CN-201

无心插柳柳成荫。 TCE双抗出海在近期迎来“爆红”，被MNC买家们重点青睐和押注的方向，不是过去研发者们重点突破的肿瘤方向，而是在自免领域。 今年8月以来，国内Biotech分别完成了有关于四项与自免方向有关的TCE双抗BD交易，包括嘉和生物（CD3/CD20双抗）、岸迈生物（BCMA/CD3双抗）的Newco交易，还有就是同润生物和默沙东达成CD3/CD19双抗的巨额交易，以及GSK收购恩沐生物的CD3/CD19/CD20三抗CMG1A46的最新合作。 其中诞生了在国内Biotech出海史上两项价值巨大的交易，同润生物和默沙东的合作首付款为7亿美金，仅次于BMS与百利天恒关于双抗ADC的合作；而GSK与恩沐生物的交易首付款为3亿美元，在过去国内众多BD交易中可算是第一梯队的水准。 在“美元攻势”指明MNC喜好之下，我想下一个国产创新药赔率最高的出海机会呼之欲出。 01 “CD3+B细胞靶标”多抗，在自免的机制与潜力 自免疾病可分为两种类型，一种是T细胞介导的免疫反应，其特征是免疫反应过度并攻击自身组织；另一种是B细胞介导的免疫反应，B细胞会产生自身抗体来介导免疫反应。而B细胞介导的自免疾病，最典型的是弥漫性结缔组织病（包括类风湿关节炎、干燥综合征等），其次也有分散在不同学科的适应症（重症肌无力、多发性硬化、天疱疮和溶血性贫血等）。 基于这类自免疾病发病基础是产生自身抗体的自身反应性B细胞，B细胞耗竭疗法（BCDT）应运而生，其通过一定手段来清除B细胞从而减弱自身免疫来达到治疗目的，已经在单抗、CAR-T分子层面展现出了巨大潜力。 在BCDT策略上，如何选择B细胞清除药物靶标就显得比较关键。 B细胞在骨髓中发育，成熟后进入外周血，其依次明确的表面抗原和DNA重排情况可分为：祖B细胞、前B细胞、未成熟B细胞、过渡B细胞、初始B细胞、记忆细胞、原浆细胞和浆细胞等。其中，B细胞表面抗原包括CD19、CD20、CD38、CD138等，值得注意的是由于CD19在B细胞全生命周期表达、CD20在祖B细胞和浆细胞不表达，这两大靶点成为热门的研究目标。 （图源：医药速览） 从理论上来看，对比针对B细胞清除药物靶标的单抗来说，TCE双抗一端定位各种B细胞，另外一端连接T细胞的CD3表位，有望更深度、更持久的清除B细胞，达到持续治疗B细胞介导的自免疾病。 目前，已经有成熟药物在早期临床中初步验证了CD3双抗对于自免疾病的疗效。 2024年4月Georg Schett在《Nature Medicine》期刊发表的论文显示，在6名严重多重耐药的类风湿性关节炎患者（RA）研究中，使用了非常低剂量的安进CD19/CD3双抗Blinatumomab对患者进行治疗，结果显示：Blinatumomab的治疗成功使得患者B细胞耗竭且伴随T细胞数量减少，患者临床疾病活动迅速下降且滑膜病变得到改善（B细胞和浆细胞大量存在于发炎的滑膜），并降低了自身抗体水平（自身抗体与RA患者严重疾病进展有关）；研究中安全性良好，未出现CRS（细胞因子风暴）。 除了Blinatumomab之外，2024年9月新英格兰医学杂志（NEJM）刊登了两篇强生Teclistamab（CD3/BCMA双抗）治疗自身免疫疾病的文章，其中一项研究展示了Blinatumomab治疗使得一名拥有6年病史、多款药物经治未出现显著缓解的系统性红斑狼疮（SLE）患者实现了完全缓解；另一项研究，Teclistamab对4位5种以上免疫抑制剂耐药的自免患者进行治疗，包括系统性硬化症、原发性干燥综合征、特发性炎性肌病以及RA患者，所有患者均取得积极疗效。 （图源：NEJM） TCE双抗在自免疾病展现出的潜力，对于近年因自免疾病再次热门起来的CAR-T和细胞治疗遭受较大竞争压力（目前美国已提交了35项SLE细胞疗法的IND，中国正在开发用于治疗自免疾病的CAR-T产品管线已有几十款）。 相比CAR-T疗法患者治疗前需清淋、等待制造过程并进行回输后观察，TCE双抗作为非个性化的通用药物，且可以制作成皮下注射剂型，患者依从性更佳。 02 国内BD先锋分子的吸引力 恩沐生物一个自免适应症都还没进入临床的三抗CMG1A46，为什么值得3亿美元的首付款？ 答案可能是基于CMG1A46定位于更新一代的TCE多抗，对于现有的TCE双抗有着潜在“降维打击”的能力，这从其在几年前在ASH大会上公布的临床前数据就可见一斑。 据医药观澜报道的数据显示，CMG1A46针对非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）临床前数据具备几个显著的特征： 1）高亲和力：CMG1A46与肿瘤细胞表面的CD19和CD20具有很高的亲和力（即便是CD20痕量表达的DLBCL），同理这意味着其对CD19、CD20表达的B细胞可能存在很强的耗竭能力； 2）疗效&安全性初探：相对传统的CD3/CD20，CMG1A46在临床前数据展出更强的肿瘤抑制活性；更值得注意的是，CMG1A46的剂量是传统CD3/CD20双抗的6倍，安全性风险却未有明显增加； 3）半衰期：据报道，高亲和力的CD3双抗往往会导致较短的血清半衰期，而CMG1A46在食蟹猴的药代动力学研究表明，1mpk给药时CMG1A46在血清中的半衰期超过70小时。 （图：诺华类似的CD3/CD19/CD20三抗） 另外，获得默沙东青睐、以7亿美元首付款授出全球权益的同润生物CD3/CD19双抗CN201同样值得关注。 CN201的发现基于药明生物的WuXibody双抗平台，据介绍，该平台特点在于几乎可利用所有抗体序列构建双抗，同时可灵活构建各种不同的价数的双抗，并可降低管线的免疫原性风险和延长在人体内半衰期。 更值得注意的是，CN201在ASCO大会公布急性B淋巴细胞白血病一期临床数据显示：51位患者中有7位接受高剂量治疗，其中有6位完全应答（CR）；安全性方面，所有患者中只有2位患者出现3级CRS，并未出现4级CRS事件。 据上述早期中型样本量临床看，相信默沙东花大价钱收购CN201很大程度基于其疗效和安全性的平衡，在具备强大的B细胞耗竭能力的同时保证长期治疗的安全性，这在大部分自免疾病中非常重要。 03 国内外潜力新星 目前，全球范围内有超过20款TCE双抗开展了自免领域适应症探索，靶点选择集中在CD3/CD19、CD3/CD20、CD3/BCMA，大部分处于临床一期及临床前的阶段。 （图源：禾开生物） 海外研发进度靠前、以自免TCE多抗为核心管线的Biotech包括Cullinan Therapeutics、IGM Biosciences、Xencor等。 IGM Biosciences以构建多个CD3双抗的IgM平台而崭露头角，2年前与赛诺菲达成3个肿瘤学靶点和3个免疫学靶点的管线合作，后调整方向专注在自免领域。目前，公司进度最快的管线是CD20/CD3双抗Imvotamab，在SLE、RA等适应症上开展一期临床。 尽管Imvotamab自免适应症临床数据尚未读出，但早期基于近100名非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的数据，imvotamab展现出良好的安全性（所有剂量组CRS发生率为15%），并在结合和杀死低CD20表达细胞方面显示出优越的效力。 Cullinan Therapeutics同样是海外市场备受关注的Biotech，其CD19/CD3双抗CLN-978早前刚刚进入临床阶段，成为首个FDA批准自免适应症IND的CD19 T细胞衔接器。CLN-978的设计具备一定的特点，其经工程改造可实现与CD19的极高亲和力结合（即便是CD19表达量极低的B细胞），另外其还含有一个与人血清白蛋白结合的单结构域抗体，以延长血清半衰期。 在CLN-978过去已有的一期DLBCL临床中，3名患者每周接受30mg皮下注射，在首次给药后96小时内2名具有可检测基线B细胞的患者外周B细胞分别减少了93%和98%，而两名肿瘤体积较大的患者在首次给药后出现了一级CRS事件。不难看出，CLN-978具备强劲的B细胞耗竭潜力，同时安全性未来需要在SLE临床中进一步观察。 神州细胞的SCTB35已经进入临床阶段，其为国内首款皮下注射CD20/CD3双抗，首个推进适应症为DLBCL，在今年9月国内获批了B细胞介导的自身免疫性疾病临床。 其余国产TCE双抗均处于较早阶段，包括恒瑞医药、德琪医药、和铂医药、亿帆医药等均有布局。 结语：以长效自免单抗为核心管线的Biotech在海外的估值正在水涨船高，而TCE双抗作为能够更深度、更持续清除B细胞的新一代疗法，在未来的自免治疗格局上显然有机会占有一席之地，而最终决定性的因素，便是看哪家MNC或者Biotech能够做出一个类达必妥的安全性、有效性兼顾的出色产品。 本文转载自瞪羚社/Kris. 免责声明 本文系转载，仅做分享之用，不代表平台观点。图片、文章、字体等版权均属于原作者所有，如有侵权请告知，我们会及时处理。 ------------------------------ 「长按」二维码添加小达「进群」 与更多行业伙伴共探市场前沿资讯 艾美达医药咨询 艾美达（北京）医药信息咨询有限公司，成立于2014年4月，是一家专业的医药行业咨询服务提供商。公司致力于将产业政策研究与真实世界的数据挖掘深度结合，洞悉行业政策对市场的影响，通过专业的研究提供前瞻性的市场分析，为企业产品上市后的市场准入提供整体解决方案。

继 ADC、核药后，CD3 TCE 类药物也迎来了高光时刻，正在自免领域掀起一场热潮。 昨天，恩沐生物以 3 亿美元预付款将 CD3/CD19/CD20 三抗授权给 GSK，GSK 将重点关注该药在 B 细胞驱动的自身免疫性疾病的潜力，如系统性红斑狼疮（SLE）和狼疮肾炎（LN），并有可能扩展到相关的自身免疫性疾病。 除恩沐生物外，过去几个月，还有 3 款与自免疾病相关的国产 CD3 双抗/三抗成功达成了出海合作： 默沙东以 13 亿美元引进同润生物的 CD3/CD19 双抗 CN201； Vignette Bio 以超 6 亿美元引进岸迈生物的 CD3/BCMA 双抗 EMB-06； 以及通过 NewCo 模式出海的嘉和生物 CD3/CD20 双抗 GB261。 不难预见，CD3 TCE 类药物将以破竹之势席卷自免领域，激发市场探索新型治疗方案的热情。 横跨三大疾病市场 双抗/三抗/多抗的靶点组合类型丰富，其中尤以 CD3 双抗研发最为火热。 目前全球在研的双抗/三抗/多抗靶点分布和药物类型分布 截图来源：Insight 数据库 这是由于，CD3 与 T 细胞的激活密切相关，通过结合 CD3 和肿瘤相关抗原，能够引导并激活 T 细胞接近并杀伤肿瘤细胞，从而增强治疗效果，而且 CD3 双抗针对适应症广泛，已在血液瘤和实体瘤中验证成药性，如今正在拓展至自身免疫疾病领域。 截至目前，全球已获批上市的基于 CD3 靶点的 TCE 有 11 款，均为双抗（包括 Catumaxomab），靶点组合类型包括 CD3×CD19、CD3×CD20、CD3×BCMA 等。 全球已获批基于 CD3 靶点的双抗产品 数据来源：Insight 数据库 具体来看，这 11 种 CD3 双抗主要获批血液瘤，包括多发性骨髓瘤、复发或难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤、R/R 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤等。不过，也有少部分针对实体瘤，包括 Immunocore 的 CD3/gp100 双抗 Tebentafusp、安进的 CD3/DLL3 双抗 Tarlatamab，分别获批用于治疗黑色素瘤、广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。 一款双抗药物能否获得更高的市场价值，不仅要具备显著的疗效和安全性，还得获批广泛的适应症。 市场潜力巨大的自免市场，便是新的突破口。当前，药企正在探索靶向 B 细胞 CD3 TCE 在自免领域的治疗潜力。 这是由于，B 细胞驱动的免疫异常是多种自免疾病的核心发病机制，在血液瘤和自免疾病中共同起到关键作用，而且 CD3 亚基的缺陷通常与系统性红斑狼疮等自免疾病相关，CD19 也可作为各种自免疾病的潜在靶点。 今年 4 月，Nature Medicine 发表的一篇论文显示，安进的 CD3/CD19 双抗 Blinatumomab（贝林妥欧单抗）在 6 名难治性类风湿关节炎患者的初步数据中显示出积极疗效，为 B 细胞介导的自免疾病的治疗提供了新的策略。 9 月初，《新英格兰医学杂志》发表了两项研究结果：多名难治性自免患者接受强生 CD3/BCMA 双抗 Teclistamab 治疗后病情显著缓解，其中，一名系统性红斑狼疮患者实现了症状完全缓解；4 例自免患者（系统性硬化症、原发性干燥综合征、特发性炎性肌病、类风湿性关节炎）接受 Teclistamab 治疗后疾病活动度皆获得改善。 值得一提的是，这些研究还只是 CD3 TCE 在自免领域开辟新战场的「冰山一角」。 自免：CD3 TCE 的新战场 随着 CD3 双抗在自身免疫疾病中展现出治疗潜力，外资药企开启了「扫货模式」。 最近几个月，已有 4 款与自免疾病相关的国产 CD3 TCE 获得了外资药企的青睐： 8 月 5 日，嘉和生物将 CD3/CD20 双抗 GB261 的大中华区外全球权益授权给 TRC 2004，将获得 TRC 2004 数量可观的股权、数千万美元预付款、4.43 亿美元里程碑金额，以及个位数至双位数比例的销售分成，双方的合作将主要集中探索 GB261 在自免疾病方面的潜力； 8 月 9 日，默沙东宣布将通过子公司收购同润生物用于治疗 B 细胞相关疾病的新型 CD3/CD19 双抗 CN201，并将预付 7 亿美元现金获得 CN201 的全部全球权利，以及后续将支付高达 6 亿美元的里程碑付款； 9 月 4 日，Vignette Bio 引进岸迈生物 CD3/BCMA 双抗 EMB-06 在大中华区以外的全球权益，岸迈生物将以现金和 Vignette 股权的形式收取总计 6000 万美元的首付款对价，并将有权收取最多 5.75 亿美元的开发、上市、和商业化的里程碑付款，以及基于净销售额的收入分成。 10 月 29 日，葛兰素史克以 3 亿美元预付获得恩沐生物靶向 CD3/CD19/CD20 三抗 CMG1A46 的全部全球权利。此外，恩沐生物将有资格获得总额 5.5 亿美元的开发和商业里程碑付款。 值得一提的是，日前，TRC 2004 公司和 Vignette Bio 公司都已被 Candid Therapeutics 收购。Candid 公司旨在开发能够清除特定 B 淋巴细胞群的 T 细胞连接器（TCE）抗体，拟用于治疗自身免疫疾病。通过本次收购，Candid 获得了上述两款中国公司开发的（ GB261 和 EMB-06）双抗权益。 可见，自免疾病领域已成为 CD3 TCE 必须拿下的新战场。  2024 年至今 CD3 TCE 领域发生的相关交易（截至 2024.10.29） 图片来源：Insight 数据库 目前，嘉和生物已在中国和澳洲完成 GB261 针对 B-NHL（DLBCL 和 FL）进行的 1/2 期多中心研究，结果显示出富有前景的疗效和非常优越的安全性和有效性。GB261 的特性使其成为一种非常有前景的 B 细胞耗竭剂，其适应症潜力超出肿瘤学范围，也适用于患者中有大量未满足医疗需求的各种免疫学和自体免疫适应症。 CN201 正在开展 1 期和 1b/2 期临床试验，分别用于治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤和复发或难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病。默沙东后续计划评估 CN201 在 B 细胞恶性肿瘤的治疗潜力，并有望用于治疗自免疾病。 EMB-06 是在岸迈生物的 T 细胞接合平台下开发的首个 TCE 分子，目前正在复发或难治的多发性骨髓瘤中进行 1 项 I/II 期研究。岸迈生物的 CEO 和创始人吴辰冰博士表示，「EMB-06 在多发性骨髓瘤病人上的评估中，已经展现出了前景可期的临床药效。我们期待进一步评估 EMB-06 在自身免疾病中的潜力。」 CMG1A46 是一款靶向 CD3/CD19/CD20 三抗，目前正在美国和中国开展针对白血病和淋巴瘤的 I 期临床试验。GSK 计划于 2025 年开始针对狼疮的 I 期临床试验。 这意味着，未来若能在自免领域成功验证成药性，CD3 双抗将成为横跨血液瘤、实体瘤和自免三大疾病市场的大药。 其他「拓荒者」 CD3 TCE 的火热，不仅体现在 BD 交易频发，还在资本市场掀起了一场狂欢行情。 今年 4 月，美股药企 Cullinan 在宣布扩展 CD3/CD19 双抗 CLN-978 在自免疾病中的应用后，当月股价大涨近 60%。可见，市场对该产品在自免疾病中的治疗潜力寄予了厚望。 在 2024 年中期业绩报告中，Cullinan 表示仍有望在今年第三季度向 FDA 提交 CLN-978 用于系统性红斑狼疮的 IND 申请，并计划将类风湿性关节炎作为第二个自免适应症。 另外，在嘉和生物宣布 CD3/CD20 双抗 GB261 成功出海后，公司股价自 8 月 5 日以来累计大涨超过 50%。 CD3 TCE 展现出的大药潜质，吸引了安进、强生、默沙东等跨国制药巨头抢滩布局。更重要的是，「拓荒者」远不止于此。 根据 Insight 数据库，目前全球共有 20 款左右处于活跃状态的 CD3 双抗开展了针对自免疾病的临床研究，靶点组合类型主要集中在 CD3×CD19、CD3×CD20、CD3×BCMA。  全球在研的针对自免疾病的 CD3 双抗 图片来源：Insight 数据库 而处于活跃状态的 CD3 的三抗/多抗目前只有 5 款开展了针对自免疾病的研究。 全球在研的针对自免疾病的 CD3 三抗/多抗 图片来源：Insight 数据库 国内药企方面，除了已经达成出海合作的 4 家药企外，布局者还有神州细胞、德琪医药、恒瑞医药、和铂医药等。不过从临床进度看，大多数针对自免疾病的国产 CD3 TCE 仍处于早期临床前阶段。 9 月 10 日，神州细胞的 CD3/CD20 双抗 SCTB35 获 NMPA 批准开展临床，适应症为 B 细胞介导的自身免疫性疾病；德琪医药 CD3/CD19 双抗 ATG-201 主要针对 B 细胞相关的自免疾病，目前正处于临床前阶段。 8 月 8 日，惠和生物靶向 CD19/CD28/CD3 的三抗 CC312 获批临床，用于系统性红斑狼疮； 4 月 29 日，天劢源和靶向 CD19/CD3 的双抗 A-319 在中国启动 I 期临床（NCT06400537），用于系统性红斑狼疮。 结语 当下，自免双抗/三抗/多抗正日益成为新药研发的焦点，尤其在能够跨越血液瘤、实体瘤和自免疾病这三大广阔版图的 CD3 TCE 身上，我们看到了其作为潜力大药的无限可能。 展望未来，CD3 TCE 的故事无疑将更加精彩纷呈。 封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：vvy PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！