Phase III Study of Lucanix™ (Belagenpumatucel-L) in Advanced Non-small Cell Lung Cancer: An International Multicenter, Randomized, Double-blinded, Placebo-controlled Study of Lucanix™ Maintenance Therapy for Stages III/IV NSCLC Subjects Who Have Responded to or Have Stable Disease Following One Regimen of Front-line, Platinum-based Combination Chemotherapy

Rationale: Vaccines made from gene-modified tumor cells may help the body build an immune response to kill tumor cells. It is not yet known whether vaccine therapy is more effective than a placebo as maintenance therapy in treatment of subjects with non-small cell lung cancer.
Purpose: This randomized phase III trial is studying vaccine therapy to see how well it works compared with a placebo in treating subjects with stage III or stage IV non-small cell lung cancer.

开始日期2008-07-01

申办/合作机构

Activate Immunotherapy

NCT01058785

/ Completed临床2期

Phase II Study of Lucanix™ (TGF-beta2 Antisense Gene Modified Allogeneic Tumor Cell Vaccine) in Patients With Stages II-IV Non-Small Cell Lung Cancer

In this Phase II clinical trial the investigators will use four human non-small cell lung cancer cell lines that have been previously established in tissue culture laboratory. The investigators will gene modify these tumor cells in the laboratory to block their TGF-beta secretion. The investigators will inject the genetically engineered cells as vaccines in patients with stages II to IV non-small cell lung cancer. Our rationale for using other people's tumor cells is that lung tumor cell lines belonging to different people have been shown to share common characteristics that are recognized by non-self immune systems.

开始日期2003-03-01

申办/合作机构

Activate Immunotherapy

NCT01279798

/ No longer availableN/A

Expanded Access Multicenter Study of Lucanix® (Belagenpumatucel-L) in Advanced Non-small Cell Lung Cancer.

This is an expanded access protocol designed to make Lucanix® available to subjects with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) who are not eligible for the Phase III Protocol, NR001-03. A total of 45 patients will be enrolled into the study.

开始日期-

申办/合作机构

Activate Immunotherapy

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2019-02-14·Current cancer drug targets4区 · 医学

Efficacy and Safety of Antigen-specific Immunotherapy in the Treatment of Patients with Non-small-cell Lung Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis

4区 · 医学

Review

作者: Zhao, Sha-Sha ; Liu, Zi-Ling ; Ren, Meng ; Li, Zhi ; Chen, Chen ; Cong, Xiao-Feng ; Yang, Lei ; Yan, Bing-Di

Background and Objective: We performed this systematic review and meta-analysis to assess the efficacy and safety of antigen-specific immunotherapy (Belagenpumatucel-L, MAGE-A3, L-BLP25, and TG4010) in the treatment of patients with non-small-cell lung cancer (NSCLC).

Methods: A comprehensive literature search on PubMed, Embase, and Web of Science was conducted. Eligible studies were clinical trials of patients with NSCLC who received the antigenspecific immunotherapy. Pooled hazard ratios (HRs) with 95% confidence intervals (95%CIs) were calculated for overall survival (OS), progression-free survival (PFS). Pooled risk ratios (RRs) were calculated for overall response rate (ORR) and the incidence of adverse events.

Results: In total, six randomized controlled trials (RCTs) with 4,806 patients were included. Pooled results showed that, antigen-specific immunotherapy did not significantly prolong OS (HR=0.92, 95%CI: 0.83, 1.01; P=0.087) and PFS (HR=0.93, 95%CI: 0.85, 1.01; P=0.088), but improved ORR (RR=1.72, 95%CI: 1.11, 2.68; P=0.016). Subgroup analysis based on treatment agents showed that, tecemotide was associated with a significant improvement in OS (HR=0.85, 95%CI: 0.74, 0.99; P=0.03) and PFS (HR=0.70, 95%CI: 0.49, 0.99, P=0.044); TG4010 was associated with an improvement in PFS (HR=0.87, 95%CI: 0.75, 1.00, P=0.058). In addition, NSCLC patients who were treated with antigen-specific immunotherapy exhibited a significantly higher incidence of adverse events than those treated with other treatments (RR=1.11, 95%CI: 1.00, 1.24; P=0.046).

Conclusion: Our study demonstrated the clinical survival benefits of tecemotide and TG4010 in the treatment of NSCLC. However, these evidence might be limited by potential biases. Therefore, further well-conducted, large-scale RCTs are needed to verify our findings.

2015-09-02·Expert opinion on biological therapy3区 · 医学

Belagenpumatucel-L for the treatment of non-small cell lung cancer

3区 · 医学

Review

作者: Irene Vanni ; Maria Attilia Grassi ; Angela Alama ; Federica Biello ; Giulia Barletta ; Erika Rijavec ; Anna Truini ; Carlo Genova ; Claudia Maggioni ; Francesco Grossi ; Francesco Boccardo ; Maria Giovanna Dal Bello ; Simona Coco ; Sabrina Beltramini

INTRODUCTION:

Immunotherapy has become a promising approach for the treatment of NSCLC. In order to stimulate the host immune system against tumour antigens, several cancer vaccines have been generated and evaluated. Belagenpumatucel-L is a whole tumour cell vaccine expressing the antisense strand of the TGF-β2 gene.

AREAS COVERED:

The purpose of this article is to review the most relevant findings of clinical trials testing belagenpumatucel-L in advanced NSCLC patients.

EXPERT OPINION:

Although the Phase III trial investigating belagenpumatucel-L in stage III/IV patients did not meet its primary end point, a survival benefit was observed in several subgroups of patients. Further studies are needed in order to select patients who may benefit from this vaccine.

2014-09-01·Current oncology reports2区 · 医学

Immunotherapeutic Agents in Non-small-cell Lung Cancer Finally Coming to the Front Lines

2区 · 医学

Review

作者: Raez, Luis E. ; Hunis, Brian ; Ruiz, Rossana

Non-small-cell lung cancer usually carries a dismal prognosis. Novel treatment approaches are clearly warranted. Immunotherapy has emerged as a promising area of research developing agents that manipulate the immune system to induce antitumor responses while avoiding major toxicity. New vaccines and checkpoint inhibitors are currently undergoing investigation in phase II and phase III clinical trials. In advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC), belagenpumatucel-L, an allogeneic cell vaccine directed against transforming growth factor β in the tumor microenvironment, knocks down the immune suppression caused by the tumor and has demonstrated a dose- and time-dependent efficacy in some subgroups of patients. L-BLP25 and TG4010 are both antigenic vaccines that target mucin 1, whose encoding proto-oncogene is commonly mutated in solid tumors. The L-BLP25 vaccine achieved a significant improvement in overall survival in the subgroup of patients with stage IIIB NSCLC treated with chemoradiotherapy. TG4010 vaccination resulted in better progression-free survival when added to cisplatin-gemcitabine chemotherapy. These results are being addressed in the currently ongoing phase III TIME trial. In the adjuvant setting, MAGE-A3, an antigen-based vaccine, showed promising results in melanoma-associated antigen A3 positive lung cancer patients who underwent resection in the phase II study; however, no improvement in progression-free survival was observed in the phase III MAGRIT study. CIMAVax is a recombinant human epidermal growth factor (EGF) vaccine that induces anti-EGF antibody production and prevents EGF from binding to its receptor. It has improved overall survival in patients with advanced NSCLC who achieve seroconversion. Ipilimumab, an immune checkpoint inhibitor that targets cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, demonstrated improved progression-free survival in advanced NSCLC patients who received the drug after chemotherapy in a phased regimen. Finally, anti-programmed death receptor 1 agents have achieved durable response rates in phase I studies. This review gives an overview of the current data and the most promissory immunotherapeutic agents for NSCLC.

项与 Belagenpumatucel-L 相关的新闻（医药）

2025-05-16

·小药说药

肿瘤免疫治疗中的免疫抑制性细胞因子

-01-引言癌细胞表观遗传学和生长动力学的改变导致细胞外分泌多种细胞因子，这些细胞因子控制免疫细胞的活性，使其有利于肿瘤生长。其中，免疫调节细胞因子的分泌是招募免疫抑制细胞的主要因素。肿瘤微环境中的免疫调节细胞因子招募其他免疫抑制细胞，并负责效应免疫细胞的表型和功能转换，使其支持肿瘤的发展。表型转换的免疫细胞进一步提高免疫抑制细胞因子的水平，并使肿瘤环境抵抗抗肿瘤免疫细胞的活性。其中MDSCs、TAMs、Treg和Breg细胞是调节性细胞因子的主要来源。在广泛的免疫抑制细胞因子中，IL-10、TGF-β、IL-4和IL-35在多种癌症的肿瘤环境中占主导地位，主要负责免疫抑制。这些细胞因子改变先天性和适应性免疫细胞的命运，并调节癌细胞的生长和增殖能力。同时，免疫抑制细胞因子也改变了幼稚免疫细胞的表观基因组和转录网络，有利于免疫抑制细胞谱系的形成。此外，这些细胞因子可以直接作用于细胞毒性CD8+T细胞或自然杀伤（NK）细胞，并抑制其效应器功能和增殖。-02-一、IL-10IL-10是一种多功能的免疫抑制细胞因子，具有免疫调节和血管生成功能。IL-10由癌细胞和几种免疫细胞分泌，包括髓系和淋巴细胞。已有证据表明IL-10具有促进肿瘤和抑制肿瘤的双重功能。一方面，IL-10通过下调癌细胞和APC上的MHC表达来抑制细胞毒性T细胞活化，从而阻止抗原特异性T细胞识别癌细胞。另一方面，高剂量的IL-10可增强CD8+T细胞的增殖及其细胞毒性活性。某些炎性细胞因子和条件可能会促进组织损伤和肿瘤发生，IL-10可以抑制这些炎症状态，从而防止随后的肿瘤发生。最近的研究表明，基于西妥昔单抗的IL-10融合蛋白（CmAb-IL10）通过阻止树突状细胞介导的肿瘤浸润性CD8+T细胞凋亡，显示出强大的抗肿瘤作用。CmAb-IL10与免疫检查点阻断剂的联合应用显示，晚期肿瘤小鼠的抗肿瘤免疫力得到明显改善。因此，有必要根据具体癌症类型和患者亚群的具体情况，通过抑制或促进IL-10通路来评估潜在的治疗干预。-03- 二、TGF-βTGF-β作为一种免疫抑制细胞因子，通过不同的机制对免疫应答产生广泛的抑制作用。TGF-β降低Th1、Th2细胞和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的分化和功能，所有这些都提供重要的抗肿瘤反应。此外，TGF-β还通过调节Treg细胞的数量和功能，增强免疫耐受和肿瘤逃避。TGF-β通过抑制或刺激细胞增殖来调节免疫细胞的命运，从而影响胸腺和外周T细胞的发育。TGF-β在TME中起着双重作用，这是由于肿瘤发展的不同阶段和基因改变背景决定的。在早期肿瘤中，TGF-β途径可诱导细胞凋亡并抑制包括癌细胞在内的细胞增殖。矛盾的是，在晚期，它通过调节基因组不稳定性、EMT、新生血管生成、免疫逃避和转移，具有促肿瘤作用。当促肿瘤功能压倒细胞中TGF-β信号的抗肿瘤作用时，它将以一致的方式作为肿瘤促进剂发挥作用。尽管有许多因素增加了TGF-β信号转导的复杂性，但在肿瘤治疗中TGF-β信号靶向药物显示出了强大的活性。这些特异性或非特异性药物包括靶向TGF-β受体的小分子、反义寡核苷酸、疫苗、中和抗体以及受体IgG-Fc融合蛋白。Galunsertib（LY2157299）是第一个进入临床试验的小分子阻断剂，它抑制TGF-βRI激酶。在一项1/2期临床试验中，与安慰剂吉西他滨相比，Galunisertib联合吉西他滨治疗PAC患者的OS明显改善。TEW-7197是另一种TGF-βRI激酶抑制剂。GC-1008（fresolimumab）是一种能中和TGF-β所有亚型的人源单克隆抗体。M7824（Bintrafusp-alfa）是一种由抗PD-L1的抗体和TGF-βRII分子的胞外段组成的双功能分子，可以“捕获”在TME中的TGF-β。ABBV-151影响TGF-β主动释放的复杂过程是另一种治疗干预手段。抗GARP抗体ABBV-151阻断其与LAP的结合显著减缓乳腺癌细胞系的肺转移。Belagenpumatucel-L（Lucanix）是一种治疗性、基因修饰的异基因肿瘤细胞疫苗，用于NSCLC，抑制TGF-β2 mRNA的产生。虽然针对NSCLC的3期试验没有达到预定的临床终点，但额外的分析表明在患者亚群中取得了令人鼓舞的结果，在一线化疗结束后12周内随机使用Lucanix治疗的患者中，观察到OS的显著增加。Trabedersen（ap12009）是TGF-β2基因mRNA区域的反义互补物，通过下调TGF-β2 mRNA发挥抑制作用。在一项2期研究中，与标准化疗治疗相比，使用10 mM trabedersen治疗的复发/难治性晚期胶质瘤患者的2年生存率更高。-04-三、IL-4IL-4主要作用于Th2细胞的谱系特异性分化和体液免疫反应的调节。除嗜碱性粒细胞和肥大细胞外，IL-4主要由Th2细胞通过自分泌信号分泌。IL-4在肿瘤微环境中发挥着多种作用，并具有免疫抑制和抗肿瘤活性。研究表明，在结肠癌和乳腺癌小鼠模型中，阻断IL-4可减少特定肿瘤微环境中免疫抑制M2表型和MDSCs的生成，并改善肿瘤特异性CD8+T细胞反应。此外，阻断IL-4可提高抗OX40免疫治疗的反应性。在非小细胞肺癌小鼠模型中进行的类似研究表明，阻断IL-4可通过肿瘤抗原特异性树突状细胞增加IL-12的生成，从而增强效应T细胞的浸润和增殖，并减轻肿瘤负担。此外，在间变性甲状腺癌（ATC）小鼠模型中，IL-4的缺失可增强抗肿瘤免疫和总体存活率，且无任何明显毒性。研究表明，IL-4是一个新的治疗靶点，阻断可以减少肿瘤诱导的免疫抑制，提高传统癌症治疗的疗效。因此，与其他免疫抑制性细胞因子类似，IL-4是肿瘤发生和转移的关键调节因子，可能单独或与当前有效治疗癌症患者的治疗方案相结合，是一个有吸引力的免疫治疗靶点。-05-四、IL-35与IL-10、TGF-β和IL-4相比，IL-35是一种异二聚体且相对较新发现的细胞因子，属于IL-12家族细胞因子，由p35和EBi3亚单位组成。IL-35已被证明在良性和恶性肿瘤的发展中发挥重要作用，包括肝细胞癌、晚期乳腺癌、胰腺导管腺癌、非小细胞肺癌和前列腺癌。此前，已有研究证明IL-35主要由Tregs产生，近年来，肿瘤细胞中IL-35的表达逐渐得到证实。在体内，IL-35通过增强其他细胞因子的分泌，如IL-6和G-CSF（粒细胞集落刺激因子），促进肿瘤生长、进展和转移。IL-35还抑制多种细胞因子，包括IFN-γ，以实现促肿瘤效应。积累的数据表明，IL-35可以参与TME中恶性肿瘤细胞与周围免疫细胞之间的相互作用，诱导免疫抑制环境并限制有效抗肿瘤免疫反应的参与。随着多种IL-35+免疫细胞类型如M1 TAM和DC的发现和分离，目前的证据表明，肿瘤源性IL-35广泛参与不同细胞环境的促肿瘤特性，可能是通过抑制肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）浸润和效应细胞增殖。总的来说，恶性肿瘤细胞以及周围基质细胞产生的IL-35有助于肿瘤微环境内的免疫抑制，从而支持肿瘤的持续生长和转移。-06-结语细胞因子在决定肿瘤发生命运的肿瘤免疫微环境中起着至关重要的作用。这些免疫抑制细胞因子限制抗肿瘤免疫细胞的增殖和效应功能，改变其可塑性，并将其转化为抑制表型。由于受限制的渗透或缺乏效应免疫细胞，导致免疫检查点抑制剂无法发挥最佳效果。因此，靶向或消耗这些细胞因子具有显著的临床益处。几种细胞因子在肿瘤发生中发挥免疫抑制作用，具体取决于肿瘤类型和肿瘤免疫环境。最近的多项研究显示，IL-10、TGF-β、IL-4和IL-35，这些细胞因子在限制抗肿瘤免疫和肿瘤生长进展中发挥重要作用。阻断IL-10、TGF-β、IL-4和IL-35等免疫抑制性细胞因子可能在使肿瘤对常规和免疫疗法敏感方面发挥显著的效果，从而激活抗肿瘤免疫，并控制肿瘤发生。参考资料：1.Tumorpromoting roles of IL-10, TGF-β, IL-4, and IL-35: Its implications in cancerimmunotherapy. SAGE Open Med. 2022; 10: 20503121211069012.2. Roles ofTGF-β signaling pathway in tumor microenvirionment andcancer therapy. Int Immunopharmacol. 2020 Oct 21;89(Pt B):107101.3. IL-35 Regulatesthe Function of Immune Cells in Tumor Microenvironment. Front Immunol. 2021;12: 683332.公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

免疫疗法

2024-11-09

·药渡

肿瘤微环境中的免疫抑制性细胞因子

来源：小药说药前言癌细胞表观遗传学和生长动力学的改变导致细胞外分泌多种细胞因子，这些细胞因子控制免疫细胞的活性，使其有利于肿瘤生长。其中，免疫调节细胞因子的分泌是招募免疫抑制细胞的主要因素。肿瘤微环境中的免疫调节细胞因子招募其他免疫抑制细胞，并负责效应免疫细胞的表型和功能转换，使其支持肿瘤的发展。表型转换的免疫细胞进一步提高免疫抑制细胞因子的水平，并使肿瘤环境抵抗抗肿瘤免疫细胞的活性。其中MDSCs、TAMs、Treg和Breg细胞是调节性细胞因子的主要来源。在广泛的免疫抑制细胞因子中，IL-10、TGF-β、IL-4和IL-35在多种癌症的肿瘤环境中占主导地位，主要负责免疫抑制。这些细胞因子改变先天性和适应性免疫细胞的命运，并调节癌细胞的生长和增殖能力。同时，免疫抑制细胞因子也改变了幼稚免疫细胞的表观基因组和转录网络，有利于免疫抑制细胞谱系的形成。此外，这些细胞因子可以直接作用于细胞毒性CD8+T细胞或自然杀伤（NK）细胞，并抑制其效应器功能和增殖。 IL-10 IL-10是一种多功能的免疫抑制细胞因子，具有免疫调节和血管生成功能。IL-10由癌细胞和几种免疫细胞分泌，包括髓系和淋巴细胞。已有证据表明IL-10具有促进肿瘤和抑制肿瘤的双重功能。一方面，IL-10通过下调癌细胞和APC上的MHC表达来抑制细胞毒性T细胞活化，从而阻止抗原特异性T细胞识别癌细胞。另一方面，高剂量的IL-10可增强CD8+T细胞的增殖及其细胞毒性活性。某些炎性细胞因子和条件可能会促进组织损伤和肿瘤发生，IL-10可以抑制这些炎症状态，从而防止随后的肿瘤发生。最近的研究表明，基于西妥昔单抗的IL-10融合蛋白（CmAb-IL10）通过阻止树突状细胞介导的肿瘤浸润性CD8+T细胞凋亡，显示出强大的抗肿瘤作用。CmAb-IL10与免疫检查点阻断剂的联合应用显示，晚期肿瘤小鼠的抗肿瘤免疫力得到明显改善。因此，有必要根据具体癌症类型和患者亚群的具体情况，通过抑制或促进IL-10通路来评估潜在的治疗干预。 TGF-β TGF-β作为一种免疫抑制细胞因子，通过不同的机制对免疫应答产生广泛的抑制作用。TGF-β降低Th1、Th2细胞和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的分化和功能，所有这些都提供重要的抗肿瘤反应。此外，TGF-β还通过调节Treg细胞的数量和功能，增强免疫耐受和肿瘤逃避。TGF-β通过抑制或刺激细胞增殖来调节免疫细胞的命运，从而影响胸腺和外周T细胞的发育。 TGF-β在TME中起着双重作用，这是由于肿瘤发展的不同阶段和基因改变背景决定的。在早期肿瘤中，TGF-β途径可诱导细胞凋亡并抑制包括癌细胞在内的细胞增殖。矛盾的是，在晚期，它通过调节基因组不稳定性、EMT、新生血管生成、免疫逃避和转移，具有促肿瘤作用。当促肿瘤功能压倒细胞中TGF-β信号的抗肿瘤作用时，它将以一致的方式作为肿瘤促进剂发挥作用。尽管有许多因素增加了TGF-β信号转导的复杂性，但在肿瘤治疗中TGF-β信号靶向药物显示出了强大的活性。这些特异性或非特异性药物包括靶向TGF-β受体的小分子、反义寡核苷酸、疫苗、中和抗体以及受体IgG-Fc融合蛋白。 Galunsertib（LY2157299）是第一个进入临床试验的小分子阻断剂，它抑制TGF-βRI激酶。在一项1/2期临床试验中，与安慰剂吉西他滨相比，Galunisertib联合吉西他滨治疗PAC患者的OS明显改善。TEW-7197是另一种TGF-βRI激酶抑制剂。 GC-1008（fresolimumab）是一种能中和TGF-β所有亚型的人源单克隆抗体。M7824（Bintrafusp-alfa）是一种由抗PD-L1的抗体和TGF-βRII分子的胞外段组成的双功能分子，可以“捕获”在TME中的TGF-β。ABBV-151影响TGF-β主动释放的复杂过程是另一种治疗干预手段。抗GARP抗体ABBV-151阻断其与LAP的结合显著减缓乳腺癌细胞系的肺转移。 Belagenpumatucel-L（Lucanix）是一种治疗性、基因修饰的异基因肿瘤细胞疫苗，用于NSCLC，抑制TGF-β2 mRNA的产生。虽然针对NSCLC的3期试验没有达到预定的临床终点，但额外的分析表明在患者亚群中取得了令人鼓舞的结果，在一线化疗结束后12周内随机使用Lucanix治疗的患者中，观察到OS的显著增加。Trabedersen（ap12009）是TGF-β2基因mRNA区域的反义互补物，通过下调TGF-β2 mRNA发挥抑制作用。在一项2期研究中，与标准化疗治疗相比，使用10 mM trabedersen治疗的复发/难治性晚期胶质瘤患者的2年生存率更高。 IL-4 IL-4主要作用于Th2细胞的谱系特异性分化和体液免疫反应的调节。除嗜碱性粒细胞和肥大细胞外，IL-4主要由Th2细胞通过自分泌信号分泌。IL-4在肿瘤微环境中发挥着多种作用，并具有免疫抑制和抗肿瘤活性。研究表明，在结肠癌和乳腺癌小鼠模型中，阻断IL-4可减少特定肿瘤微环境中免疫抑制M2表型和MDSCs的生成，并改善肿瘤特异性CD8+T细胞反应。此外，阻断IL-4可提高抗OX40免疫治疗的反应性。在非小细胞肺癌小鼠模型中进行的类似研究表明，阻断IL-4可通过肿瘤抗原特异性树突状细胞增加IL-12的生成，从而增强效应T细胞的浸润和增殖，并减轻肿瘤负担。此外，在间变性甲状腺癌（ATC）小鼠模型中，IL-4的缺失可增强抗肿瘤免疫和总体存活率，且无任何明显毒性。研究表明，IL-4是一个新的治疗靶点，阻断可以减少肿瘤诱导的免疫抑制，提高传统癌症治疗的疗效。因此，与其他免疫抑制性细胞因子类似，IL-4是肿瘤发生和转移的关键调节因子，可能单独或与当前有效治疗癌症患者的治疗方案相结合，是一个有吸引力的免疫治疗靶点。 IL-35 与IL-10、TGF-β和IL-4相比，IL-35是一种异二聚体且相对较新发现的细胞因子，属于IL-12家族细胞因子，由p35和EBi3亚单位组成。IL-35已被证明在良性和恶性肿瘤的发展中发挥重要作用，包括肝细胞癌、晚期乳腺癌、胰腺导管腺癌、非小细胞肺癌和前列腺癌。此前，已有研究证明IL-35主要由Tregs产生，近年来，肿瘤细胞中IL-35的表达逐渐得到证实。在体内，IL-35通过增强其他细胞因子的分泌，如IL-6和G-CSF（粒细胞集落刺激因子），促进肿瘤生长、进展和转移。IL-35还抑制多种细胞因子，包括IFN-γ，以实现促肿瘤效应。积累的数据表明，IL-35可以参与TME中恶性肿瘤细胞与周围免疫细胞之间的相互作用，诱导免疫抑制环境并限制有效抗肿瘤免疫反应的参与。随着多种IL-35+免疫细胞类型如M1 TAM和DC的发现和分离，目前的证据表明，肿瘤源性IL-35广泛参与不同细胞环境的促肿瘤特性，可能是通过抑制肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）浸润和效应细胞增殖。总的来说，恶性肿瘤细胞以及周围基质细胞产生的IL-35有助于肿瘤微环境内的免疫抑制，从而支持肿瘤的持续生长和转移小结细胞因子在决定肿瘤发生命运的肿瘤免疫微环境中起着至关重要的作用。这些免疫抑制细胞因子限制抗肿瘤免疫细胞的增殖和效应功能，改变其可塑性，并将其转化为抑制表型。由于受限制的渗透或缺乏效应免疫细胞，导致免疫检查点抑制剂无法发挥最佳效果。因此，靶向或消耗这些细胞因子具有显著的临床益处。几种细胞因子在肿瘤发生中发挥免疫抑制作用，具体取决于肿瘤类型和肿瘤免疫环境。最近的多项研究显示，IL-10、TGF-β、IL-4和IL-35，这些细胞因子在限制抗肿瘤免疫和肿瘤生长进展中发挥重要作用。阻断IL-10、TGF-β、IL-4和IL-35等免疫抑制性细胞因子可能在使肿瘤对常规和免疫疗法敏感方面发挥显著的效果，从而激活抗肿瘤免疫，并控制肿瘤发生。参考文献： 1.Tumorpromoting roles of IL-10, TGF-β, IL-4, and IL-35: Its implications in cancerimmunotherapy. SAGE Open Med. 2022; 10: 20503121211069012. 2. Roles ofTGF-β signaling pathway in tumor microenvirionment andcancer therapy. Int Immunopharmacol. 2020 Oct 21;89(Pt B):107101. 3. IL-35 Regulatesthe Function of Immune Cells in Tumor Microenvironment. Front Immunol. 2021;12: 683332. 药渡媒体商务合作媒体公关 | 新闻&会议发稿张经理：18600036371（微信同号）点击下方“药渡“，关注更多精彩内容免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇

免疫疗法

2022-09-26

·药时代

肿瘤疫苗：醉里挑灯看剑，谁能率先突围？

在过去几十年里，肿瘤免疫领域研究持续推进，相关技术不断取得突破，为产业革新提供了充足动力。目前，根据介导肿瘤-免疫循环所依托的不同技术，肿瘤免疫治疗被分为免疫检查点抑制剂、过继性细胞免疫治疗、肿瘤疫苗与溶瘤病毒等。2010 年，FDA 批准首个治疗性癌症疫苗用于治疗前列腺癌，此项批准不止是对肿瘤免疫治疗药物在经济方面的支持，更是对于利用患者自身免疫系统进行肿瘤治疗这一方法可行性的认可，为后续成分复杂的药物审批提供了参考。发展至今，肿瘤免疫治疗市场中仍以PD-1/PD-L1 抗体药物占大部分，其次是CAR-T 疗法，而肿瘤疫苗尽管是第一款获批上市的药物，发展速度相对缓慢；然而，新冠疫情导致疫苗产业的发展、普及，或许会为肿瘤疫苗带来新的机会与浪潮。美国国家肿瘤研究所（NCI）将肿瘤疫苗分为两大类：预防性肿瘤疫苗和治疗性肿瘤疫苗。预防性肿瘤疫苗，指的是对那些对诱发肿瘤的病毒具有预防效果的疫苗；治疗性肿瘤疫苗，是通过靶向肿瘤抗原、放大抗肿瘤免疫应答，从而实现肿瘤治疗的一类药物。尽管近些年肿瘤免疫疗法迅速发展，但对于实体瘤的疗效仍有待改善。直到最近几年，得益于下一代测序技术（NGS）的进步以及成本降低等因素，使得在短时间内获得癌症患者的肿瘤突变信息变得相对容易，肿瘤新生抗原疗法也终于迈出了最关键的一步。新抗原肿瘤疫苗有多种形式，主要包括：多肽/蛋白疫苗、树突状细胞（DC）疫苗和核酸疫苗。多肽/蛋白疫苗因其序列明确、易于制备和保存等特点，成为目前新抗原肿瘤疫苗中应用最广泛的一类。DC 细胞作为体内提呈能力最强的细胞，处于人体免疫应答的中心环节，可以负载多种形式的抗原，如肿瘤裂解物、多肽、mRNA等，因此新抗原负载的DC 疫苗是一种非常理想的主动治疗性疫苗。核酸疫苗，主要分为DNA 疫苗和mRNA 疫苗。DNA 疫苗，可以更好地激发机体免疫反应但存在一定的基因突变风险；mRNA 疫苗因其高效及成本低等优点已在新冠疫情和肿瘤临床试验中被证实及应用。CB Insights 数据显示，全球肿瘤疫苗产业在2020 年融资总额高达8 亿美元。席卷全球的新冠疫情为疫苗产业带来了投资热潮，疫苗行业的产业链日益完善，新冠疫苗企业进行肿瘤疫苗，尤其是个性化肿瘤疫苗开发的管线部署，许多公司也陆续加入到这一赛道中。2021 年9 月，波士顿咨询公司在《Nature reviews drug discovery》上刊登了题为“Evolution of the market for mRNA technology”的文章，分析了31 家mRNA公司的180 条研究管线，结果显示治疗性mRNA 疫苗的研发集中于肿瘤免疫治疗，且预测到2035 年，整个mRNA 疫苗市场规模将攀升至230 亿美元，肿瘤治疗性疫苗将分去销售额三成之多。一最新研究进展1、据不完全统计，目前全球范围内在研的癌症疫苗近500种，已有16 个治疗性肿瘤疫苗获批上市；其中，美国研发的7 个肿瘤疫苗产品均已获批上市，其中3 个首次上市于美国，其余4 个产品分别上市于瑞士、加拿大、俄罗斯联邦和德国，获批适应症覆盖了膀胱肿瘤、黑色素瘤及胶质母细胞瘤等。中国企业目前在全球范围内已研发上市两款治疗性肿瘤疫苗产品，其中一个是卡介苗，用于治疗膀胱癌或预防其复发，另一个是依生生物制药的Yivyka 疫苗，对包括肝细胞癌和胰腺癌在内的实体瘤有潜在疗效，于2016 年和2018 年获得FDA 授予的治疗肝癌和胰腺癌的孤儿药资质。2、在研究企业上，生物科技巨头默沙东、安进公司和专注于个性化免疫疗法技术的Northwest Biotherapeutics 等企业，以及纪念斯隆-凯特琳癌症中心依然处于全球主导位置，头部玩家BioNTech、Moderna 和CureVac，从技术和经济两方面为研发工作提供动力，对多种类型肿瘤疫苗进行管线布局。中国受经济及政策影响，新抗原肿瘤疫苗企业集中分布于北上广地区。3、将部分处于III期及以上临床阶段的药物统计如下：二重点产品介绍1、GliovacGliovac是Epitopoietic Research开发用于复发行胶质母细胞瘤（rGBM）的治疗性疫苗。Gliovac来自自体和异体组织的全肿瘤细胞和裂解物，其中自体组织经切除手术取得，异体组织则来自于荷兰组织库。Gliovac与口服环磷酰胺和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）联合给药，可以激活免疫系统，与GM-CSF共同起到免疫调节作用。根据2022年6月发表于Frontiers in Oncology的数据，接受了Gliovac及PD-1单抗的治疗的21名rGBM患者，达到19.63 个月的总生存期（mOS）和9.14个月的无进展生存期（mPFS），显著优于既往rGBM文献报道；另外，有45%的患者至少存活了24个月，似乎预后更好。2、DCVax-LDCVax-L是Northwest Biotherapeutics（“Northwest”）开发的个性化DC肿瘤疫苗，通过患者自身的DC来帮助激活免疫系统对抗癌症。2022年7月，Northwest公布了长达15年的DC Vax树突细胞疫苗的阳性结果，在被随机分配接受SOC+DCVax-L或SOC+安慰剂的III 期临床试验中，主要终点显示DCVax-L疫苗能够显著延长脑胶质瘤患者的生存期；相比于对照组的5.7%，树突疫苗DCVax-L 的5年生存率为13%。次要终点复发脑胶质瘤患者总生存期，具有统计学意义，且在 2193 剂 DCVax-L 中仅出现5个可能相关的不良事件。3、belagenpumatucel-LBelagenpumatucel-L（Lucanix）是一种治疗性、基因修饰的异基因肿瘤细胞疫苗，经修饰后可表达抑制TGF-β基因的ASOs，阻断TGF-β在宿主细胞中的表达，提高了异基因肺癌疫苗细胞的免疫原性，从而与患者的肺癌发生交叉反应，产生抗肿瘤免疫反应。NovaRx公司在2013年1月完成了Lucanix在非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅲ期试验，虽然针对NSCLC的Ⅲ期试验没有达到预定的临床终点，但额外的分析表明在患者亚群中取得了令人鼓舞的结果，在一线化疗结束后12周内随机使用Lucanix治疗的患者中，观察到OS的显著增加。4、galinpepimut-SGalinpepimut-S（3D189）是一种靶向WT1（Wilms肿瘤蛋白）的创新性肿瘤免疫治疗新药，在过度表达WT1蛋白的超过20种癌症（包括肺癌及直肠癌）中具备靶向治疗潜质，可诱导产生强大的T细胞介导的免疫应答的刺激作用，用于预防/延迟复发（通过延长无疾病进展期）及最终有望延长患者的生存期。根据2009年NCI肿瘤抗原报告，WT1的免疫疗法为排名首位的免疫疗法肿瘤抗原，有望治疗20多种癌症，有着巨大的临床潜力及研发前景。2020年12月，思路迪从SELLAS获得Galinpepimut-S在大中华区所有适应症的独家开发、生产及商业化权利。2022年4月，思路迪宣布3D189已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）签发的药物临床试验批准通知书，用于开展评估该药品在血液肿瘤患者中的安全性和免疫原性的I期临床研究。本次研究为一项多中心、开放、单臂Ⅰ期临床研究，主要针对在WT1阳性且完成至少一线标准治疗后处于完全缓解的急性白血病患者和达到完全缓解或最佳治疗反应为部分缓解的多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤或较高危组骨髓增生异常综合征患者。5、gemogenovatucel-TGemogenovatucel-T（Vigil）是Gradalis开发的一种自体肿瘤细胞疫苗，Vigil通过对患者自身肿瘤细胞进行改造来解除其免疫抑制状态，使得患者的免疫系统被重新激活、并通过召集关键的免疫效应细胞来维持持久的临床疗效。在一项随机、双盲、安慰剂对照、评估Vigil在卵巢癌维持治疗中的有效性与安全性IIb期临床研究中，显示相较于安慰剂，一线铂类化疗后Vigil维持治疗可使晚期高级别卵巢癌患者有更好的无复发生存（RFS）获益（11.5个月vs.8.4个月;HR=0.69;90%CI,0.44-1.07;p=0.078），且BRCA野生型患者获益更显著（HR=0.51;90%CI,0.30-0.88;p=0.020）。6、EO2401EO2401是Enterome开发的一流的治疗性癌症疫苗，能够显着扩展现有的效应记忆 CD8+ T 细胞，结合了三种密切模拟 IL13Ra2、BIRC5 和 FOXM1 的OncoMimics 肽，这些都是存在于侵袭性实体瘤上的已知驱动抗原。2022年9月，根据2022 ESMO大会上公布的数据，在EO2401 与 nivolumab (Opdivo) +/- 贝伐单抗 (Avastin) 联合用于胶质母细胞瘤首次进展/复发的患者（ROSALIE 试验），以及与 nivolumab 联合用于不可切除的肾上腺皮质癌 (ACC) 和转移性患者嗜铬细胞瘤/副神经节瘤（MPP）（SPENCER 试验）中，研究显示：在ROSALIE 试验， EO2401 和nivolumab 联合贝伐单抗可支持更长的治疗持续时间，并提高客观缓解率（ORR – 54.5% vs. 10.3%）、疾病控制率（DCR – 81.8% vs. 34.5%）和无进展生存期（ PFS – 5.5 个月 vs 1.8 个月），前 11 名患者中有 3 名显示完全缓解；在SPENCER 试验，EO2401 与nivolumab 联用在 ACC 和 MPP 患者中具有良好的耐受性，其安全性与 nivolumab 单药治疗的安全性一致，且在ACC 患者中延长部分反应的持续时间（ORR 29%），12 个月生存率为78.6% 。说明EO2401显示出有希望和持续的疗效，并具有良好的安全性。参考文献1、Xie W, Chen B, Wong J. Evolution of the market for mRNA technology[J]. Nature reviews. Drug discovery, 2021, 20(10): 735-736.2、Bota D, Taylor T, Lomeli N, et al. A Prospective, Cohort Study of SITOIGANAP to Treat Glioblastoma When Given in Combination With Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor/Cyclophosphamide/Bevacizumab/Nivolumab or Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor/Cyclophosphamide/Bevacizumab/Pembrolizumab in Patients Who Failed Prior Treatment With Surgical Resection, Radiation, and Temozolomide[J]. 2022.3、DeepTec封面图来源：123rf版权声明/免责声明本文为授权转载文章，版权归拥有者。仅供感兴趣的个人谨慎参考，非商用，非医用、非投资用。欢迎朋友们批评指正！衷心感谢！文中图片、视频为授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络根据CC0协议使用，版权归拥有者。任何问题，请与我们联系（电话：13651980212。微信：27674131。邮箱：contact@drugtimes.cn）。衷心感谢！推荐阅读中国制药江湖「神曲」！~~ 继《PD-1之歌》之后，药时代拟推出《双抗之歌》 | 附：30+篇双抗主题好文章行业再现【淘金者】：我就再赌最后一把！三院士齐聚！以临床价值为导向，打造生物医药源头创新机制 | 上海源创新药高峰论坛圆满落幕！阿尔茨海默病，可能是我们老去后的结局……RSV领域时隔60年起风云！阿斯利康/赛诺菲，一剂绝尘！罗永庆离开腾盛博药加盟云顶新耀，中国药企挖人大战进入白热化。这是行业成熟的标志吗？请投票！从280万到300万，全球最贵药物记录被打破！只用了短短30天！重磅！CDE发布ADC临床研发技术指导原则征求意见稿（附：~100篇ADC文章）海阔凭药去，大道创新行! 2022第三届中国新药CMC高峰论坛与您再约上海！（第二轮通知）拜登政府要打击中国CXO？看似台风吹过，却只能枝桠微动点击这里，报名参加第三届中国新药CMC高峰论坛！

疫苗信使RNA免疫疗法抗体抗体药物偶联物

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期非小细胞肺癌	临床3期	美国	Activate Immunotherapy	2008-07-01
晚期非小细胞肺癌	临床3期	加拿大	Activate Immunotherapy	2008-07-01
晚期非小细胞肺癌	临床3期	匈牙利	Activate Immunotherapy	2008-07-01
晚期非小细胞肺癌	临床3期	印度	Activate Immunotherapy	2008-07-01
晚期非小细胞肺癌	临床3期	荷兰	Activate Immunotherapy	2008-07-01
晚期非小细胞肺癌	临床3期	波兰	Activate Immunotherapy	2008-07-01
晚期非小细胞肺癌	临床3期	塞尔维亚	Activate Immunotherapy	2008-07-01
晚期非小细胞肺癌	临床3期	英国	Activate Immunotherapy	2008-07-01
转移性非小细胞肺癌	临床3期	美国	Activate Immunotherapy	2008-07-01
转移性非小细胞肺癌	临床3期	加拿大	Activate Immunotherapy	2008-07-01

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临床结果

适应症

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT00676507 (Pubmed \| Eur J Cancer)	临床3期	非小细胞肺癌维持	-	Belagenpumatucel-L	顧齋窪顧網鏇鏇衊網廠(衊鹽夢簾觸鏇範艱窪艱) = 製鏇餘鏇顧艱願膚繭齋壓膚壓糧糧糧齋繭夢獵 (製遞艱夢範鹽選淵網鹽 ) 更多	-	2015-11-01
NCT00676507 (Pubmed \| Eur J Cancer)	临床3期	非小细胞肺癌维持	-	Placebo	顧齋窪顧網鏇鏇衊網廠(衊鹽夢簾觸鏇範艱窪艱) = 淵膚醖蓋顧鏇壓網淵製壓膚壓糧糧糧齋繭夢獵 (製遞艱夢範鹽選淵網鹽 ) 更多	-	2015-11-01
Phase III Study of Belagenpumatucel-L (ASGCT2014)	临床3期	非小细胞肺癌维持	532	Belagenpumatucel-L	餘繭鑰選願範範淵齋壓(製憲廠艱網選齋鏇糧繭) = 積膚築顧鹹齋艱夢構膚觸顧糧膚夢製鏇鑰淵壓 (壓鹹衊鹽鹹獵顧淵齋遞 )	积极	2014-05-01
Phase III Study of Belagenpumatucel-L (ASGCT2014)	临床3期	非小细胞肺癌维持	532	Belagenpumatucel-L (Placebo)	餘繭鑰選願範範淵齋壓(製憲廠艱網選齋鏇糧繭) = 糧艱築衊鏇獵蓋糧艱獵觸顧糧膚夢製鏇鑰淵壓 (壓鹹衊鹽鹹獵顧淵齋遞 )	积极	2014-05-01
AACR2012	临床2期	非小细胞肺癌	36	Belagenpumatucel-L	憲積壓築網艱餘願蓋鏇(選網選簾鹹願鹽壓夢衊) = 窪獵鹹齋積鏇夢積鏇窪鬱膚獵積顧鏇壓繭艱製 (鹹範憲遞網願網簾淵積, 25.2 ~ 39.8)	-	2012-04-15
Phase II Trial of Belagenpumatucel-L (ASGCT2009)	临床2期	晚期非小细胞肺癌	21	Belagenpumatucel-L	糧製選淵鹽觸選繭窪壓(膚醖艱範窪艱憲願製艱) = 觸夢構艱廠衊願膚選壓餘餘窪遞糧蓋獵壓窪觸 (繭範鹹遞衊衊鑰簾壓鹹 )	积极	2009-05-01