前，全球已有两款IL-5单抗获批上市，即Reslizumab（Teva/默沙东/UCB）和美泊利珠单抗（GSK）。据GSK财报，2023年美泊利珠单抗销售额约为21亿美元。SSGJ-610是首款进入III期阶段的国产IL-5单抗。除了三生国健以外，恒瑞医药和融捷康生物的产品也已进入临床阶段。此外，正大天晴和百奥泰布局了美泊利珠单抗生物类似药，其产品均处于I期阶段。哮喘是由多种细胞以及细胞组分参与的慢性气道炎症性疾病，临床表现为反复发作的喘息、气急，伴或不伴胸闷或咳嗽等症状。我国成人的哮喘患病率为4.2%，推算我国有4570万成人哮喘患者。重症哮喘占哮喘人数的5.99%，是哮喘致残、致死的主要原因。嗜酸性粒细胞哮喘是最常见的临床表型，持续的气道嗜酸性粒细胞炎症极易促使哮喘进展为重度。重度哮喘的长期治疗药物包括中高剂量的吸入性糖皮质激素和长效β2受体激动剂，以及其他控制用药，但仍有5%~10%患者停药或药物减量后症状反复，且长期大量使用糖皮质激素会导致全身不良反应的发生。药物：HMPL-306（和黄医药）靶点：IDH1/IDH2适应症：急性髓系白血病IDH1/2的突变是各种类型的血液肿瘤和实体瘤中常见的基因变异，如急性髓系白血病（AML）、胆管癌、软骨肉瘤和神经胶质瘤。突变型的IDH造成2-羟基戊二酸积累，导致细胞分化受阻，从而诱导肿瘤的恶性发展。一些罕见个案中，患者同时携带IDH1和IDH2突变。在AML及胆管癌中，IDH突变亚型转化是对IDH抑制剂产生获得性耐药的主要机制之一，无论是由IDH1突变转为IDH2突变，或反之亦然。因此，同时抑制IDH1和IDH2突变可能是克服耐药性和提高临床疗效的具有潜力的策略。目前，全球已有2款IDH1抑制剂（Olutasidenib和艾伏尼布）和1款IDH2抑制剂（Enasidenib）获批上市。此外，施维雅开发的IDH1/2抑制剂Vorasidenib已于今年2月向FDA和EMA申报上市。HPML-306是目前开发进度仅次于Vorasidenib的同类产品。I期研究结果显示，100/150/200/250mg剂量组复发或难治性血液恶性肿瘤患者的ORR分别为33.3%（1/3）、40.0%（10/25）、14.3%（1/7）和42.9%（3/7）。推荐阅读2024年2月 | 15款创新药进入III期，5款来自中国药企2024年1月 | 7款创新药进入III期，4款来自中国药企2023年12月 | 13款创新药进入III期，6款来自中国药企2023年11月 | 18款创新药进入III期，8款来自中国药企2023年10月 | 28款创新药进入III期，9款来自中国药企Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

近日，三生国健发布最新年报，2023年，其总营收10.14亿元，同比增长22.84%；净利润2.95亿元，暴涨497.63%。在经历了三年的战略调整后，三生国健的发展终于又回到了正轨，不论是总营收还是净利润都回到了调整前的高度。此次王者归来，三生国健进行了战略收缩，将主要精力全部放在了自免管线上。轻装简行下，三生国健显得更加稳健，布局也更加合理，兼顾了短中长期的发展平衡，一切都在向好的方向前进。机遇与挑战并存对营收和利润大幅增长的原因，三生国健在年报中进行了剖析。营业收入增长的原因主要是核心产品益赛普加快了市场渗透，带来了销量的增长；在医生和患者认同度的提升以及药品可及性改善等多重因素促进下，赛普汀持续快速放量增长；取得与沈阳三生制药合作的抗体肿瘤及眼科管线授权收入部分款项。利润的大幅增长则是持续的工艺优化、内部精细化管理以及对部分研发费用进行资本化处理等几大方面的原因共同促进。2023年，三生国健研发投入资本化3188.58万元，虽然同比增长了95.05%，但相对于总利润来说占比很小，因此净利润增长的主要原因还是来源于药品的销售增长。分行业情况看，2023年全年，三生国健的医药制造收入8.42亿元，增长17.27%；CDMO业务增长6397.91万元，下降32.97%；授权许可收入9928.68万元。三生国健2023年营收组成来源：年报营收的主力依然是三款已上市的药品：益赛普（TNF-α抑制剂）、健尼哌（CD25单抗）、赛普汀（HER-2单抗）。益赛普是是中国风湿病领域第一个上市的肿瘤坏死因子（TNF-α）抑制剂，也是中国首个上市的全人源抗体类药物。就是因为益赛普的存在，“药王”修美乐（阿达木单抗）在中国才会被长期压制，遗憾折戟。益赛普在2023年度实现国内销售收入5.7亿元，增长10.50%。但是益赛普在过去两年也遇到了集采的挑战，在广东牵头的区域联盟集采中，益赛普降价约60%中标。不过益赛普预充针剂型于2023年3月获批上市，成为国产重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白产品中的首个预充式剂型，为三生国健这一支柱产品拉回了部分业绩。赛普汀（伊尼妥单抗）虽然被赋予一个新名称，但实际上仍旧是曲妥珠单抗生物类似药。作为国产首款曲妥珠单抗生物类似药，赛普汀优势不是特别明显。不过随着赛普汀被列入《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》作为晚期乳腺癌患者全程抗HER2治疗的基础药物之后，医生和患者认可度不断提高，2023年销售收入实现41.8%增长。健尼哌（重组抗CD25人源化单克隆抗体注射液）是目前国内唯一获批上市的人源化抗CD25单抗，在国内已上市产品中主要的竞争产品为诺华的舒莱。就产品特性而言，健尼哌作为人源化抗CD25单抗，免疫原性更低且安全性更高，2023年度健尼哌实现了59.38%收入增长。这三款目前已商业化的产品，在前景上都有各自的短板。在国内，TNF-α抑制剂和曲妥珠单抗生物类似药已经越来越多，市场越来越拥挤，而且均已达到集采的条件，虽然目前生物药的国家集采还未最终定型，但始终是垂悬在三生国健头上的达克摩斯之剑；而健尼哌的市场规模不大，注定无法成为支柱。在激烈的竞争和极大的焦虑之下，三生国健毅然决然地剥离了抗肿瘤管线，一心专攻自免这个即将爆发的赛道。国内自免第一梯队2023年4月，三生国健发布公告宣布，为了进一步聚焦核心优势资产，优化产品管线，提升资金使用效率，降低临床开发风险，将其抗肿瘤项目602、609、705、眼科601A项目及丹生医药707项目独家授予给沈阳三生制药；将重组人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体注射液（304R）项目所产生的所有化合物及其成为药物后的其他在全球范围内的一切权利转让给沈阳三生制药，技术转让费为9930万元。剥离抗肿瘤管线之后，三生国健的研发管线中共开展14个自免项目（较去年同期增加8个临床新项目），其中包括4个临床III期项目，6个临床II期项目，2个临床I期项目，2个临床项目处于IND获批阶段。三生国健研发管线来源：2023年年报608（IL-17A单抗）608是三生国健自主研发的IL-17A靶点药物，针对斑块状银屑病。在中重度银屑病患者中开展的III期临床研究结果提示已经达到主要终点和关键的次要终点，其他各项次要疗效终点均显著优效于安慰剂组。目前针对中重度银屑病患者的适应症已提交上市申请；强直性脊柱炎II期临床已入组。根据药渡数据不完全统计，国内临床阶段的IL-17靶向药物共有18款，三生国健的608与智翔金泰的赛立奇单抗、UCB的比吉利珠单抗、恒瑞医药的夫那奇珠单抗同处第一梯队。国内临床阶段的IL-17靶向药物来源：华创证券研报611（IL-4Rα单抗）611是三生国健自主研发设计、筛选并人源化的IL-4Rα单抗，具有全新的氨基酸序列。对中重度特应性皮炎的患者II期临床研究数据分析结果显示：接受611 600mg+300mg Q2W和600mg+300mgQ4W给药后，EASI较基线改善75%和IGA 0/1且下降≥2分的疗效应答确切，起效迅速，疗效持续；611两个给药剂量组，在EASI-75和IGA0/1下降≥2分应答上均明显优于安慰剂，且有统计学意义。目前611已完成在中重度特应性皮炎患者的临床III期研究的所有受试者入组；完成COPD适应症II期的部分受试者入组。赛诺菲/再生元公司的度普利尤单抗是全球首款也是唯一上市的IL-4Rα单抗，2023年销售额达到107.15亿欧元（115.7亿美元），已经具备挑战自免“药王”的实力。根据药渡数据不完全统计，国内临床阶段的IL-4Rα单抗共有11款，康诺亚的IL-4R单抗Stapokebart（CM310）目前已有多项适应症处于临床III期，包括特应性皮炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉；康乃德的Rademikibart（CBP-201）、三生国健的SSGJ-611、智翔金泰的GR1802、康方生物的曼多奇单抗、麦济生物的Comekibart、荃信生物的QX005N、恒瑞医药的SHR-1819、正大天晴的TQH2722等IL-4R单抗也先后进入临床II期。国内临床阶段的IL-4Rα单抗研发管线来源：华创证券研报610（IL-5单抗）610是抗IL-5人源化单抗，针对18岁及以上重度嗜酸性粒细胞性哮喘维持治疗的附加治疗，具有全新的抗体可变区序列，目前尚无相同靶点抗体药物在国内上市。在已完成的重度嗜酸性粒细胞哮喘患者中II期临床研究结果提示：610两个剂量组给药（100mg Q4W及300mg Q4W）在肺功能改善方面，均显示明显的优于安慰剂组。目前610已启动在重度嗜酸性粒细胞性哮喘的III期临床研究入组。根据药渡数据不完全统计，国内临床阶段的靶向IL-5药物共有6款，三生国健的610有望在国产第一梯队上市。国内临床阶段的IL-5靶向药物来源：华创证券研报613（IL-1β抗体）613是一个全新的抗IL-1β抗体，目前国内尚无自主针对IL-1β的单抗上市。在已完成的在中国急性痛风患者的II期临床研究结果显示：SSGJ-613在急性痛风性关节炎疼痛缓解和预防复发方面疗效确切，表现出良好的安全性和耐受性。目前613已完成在痛风性关节炎间歇期的II期临床研究入组；已完成在急性痛风性关节炎患者的临床III期所有受试者入组。根据药渡数据不完全统计，国内临床阶段的IL-1β单抗仅有3款，诺华的卡那奴单抗，金赛药业的金纳单抗与613均已处于临床III期。2023年，三生国健共取得7个临床批件，包括608的治疗放射学阴性中轴型脊柱炎和强制性脊柱炎、611的儿童和青少年特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、COPD、621的中国和美国COPD的临床批件。在自免药物国产化替代的浪潮下，加之此前与国际市场存在较大的市场落差的局面下，自免赛道正值爆发的前夕。自免市场有多大，在中国的前景如何，可详见不久前药渡关于荃信生物的分析《今日，荃信生物正式在港交所上市》（加链接,斜体,标蓝色）。结语从三生国健的在研管线中我们看到，布局的靶点与智翔金泰、荃信生物等专注自免的Biotech高度相似。这也就意味着，时间成为竞争的关键。但与这些新兴Biotech不同的是，三生国健已通过一些成熟产品实现正向循环。虽然躺在蜜罐里太久，初遇挑战时有些茫然无措，但三年调整期已过，我们看到了一个更加紧实的三生国健。在即将爆发的自免赛道上，三生国健必将占有较为重要的一席之地。后续发展如何，药渡还将持续关注。参考资料三生国健年报、官网、公告等国泰君安、华创证券研报《三生国健：年内涨幅67%、全力押注自免赛道能否焕发第二春？》，药渡Daily，2023-10-172024FDA新药风云榜，获批拒绝结果汇总非阿片化长效改良来袭，镇痛新时代！MNC巨资追逐核药创新，国内企业加速抢滩点击“蓝字”    关注我们吧！

03月07日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：肠道真菌，念珠菌素，动物肠道菌群，山羊，猪，蜥蜴，长角血蜱，蚕，蜜蜂，恒河猴，动物模型，强生，MaaT Pharma，辉瑞，CGM产品，蒙牛，妙可蓝多。 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Nature：菌丝特异性毒素帮念珠菌在肠内安家 Nature——[64.8] ① 白色念珠菌（Ca）可在酵母和菌丝两种形态间转换以适应环境，此前研究认为酵母形态利于定植，菌丝形态增强致病性而不利于定植，这项研究对这一范式提出了不同见解；② 在无菌或菌群耗竭（抗生素处理）的小鼠中，锁定于酵母形态的Ca（ efg1Δ/Δ ）有更强的定植适性，但在细菌丰富的肠道环境中，能在酵母和菌丝形态间转换的野生型Ca则有更强的定植适性；③ 野生型Ca的定植优势部分依赖于菌丝特异性因子，其中，念珠菌素（candidalysin，Ca产生的一种毒力因子，由 ECE1 基因编码）具有抗菌活性，能直接抑制某些细菌的生长和代谢，从而促进Ca的肠道定植；④ 适应性免疫在Ca定植的后期介入，肠道IgA优先选择性地靶向Ca菌丝形态，提示菌丝形态在肠道中受到正负两种选择压力；⑤ 研究者认为，Ca表达的念珠菌素等菌丝特异性因子，可在与细菌的竞争中充当“共生因子”，帮Ca在被细菌定植的肠道环境中站稳脚跟。 【原文信息】 The hyphal-specific toxin candidalysin promotes fungal gut commensalism 2024-03-06 , doi: 10.1038/s41586-024-07142-4 刘宁宁+陈昌斌+王慧等Nature子刊：绘制念珠菌素与人类蛋白靶标的相互作用图谱 Nature Communications——[16.6] ① 上海交通大学刘宁宁、王慧团队联合中科院上海免疫与感染研究所陈昌斌团队揭示了人类真菌病原体白色念珠菌分泌的念珠菌素（Candidalysin），如何通过靶向CCNH以劫持宿主的DNA损伤修复途径，从而促进真菌感染；② 高通量增强型酵母双杂交筛选技术绘制出念珠菌素及其八种Ece1肽段与人类蛋白靶标的相互作用图谱，并发现一系列潜在的相互作用蛋白，其中包括DNA损伤修复过程中CDK激活激酶（CAK）复合体的调节亚基CCNH；③ 念珠菌素直接与CCNH结合，激活CAK复合体，抑制DNA损伤修复途径，导致双链DNA断裂显著增加；④ 在口咽念珠菌病的小鼠模型中，缺失念珠菌素编码基因无法诱导双链DNA断裂，并导致CCNH上调；⑤ 这些发现为深入研究真菌感染致病机制提供了新线索，为抗真菌药物研发提供了新靶点。 【原文信息】 Global fungal-host interactome mapping identifies host targets of candidalysin 2024-02-27 , doi: 10.1038/s41467-024-46141-x 姚军虎+武圣儒等：高淀粉饮食扰乱后肠宿主-微生物稳态 Microbiome——[15.5] ① 西北农林科技大学姚军虎和武圣儒以及加拿大阿尔伯塔大学Leluo Guan与团队研究发现，肠内淀粉过量会触发后肠宿主-微生物稳态中断，导致粘膜受损、结肠吸水能力降低和结肠炎症；② 与低淀粉饮食相比，高淀粉饮食（HES）喂养的山羊结肠病理评分和血清二胺氧化酶活性更高，结肠黏膜黏蛋白-2（MUC2）蛋白表达和粪便评分更低，山羊结肠出现系统性炎症；③ 结肠中的特定细菌和真菌类群以及相关的免疫途径增加，与增强的致病能力、抗原处理和呈递以及辅助性T细胞2型（TH2）介导的细胞因子分泌功能相关；④ HES导致山羊结肠消化物中鹅去氧胆酸和去氧胆酸含量增加，次黄嘌呤含量降低，并促进了TH2介导的炎症相关细胞因子分泌；⑤ 结肠微生物群、微生物功能和代谢组共同解释了宿主表型变异；⑥ 总的来说，HES引起胆汁酸积累，削弱宿主粘膜MUC2生物合成和上皮紧密连接，导致腔内大分子突破物理屏障，同时结肠菌群及其代谢物通过促进抗原呈递和TH2介导的炎症刺激结肠炎症和组织损伤，并抑制结肠吸水能力。 【原文信息】 Multi-omics reveal mechanisms of high enteral starch diet mediated colonic dysbiosis via microbiome-host interactions in young ruminant 2024-02-24 , doi: 10.1186/s40168-024-01760-w 国内团队：利用宏组学揭示猪品种间脂质代谢的调控格局 Microbiome——[15.5] ① 华南农业大学张永亮和习欠云作为共同通讯在Microbiome发表最新研究，通过整合宏组学方法，调查并表征了蓝塘猪和长白猪品种肠道、肝脏和长背肌组织驻留细胞类型以及脂质消化、吸收、转化和沉积的基因特征；② 在长白瘦肉型猪中，识别到特定于品种的脂质吸收和氧化优势，体现在肠道上皮细胞中为能量供应的高密度脂蛋白合成、肝细胞中的胆汁酸形成和分泌以及肠道菌群基因表达中涉及的脂质积累；③ 在蓝塘肥肉型猪中，识别到肠上皮中具有更高的乳糜微粒合成能力，负责高血清三酰甘油水平，肌肉组织中脂质吸收，同时在肌肉纤维脂肪原代子亚群中发现更显著的肌内脂肪细胞生成潜力；④ 这些发现增强了我们对脂质代谢细胞生物学的理解，为改善动物生产和人类疾病开辟了新途径。 【原文信息】 Integrated meta-omics reveals the regulatory landscape involved in lipid metabolism between pig breeds 2024-02-20 , doi: 10.1186/s40168-023-01743-3 国内团队：猪肠道噬菌体是细菌毒力基因的储存库和传播者 Science of the Total Environment——[9.8] ① 吉林大学顾敬敏团队对仔猪肠道噬菌体组及毒力基因进行了研究；② 断奶仔猪肠道噬菌体携带大量致病性基因，其中0.688％的噬菌体contigs编码至少一个毒力基因；③ 毒力基因pblA是最丰富的，各种毒力基因与肠道噬菌体及其编码的移动基因元件（MGE）基因显著相关；④ 一些噬菌体序列中同时存在多个毒力基因和MGE基因，极大增加了噬菌体介导的毒力基因传播到细菌基因组的风险；⑤ 腹泻会导致断奶仔猪肠道内噬菌体和细菌群落的组成和结构变化，显著增加肠道噬菌体编码致病性基因和MGE基因的丰度，可能加剧致病性基因传播风险。 【原文信息】 The pig intestinal phageome is an important reservoir and transfer vector for virulence genes 2024-01-12 , doi: 10.1016/j.scitotenv.2024.170076 国内团队：长期气候变暖下蜥蜴肠道菌群与免疫互作的变化 Microbiome——[15.5] ① 宿主与菌群互作会影响其对气候的适应性，中国科学院动物研究所动物生态与保护生物学重点实验室杜卫国教授及其团队在Microbiome最新发表的文章研究了长期气候变暖对变温动物-沙漠蜥蜴 ( Eremias multiocellata ) 的影响；② 研究显示，短期内（2个月）气候变暖会使蜥蜴肠道菌群多样性降低，但是13个和27个月时，气候变暖条件下的蜥蜴肠道菌群多样性则升高；③ 此外，长期的气候变暖显著提升了蜥蜴血清的抗菌活性、肠道组织免疫反应基因表达以及短链脂肪酸的浓度；④ 粪菌移植实验进一步证明，长期气候变暖（27个月）诱导的菌群多样性增加，特别是拟杆菌的增多，可以通过调节IFN-β的表达，促进蜥蜴的抗菌和免疫反应。 【原文信息】 Gut microbiota modulation enhances the immune capacity of lizards under climate warming 2024-02-22 , doi: 10.1186/s40168-023-01736-2 国内团队：长角血蜱遗传进化和生态景观会塑造病毒组多样性 Microbiome——[15.5] ① 山东大学齐鲁医学院曹务春、赵琳等及团队在Mcirobiome发表最新研究，通过对136组长角血蜱进行宏转录组测序，鉴定出508种RNA病毒，包括48个病毒种，其中22种为首次报道；② 线粒体序列系统发育分析将蜱分为两个遗传类群，每个类群在地理上聚集，并与海拔、降水和归一化植被指数等生态因素显著相关；③ 这两个分支在病毒多样性上表现出显著差异，且共享约五分之一的病毒物种，这些病毒可能已经进化为“多面手”；④ 重症发热伴血小板减少综合征的病原体大别班达病毒仅在第一分支中检测到，而第二分支特有的一半病毒与水生动物相关。 【原文信息】 Virome diversity shaped by genetic evolution and ecological landscape of Haemaphysalis longicornis 2024-02-21 , doi: 10.1186/s40168-024-01753-9 国内团队：桑叶上的“神奇细菌”如何帮助蚕宝宝抵抗真菌感染？ Microbiome——[15.5] ① 中国科学院上海植物生理生态研究所王成树团队揭示了桑叶上的细菌如何帮助蚕抵御真菌感染；② 蚕幼虫在蜕皮和进食白桑叶后，其表皮细菌载量迅速增加，其中鉴定出松鼠葡萄球菌，可完全抑制绿/白僵菌真菌病原体的孢子萌发；③ 松鼠葡萄球菌原本在桑叶上，产生一种分泌型几丁质裂解酶Msp1以破坏真菌细胞壁，而Msp1缺失可显著降低细菌的抗真菌活性；④ 松鼠葡萄球菌预处理蚕幼虫可有效抵御真菌感染，且与野生型细菌相比，Msp1敲除株的保护效果显著降低；⑤ 松鼠葡萄球菌处理饲料不影响蚕的发育，反而可保护人工饮食免受曲霉菌污染。 【原文信息】 From phyllosphere to insect cuticles: silkworms gather antifungal bacteria from mulberry leaves to battle fungal parasite attacks 2024-02-26 , doi: 10.1186/s40168-024-01764-6 肠道菌群有助于蜜蜂觅食强度的变化 ISME Journal——[11] ① 采集3个不相关蜂群的护理蜂和采蜜蜂的肠道样本测序，探究肠道菌群在蜜蜂采蜜行为差异中扮演的角色；② 蜜蜂中的肠道菌群群落结构在巢内护理蜂与外出采蜜蜂间存在显著差异，这些差异与个别微生物丰度变化有关，如星状双歧杆菌和梅利斯孟买乳杆菌等；③ 通过对蜂群物种结构和个体采蜜经验的操纵，发现肠道菌群落组成的差异与任务经验相关；④ 单一微生物接种实验证实星状双歧杆菌和梅利斯孟买乳杆菌等会影响采蜜强度，支持了肠道微生物在社会性昆虫劳动分工中的作用。 【原文信息】 Gut microbiota contribute to variations in honey bee foraging intensity 2024-02-27 , doi: 10.1093/ismejo/wrae030 Nature子刊：恒河猴可以作为诺如病毒感染的理想模型吗？ Nature Microbiology——[28.3] ① 诺如病毒是引起人类急性肠胃炎的主要病原微生物之一，常常在包括医院、餐厅、游轮、学校和托儿所等公共场所广为传播；② Nature Microbiology最新发表的研究采用恒河猴成功建立了人类诺如病毒感染的非人灵长类动物模型，为诺如病毒疫苗和相关疗法的开发提供了新的实验平台；③ 研究证明恒河猴对基因组不同的两种人类诺如病毒均有感染反应；④ 其感染后的病毒排泄时长、病毒进化、特异性免疫应答的诱导、再感染的易感性以及诺如病毒在空肠的优先复制等均与人类感染情况相似；⑤ 研究在感染期间只在小肠观察到轻微的病理特征变化和上皮细胞表面糖基化模式的变化；⑥ 但肠道活检在表达嗜铬素A的上皮细胞中检测到病毒蛋白和RNA，与人类感染情况一致。 【原文信息】 A non-human primate model for human norovirus infection 2024-02-06 , doi: 10.1038/s41564-023-01585-7 强生「古塞奇尤单抗」治疗克罗恩病拟纳入优先审评 ① 3月6日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，强生旗下古塞奇尤单抗注射液拟纳入优先审评，用于治疗中重度活动性克罗恩病成人患者；② 古塞奇尤单抗是一款白介素（IL）-23抑制剂，已在中国获批治疗银屑病；③ 克罗恩病是一种慢性全身性疾病，表现为胃肠道炎症，给患者带来身体和经济上的负担；④ 在2期临床GALAXI 1研究中，古塞奇尤单抗治疗中重度克罗恩病的患者显示出良好的临床-生物标志物应答和内镜缓解；⑤ 强生公司正在开展两项国际多中心3期临床研究，来评价古塞奇尤单抗治疗中重度活动性克罗恩病的疗效和安全性。 【原文信息】 强生IL-23抑制剂「古塞奇尤单抗」拟纳入优先审评，针对克罗恩病！ 2024-03-06 , 医药观澜 MaaT活菌药MaaT013 PICASSO研究完成患者招募 ① 3月5日，MaaT Pharma公司宣布，管线药物MaaT013 2a期临床试验PICASSO研究完成了患者招募；② PICASSO研究是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估MaaT013与免疫检查点抑制剂联用治疗转移性黑色素瘤的安全性和有效性问题；③ 管线药物MaaT013是一款含有高丰度和高多样性菌群的活菌灌肠制剂，能够恢复患者肠道菌群紊乱状态，发挥其免疫调节功效；④ PICASSO研究顶线结果预计在2024年最后一季度或2025年第一季度公布，并同期提交至科学期刊。 【原文信息】 March 5, 2024: MaaT Pharma indicates completion of Patient Recruitment for the Phase 2a Investigator-Sponsored Randomized Clinical Trial Evaluating MaaT013 in Combination with Immune Checkpoint Inhibitors in Metastatic Melanoma 2024-03-05 , MaaT Pharma 辉瑞宣布停止建设Seagen的华盛顿州工厂 ① 近日，辉瑞宣布将关闭旗下Seagen公司正在建设的位于华盛顿州埃弗雷特的工厂；② 该工厂占地27万平方英尺，原计划耗资3.5亿美元（约合人民币25.2亿元）；③ 此次停建决定是基于定期评估Seagen生产网络的结果；④ 停建工厂的120名员工将受到影响，辉瑞将尽力将他们安置在Seagen总部；⑤ 辉瑞计划将Seagen的商业产品生产转移到北卡罗来纳州桑福德的工厂，临床生产则在辉瑞网络的其他地点进行。 【原文信息】 辉瑞停止耗资3.5亿美元的Seagen工厂建设 2024-03-05 , 医药魔方 FDA批准首款非处方连续血糖监测仪产品 ① 3月5日，Dexcom Stelo Glucose Biosensor System连续血糖监测仪（CGM）获得FDA批准，这是FDA批准的首款非处方CGM产品；② 该CGM产品面向18岁及以上非胰岛素使用人群，包括使用口服药物治疗糖尿病的人群以及希望更好了解饮食和运动如何影响血糖水平的非糖尿病人群；③ 该CGM产品通过可穿戴传感器每15分钟测量一次血糖水平，并通过手机应用程序显示血糖值和变化趋势，用户可以连续佩戴传感器长达15天；④ FDA表示，该CGM产品可以让更多人在没有医生或健康保险的情况下便捷获取健康信息。 【原文信息】 FDA Clears First Over-the-Counter Continuous Glucose Monitor 2024-03-05 , PR Newswire 蒙牛完成对妙可蓝多增持计划 ① 3月4日，奶酪行业的领先品牌妙可蓝多公布其控股股东内蒙蒙牛增持计划的实施结果；② 结果显示蒙牛通过上海证券交易所累计增持妙可蓝多股份6897259股，占股份总数的1.34%，增持金额约为1.25亿元；③ 此次增持后，蒙牛持有妙可蓝多187569222股股份，持股比例提升至36.51%；④ 根据2023年9月2日披露的《关于控股股东增持公司股份及后续增持计划的公告》，增持实施期限已届满，本次增持计划已完毕。 【原文信息】 蒙牛增持妙可蓝多 2024-03-05 , foodaily 感谢本期日报的审核者：mildbreeze，圆圈儿，RZN，九卿臣，好雨，Richard，lxx，Alex Zhang 点击阅读过去10天的日报： 0306 | 肠道菌群如何代谢胆汁酸？17页高分综述一文读懂 0305 | Cell子刊：肠炎如何影响肠菌DNA"开关"？ 0304 | 《自然·医学》新发现：菌株水平的肠菌特征，为跨癌症免疫治疗提供助力 0303 | 7天不吃饭，人体发生哪些变化？Nature子刊研究带来新知 0302 | 可吞咽设备：诊疗肠道疾病的新利器 0301 | 2月，最值得看的35篇肠道学术文献&产业要闻！ 0229 | 今日Nature：早期大肠癌如何躲过免疫系统？幕后黑手被锁定 0228 | 国内团队Nature子刊：抗性淀粉重塑菌群助减肥 0227 | 魏来/张峰/魏泓等Cell新发现：肠菌"不请自来"，推动遗传性致盲眼病 0226 | 用AI指导大肠癌治疗，大型临床研究再添新证