Losatuxizumab vedotin

近日，复宏汉霖发布2023年业绩报告：公司实现收入53.95亿，同比2022年的32.15亿增长67.8%；同时，公司继首次半年度盈利后，首次实现全年盈利，年度净利润达5.46亿元，且2023H2公司盈利端有加速迹象，2023H2实现3.06亿，环比2023H1的2.4亿增长27.5%。值得注意的是，复宏汉霖已经完成了造血能力的自主蜕变，区别于依赖融资来维持经营的创新药企，以公司经营现金流净额为例，从2021年的0.9亿元高速增长至2023年10.48亿元；截止2023年底，公司现金及等价物约9.88亿元，相比2022年底的6.8亿元增加了约3.08亿元，在投融资寒冬的当下显得弥足珍贵。不仅是医药投融资环境低迷，监管层对于科创板未盈利科技企业IPO政策的“收紧”，无疑是有意识的引导或让市场投资者将更多将资金、资源和时间投入到创新能力强、造血能力强的高质量药企当中来，形成正向的趋势与循环。而在复宏汉霖身上，我们完全能够从中看到国内符合上述条件的盈利创新药企业，其内核应是什么模样。01最具价值的药企盈利结构2023年，打出“盈利”牌子的Biotech逐渐越来越多，这部分Biotech当中95%以上都是通过对外License out收获一次性大额首付款来覆盖自身的成本费用，尽管彰显了国产创新药分子日益受到全球市场的青睐，但对这份“盈利”是否可持续，市场对其内在的含金量产生质疑。那么，怎样的收入或盈利结构的创新药企，才值得被市场高度认可其价值？他山之石，可以攻玉。再生元过去到现在一直都是众多国内创新药公司对标的标杆，其从Biotech一步步蜕变到Biopharma、Pharma的经历可谓传奇，无疑其收入的多元化结构也最具说服力。不难分析，再生元的核心收入仍然源自于眼科核心品种阿帕西普EYLEA的销售（拜耳合作收入为美国以外区域的分成）；同时近年来，与赛诺菲、罗氏等MNC伙伴的合作收入也在攀升，也成为再生元重要的收入来源之一；再追溯到更早的时候，再生元没有产品上市销售前，公司依靠技术平台与其他企业合作开发收取的费用。未来，再生元计划正在向更加独立自主的方向发展。显然，再生元的路径给国内市场投资者指出了一个明晰的方向：产品销售收入的比重显然是判断一家创新药企盈利结构价值的重中之重，其次则是对外合作收入的体量、多元化及可持续性，最后还包括通过自身技术平台对外进行研发服务的补贴性收入。当然，同时具备这三类收入并且具备良好比重分配的公司，抗风险能力和造血能力固然更强。审视复宏汉霖的2023年业绩报告发现，公司此次的年度盈利含金量十足。2023年，公司产品销售收入合计约45.54亿元，同比增长70.2%，占总收入比重84.41%。其中，公司核心产品收入均实现了快速的增长，其中曲妥珠单抗汉曲优收入27.37亿元（国内收入同比增长56.1%、海外收入同比增长162.3%）、斯鲁利单抗汉斯状收入11.2亿元（同比增长230.2%）。除了产品销售收入快速增长作为压舱石之外，复宏汉霖还具备多元化的收入结构以保证业绩潜力与平衡风险，公司在2023年确认的合作开发、技术转让/商业化授权收入约7.73亿，其他研发服务收入则约为0.42亿，整体向投资者呈现出一个“能打”创新药企应有的优异盈利结构。另一个层面而言，投资者检验创新药企含金量的两个关键因子也在于管线资产和研发强度，通过考量企业的盈利是否通过牺牲未来而取得短暂的繁荣。复宏汉霖2023年度费用化研发投入约11.19亿元，尽管较2022年的13.94亿有所减少，但仍然保持了超过20%占总收入的比重。不过，公司的研发强度、管线资产潜力和新分子储备并未减退，公司汉斯状ES-SCLC适应症欧盟的上市申请已经受理，美国正在进行桥接试验，同时局限期小细胞肺癌的MRCT也在美国、澳大利亚、欧盟进入三期临床。在早期分子储备方面，2023年以前公司新进入临床分子以IO靶点抗体、双抗、生物类似药等为主，如今投资者可以看到公司在2023年出现了ADC、罕见病药物的身影，研发覆盖面和新分子平台有进一步的增强。02可持续的、非同凡响的国际商业化能力参考国内新势力百济神州、传奇生物的市值拔起之路，创新药企的国际化能力可谓尤为重要。不过，当前中美地缘政治焦虑已经传导到医药领域的CDMO赛道，尽管与创新药还很远，但除了出海美国外，投资者看待国际化能力越看重美国以外的国际拓展能力&渠道的药企。在出海层面，复宏汉霖在国内众多药企中显然是领头羊的角色，遥遥领先。以生物类似药品种为例，复宏汉霖充分榨取了各个品种的出海价值。仅曲妥珠单抗汉曲优在2017-2023期间，将北美洲（美国、加拿大）、欧洲、中东和北非等70余个国家、大洋洲（澳大利亚、新西兰）、拉丁美洲（巴西、阿根廷、墨西哥、智利、乌拉圭、巴拉圭、厄瓜多尔等）、亚洲（部分东南亚国家）权益分别授权给Accord 及其母公司Intas、Cipla、Elea、Eurofarma、Abbott、Kalbe子公司KGbio等不同的合作伙伴，覆盖全球100多个国家。正是如此广泛的对外合作，使得汉曲优成为获批上市国家和地区最多的国产生物类似药，已在40余个国家和地区获批上市。在创新药方面，复宏汉霖依然延续了这种国际化能力。在PD-1全球市场竞争格局进入白热化的阶段下，公司仍然凭借斯鲁利单抗汉斯状差异化疗效和强大的国际化能力，将其欧洲&印度、中东&北非、东盟十国、美国等国家地区的权益分别授出给Intas、KGbio、复星医药等公司，累计首付款超过2亿美元，还有潜在的监管里程碑及销售分成。随着国内大量的License out交易随着市场风向的变更、合作方自身战略等原因遭遇退货，市场目前不只着眼于交易达成时的价码，更在乎权益授出方能否持续的拿到里程碑及后续的分成款项，寻求更长期的远大利益。从复宏汉霖的对外BD交易中，能够品察出公司绝对不是只满足于收到首付款，而是寻求远期更大、更可持续利益的创新药企。一方面是在选取合作伙伴中，如已达成合作的Accord、KGbio、Abbott、Organon等均为在各自区域实力雄厚、商业化经验丰富的中大型药企；另一方面，复宏汉霖在每年高质量输出授权的同时，也出现不少的合作伙伴与公司扩大合作授权区域的操作；以与KGbio合作为例，双方曾在2019年达成协议，复宏汉霖授予KGbio汉斯状在东盟十国部分适应症独家开发和商业化权利。2023年9月，KGbio新增汉斯状在中东和北非地区12个国家的独家开发和商业化权益。2022-2023年，复宏汉霖从KGbio源源不断收取研发服务收入，分别为620万元、5960万元，这间接体现出公司过硬的产品力和研发技术平台的综合能力。更值得注意的是，复宏汉霖这种异于一般国内Pharma的国际化能力，可以使得公司在补充引进其他Biotech潜力、创新管线时拥有更好的议价权和谈判优势，为未来公司进阶成为一流的国际化biopharma铺平了前方的道路。03大癌种战略与新型分子的差异化布局据卫健委最新统计，我国发病率前五位的癌种为肺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌和乳腺癌。目前，复宏汉霖已经在上述五大癌种中的肺癌和乳腺癌拿下了“基药”立足点的优势。曲妥珠单抗是HER2阳性晚期乳腺癌患者的辅助、新辅助及一线治疗方案，是该领域“基药”的存在，同时汉曲优也是国内销售最好、覆盖医院最多的生物类似药，品牌、疗效也在医生与患者中树起口碑。PD-1单抗本身就是具备“基药”属性的大品种，其也进入了大量晚期实体瘤的一线治疗方案当中。尤其在肺癌领域，K药为首的PD-1们显著的延长了非小细胞肺癌患者的生存期。复宏汉霖的汉斯状尽管后发，但其抓住了小细胞肺癌的巨大未满足临床需求，在小细胞肺癌适应症构筑强劲的竞争优势的同时，将通过“汉斯状+X”组合疗法方式覆盖肺癌几乎所有分型。继肺癌、乳腺癌“基药”策略取得成功后，复宏汉霖冲刺布局下一个大癌种——消化道癌症（结直肠癌、胃癌）。2024年1月复宏汉霖在ASCO GI公布了两项关键性临床研究结果：1）CRC301：汉斯状联合汉贝泰（贝伐珠单抗）及化疗一线治疗转移性结直肠癌（对照组为贝伐珠单抗加化疗），在安全性可控的情况下，治疗组显著提升了患者的中位PFS（17.2 vs. 10.7个月）；2）GC-201：试验按1:1:1比例随机分组，前两组分别为25mg/kg的HLX22（创新型抗HER2单抗）联合曲妥珠单抗及化疗、15mg/kg的HLX22联合曲妥珠单抗及化疗，最后一组为安慰剂联合曲妥珠单抗及化疗，治疗一线HER2阳性局部晚期或转移性胃/胃食管交界部癌患者。15mg/kg剂量的治疗组展现出了对比安慰剂组超过翻倍中位PFS的提升，且严重副作用事件与安慰剂组相近，HLX22有望成为一线治疗HER2阳性胃癌的潜力重磅炸弹。从复宏汉霖的临床布局不难看出，公司正在通过汉曲优+化疗（HER2+胃癌-已在中国上市）、汉斯状+化疗（胃癌辅助+新辅助）、汉斯状+汉贝泰+化疗（转移性结直肠癌）、HLX22+汉曲优（HER2+胃癌）等生物类似药与创新药不同联合疗法方式来覆盖不同阶段和类型的消化道肿瘤，旨在抢滩数百亿级别的市场。关注复宏汉霖大癌种制霸战略的同时，在早期创新分子的布局上同样不可小觑。复宏汉霖的早研平台涵盖了目前全球最具潜力几种分子类型，包括IO靶点抗体、双特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）等；其中，最具差异化特色要数公司差异化的ADC 策略和布局。从过往ADC药物经验来看，ADC在肿瘤细胞高表达靶点上的疗效更为显著，比如HER2、TROP2等，但复宏汉霖并没有加入国内乃至全球都拥挤的热门靶点ADC战局，而是选择了潜力大、更困难的差异化靶点进行研发。目前，公司已经有两款ADC管线进入临床阶段，分别为HLX42（EGFR ADC）、HLX43（PD-L1 ADC），前者更是获得了FDA授予的三代EGFR TKI耐药后EGFR突变的晚期/转移性非小细胞肺癌“快速通道资格”。众所周知，无论是EGFR还是PD-L1，这两个靶点在对应的小分子和抗体领域都是盛产重磅药物的存在，同时也在肺癌及多种实体瘤上高度表达。不过，两个靶点对应的ADC研发管线均未在欧美成熟市场获批，对应竞争格局良好；如PD-L1 ADC，全球进入临床的在研管线不超过3个，最快的在研管线仍处于临床一期；再如EGFR ADC，全球进入三期注册性临床的管线也仅3个，尚未有明确验证性临床数据的药物出现。（全球EGFR ADC进入三期临床的管线）以PD-L1 ADC赛道为例，目前全球仅有2款管线进入临床阶段，领先者为辉瑞/Seagen的SGN-PDL1V，其次便是复宏汉霖的HLX43。再看EGFR ADC赛道，艾伯维先后开发了ABBV-221、ABT-414等多款EGFR ADC药物，大部分均以失败告终；尤其是第二代EGFR ADC管线ABBV-221，艾伯维在ADC结构各部分均进行了一定优化，但早期临床表现出的疗效与安全性均不及预期。尽管遭遇挫折，实际上研发界对EGFR ADC未来可成药性没有质疑，只是未出现足够出色的ADC分子。复宏汉霖的HLX43、HLX42有望成为各自赛道中的潜在同类首个/最佳分子。针对两者的设计，复宏汉霖可谓是别出心裁。一方面，其抗体采用了高度特异性的EGFR人源化IgG1抗体分子、PD-L1人源化lgG1抗体分子；另一方面，其Linker经宜联生物的TMALIN技术平台优化、毒素则引自宜联生物的新型TOPI抑制剂，TMALIN平台核心亮点在于高度优化后的短肽Linker可在胞内或胞外肿瘤微环境均可裂解，具备较强旁观者效应，使得该平台的ADC产品具备更大的治疗窗口，强化产品的治疗效果。在去年10月的2023 ESMO大会上，复宏汉霖分别公布了HLX42、HLX43的临床前研究数据：1）HLX42不仅在和VC-MMAE传统ADC头对头比较上展现出更强的疗效和持续缓解时间，还在奥希替尼响应较差的模型上展现出与第三代EGFR-TKI显著的协同作用，同时在大鼠和食蟹猴中展现出良好的安全性。2）HLX43在多种PD-L1+ CDX和PDX模型中诱导肿瘤消退，并且药物安全性良好；对比等剂量的靶向PD-L1的GGFG四肽Linker的ADC，HLX43在所有体内模型中（包括PD-L1低表达、高度异质性和对PD-1/PD-L1抑制剂不响应的模型）展现出更优异的抗肿瘤效果。上述临床前数据，HLX42、HLX43均展现出了解决目前肺癌最新一代EGFR-TKI耐药、PD-1低表达或不响应等临床治疗难题的潜力，进一步向市场展示了复宏汉霖ADC技术平台的硬核实力。除了ADC之外，我们也看到复宏汉霖新进入IND/临床阶段的分子不乏有FIC的潜力，如GARP/TGF-β1复合物单抗HLX6018，全球尚未有同类靶点药物上市，同时瞄准特发性肺纤维化这样的未满足临床需求罕见适应症；另外，复宏汉霖在IO靶点抗体布局上也有特殊的考量，如OX-40抗体在自免疾病中已展现出成药的潜力，但在肿瘤领域却屡屡遭遇失利，公司进入IND阶段的HLX51相信也是一款迭代性的管线资产。结语：无论从盈利结构、国际化能力，还是大癌种适应症战略&早研差异化平台布局来看，复宏汉霖都堪称是国内创新药企中的“全能型选手”，具备长期稳健发展和可持续盈利的潜力。2023年的首次全年盈利，大概率也只是公司加速成长的一个重要信号，更惊艳的业绩表现和研发成果，或许还在后头。免责声明“药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！

严格意义上讲，ADC“魔法子弹”的概念早在100多年前就已被提出，直至2000年才有首款ADC获批上市，截止目前全球已有15款ADC新药上市，ADC技术更是被多项Nature等国际期刊誉为新药研发的“破竹之势”。全球ADC获批新药一览从数据上来讲，2019年至2021年间是ADC领域获批数量最集中的时段，期间不仅有Enhertu这样迄今公认的乳腺癌领域最具突破性的药物诞生，更罕见的出现“三代ADC药物齐聚一堂”的情况，即第一代ADC药物Mylotarg、第二代ADC药物Adcetris与第三代ADC药物Besponsa与Enhertu同时在售，这也符合了后续根据ADC药物获批时间将其划分的三个阶段。3个阶段揭示ADC崛起路径纵览ADC发展历史，回顾上述15款ADC新药获批时间，上市药品方面，根据每年获批上市ADC新药的数量与集中程度，在资本市场大力推动下，可将ADC获批分为三个阶段，即崭露头角期、积蓄期与爆发期。崭露头角期：即2000至2016期间，是ADC领域从无到有的阶段，辉瑞、武田、罗氏三家跨国药企分别携Mylotarg、Adcetris、Kadcyla亮相全球，为ADC领域的后续研究提供了重要的模板。积蓄期：即2017与2018期间，先后有辉瑞的Besponsa与阿斯利康的Lumoxiti获批，并伴随全球大量ADC管线进入临床阶段，为ADC领域后续的爆发进行了初步的铺垫。爆发期：即2019年至2021年间，ADC领域正式迎来爆发，三年先后有9款ADC新药获批，史无前例。更重要的是，原研企业不再局限于传统MNC企业，而是逐渐由Seagen、吉利德、lmmunomedics等创新biotech企业主导（9款新药中有5款存在biotech企业的身影）。而在研管线方面，据Informa database统计，截止2023年12月21日，全球共开发过1166条ADC管线，在研管线524条，大基数的在研管线与近两年获批的ADC新药数量形成了鲜明对比，加之领域内处于临床III期的管线数量增多，某种意义上或许意味着ADC新药将在2024年进入新一轮的“爆发期”？3款新药2024年有望获批据药智数据显示，目前全球ADC 领域临床III期项目共计23个，时间跨度从2016到2023年，横跨8年。并且随着资本市场对ADC领域的重视程度越来越高，累计进入临床III期的ADC项目数量还在继续增加。而根据BIO与QLS Advisors曾联合发布的《Clinical Development Success Rates and Contributing Factors 2011-2020》中显示，FDA对新药的批准上市平均耗时中，III期临床平均3.3 年，审批阶段平均1.3年。按照这个规律，在现有III期ADC临床项目中，部分管线显然已具备了在2024年上市的前提，即2021前后进入临床三期或当前临床III期数据已达到临床终点。初步筛选下，23个III期项目中有3款新药最有希望2024年上市，7款ADC新药终止临床，2款ADC新药处于非活跃状态（3年内无研究进展），11款ADC新药进入临床III期时间较短（2022年/2023年），而三款有望2024年上市的ADC新药分别是阿斯利康/第一三共的Ds-1062、艾伯维的ABBV-399、美雅珂生物MRG002。药品名称靶点原研单位进入III期临床时间管线状态MRG002HER2上海美雅珂生物技术有限责任公司2021-05-31活跃DS-1062Topo I;TACSTD2第一三共株式会社;阿斯利康2020-11-19活跃ABBV-399MET艾伯维2018-10-11活跃数据来源：药智数据阿斯利康/第一三共（Ds-1062）：新ADC药王继任者？继DS8201之后，由阿斯利康和第一三共株式会社联合开发的又一种人源化、靶向Trop2的单克隆抗体DS1062或许有望成为了其新的“药王”。首先技术层面，作为第一三共三架ADC马车之一，DS8201与DS1062同属DXd-ADC技术平台，前者属于HER2靶向药，主攻乳腺癌方向。后者属于TROP2 的ADC，广谱属性强，被认为是最有市场前景的ADC药物方向之一，但为了有效避开与吉利德TROP2-ADC（乳腺癌+尿路上皮癌）竞争，第一三共选择主攻肺癌适应症（7项Ⅲ期临床试验中，4项针对肺癌），其目前可能是肺癌适应症ADC上进度最快的管线，这也是Ds-1062最大的特点之一。全球临床III期“非小细胞肺癌”ADC研发进度药品名称原研企业临床阶段阶段时间维特立妥组单抗 telisotuzumab vedotin（ABBV-399）艾伯维临床Ⅲ期2018/10/11德达博妥单抗 datopotamab deruxtecan第一三共株式会社;阿斯利康临床Ⅲ期（已达主要临床终点）2020/11/19戈沙妥珠单抗 sacituzumab govitecanImmunomedics Inc临床Ⅲ期2021/10/11patritumab deuxtecan第一三共株式会社;阿斯利康临床Ⅲ期2022/4/14德帕曲妥尤单抗 patritumab deruxtecan第一三共株式会社;默沙东临床Ⅲ期2022/6/17SGN-B6ASeagen Inc临床Ⅲ期2023/8/21SKB264科伦博泰临床Ⅲ期2023/10/3德曲妥珠单抗 trastuzumab deruxtecan第一三共株式会社;阿斯利康临床Ⅲ期2023/10/23研究进展上，2023年9月23日，DS1062最新乳腺癌3期临床试验中，已达主要临床终点，目前阿斯利康和第一三共株式会社表示，正计划在全球范围内提交新药上市申请，按照以往FDA审批效率，极可能在2024年成功上市。很明显，阿斯利康在ADC领域与第一三共的合作只是开始，在经历了DS8201的成功之后，60亿美元引进DS-1062的非日本权益对于阿斯利康只是开胃菜，今年2月再次以11亿美元引进乐普生物Claudin18.2-ADC药物CMG901；5月以6亿美元与礼新医药达成GPRC5D-ADC药物LM-305的交易；都可以看出阿斯利康在ADC领中势在必得的气势，DS1062或许只是阿斯利康手中众多“王炸”之一。而另一方面，对于国内药企而言，与DS1062处于同一TROP2领域的ADC已超过10款，有望同台竞技。艾伯维（ABBV-399）：重拾ADC的关键转折艾伯维试图以ADC技术突围，但ABBV-414、ABBV-221和ABBV-321等多项资产不幸成为其试错的垫脚石，ABBV-399已成为了艾伯维重拾ADC的关键转折。技术层面上，ABBV-399作为一款艾伯维自主研发的c-Met ADC，不仅是其目前ADC管线中进展最快的项目，也是目前全球唯一一款进入III期临床阶段的c-Met ADC，领先阿斯利康、再生元等竞争对手一个身位，于2022年1月被FDA授予了突破性疗法资格。研究进度方面，2022 ASCO年会上，对外披露的II期LUMINOSITY研究显示其结果良好，2023年11月29日，最新一项基于Ⅱ临床LUMINOSITY顶线数据结果，总响应率（ORR）、中位缓解持续时间（mDOR）与中位总生存期（m OS）表现俱佳，治疗NSCLC患者的III期临床研究也在持续推进，场面一度大好。而与ABBV-399的积极结果向对应，艾伯维101亿美元收购ImmunoGen，不仅将ELAHERE收入麾下，在实体瘤领域有了一款重磅产品，更重要的是，在研管线方面也与自身ADC管线形成了高度互补，有望让艾伯维在ADC这个久攻不克的领域带来突破。目前艾伯维的ADC管线中已包含cMet、SEZ6、PSMA STEAP1与CD123等多项前沿靶点。如今，艾伯维将其首款ADC药物ABBV-399上市提上日程，但具体时间还要看具体临床实验的结果与企业战略层面的规划，大概率会在2024与2025年间。美雅珂生物（MRG002）：自主ADC的荣光MRG002是由美雅珂生物研发的一个全新靶向HER2的ADC药物。是目前三款有望上市的ADC新药中唯一一款中国自主研发ADC药物。机构上，MRG002的结构由糖修饰曲妥珠单抗通过可酶切vc链接子与小分子毒素MMAE偶联而成，通过独特设计及创新改良曲妥珠单抗，在保证增强抗肿瘤疗效的同时提高患者安全性及耐受性。从其布局的适应症上看，主要集中在乳腺癌、尿路上皮癌与胃癌，海外竞争对手主要是阿斯利康和第一三共的DS-8201，而国内方面，MRG002主要的竞争对手是荣昌生物的RC48，MRG002药物设计上拥有了更稳定的linker，可以保证更稳定的体循环效应，降低脱靶效应。进度上，MRG002目前已处了尿路上皮癌的III期临床，正在推进MRG002与研究者选择的化疗方案在治疗HER2阳性、不可切除的局部晚期或转移性UC患者中的对比研究。前期临床数据显示其安全性较可靠。此外，MRG002的HER2过表达晚期乳腺癌合并肝转移的单臂注册性临床也达到了临床终点，目前其已经在准备进行NDA申请，有望在2024年上市。ADC海内外之争中国ADC产业未来突破何在？如果说2019年的DS-8201为全球ADC产业打开了全新的一扇门，让ADC药物所处位置更清晰，也为更多后续ADC管线的研究提供了方向。那么，在经历了2019年至今的ADC快速发展期，以目前ADC在研管线的整体数量，以及2024年有望上市的4款ADC新药的技术路线区别，中国创新药企又可以从哪些方面与之竞争？在冯振卿《抗体偶联药物的创新与未来》一文中，其表示ADCs的分子设计及作用机制上的整合式创新将会持续驱动ADC的研发升级，未来ADC的研发可从研究非内化抗原靶点、新的抗体形式、新的传递系统、新的细胞毒性药物、位点特异性生物偶联方法、免疫刺激型ADC、拓展ADC非癌适应证等方面来促进ADC的创新发展。且不谈新的抗体形式、新的传递系统、新的细胞毒性药物，或许由单抗向双抗的转变、由“脱靶毒性”向“靶向毒性”的升级以及ADC的药物联用对于国内ADC企业会是几个重点的方向。双抗：12月11日，百利天恒与BMS达成合作，BMS以8亿美元的首付款，附加5亿美金有条件近期付款，总价高达84亿美金的代价获得百利天恒把旗下双抗ADC产品BL-B01D1，创出国内创新药出海授权的最高金额。而其中，促使这桩大额交易的核心原因就在于“双抗”二字，毕竟面对如今成百上千的ADC研发管线而言，双抗可更特异性地靶向肿瘤细胞，克服耐药性的同时，增加了药物安全性，理论上可以达到更好的治疗效果，可谓ADC的下一个风口。而针对不同的靶点，又可将双抗分为双靶点ADC与双表位ADC，前者目前多以EGFR和其他靶点组合，以达到更强的特异性与安全性，并有望覆盖更广泛的人群；后者则多以Her2双表位、Met双表位和FRα双表位为主，目的是为了提高总体的内化效率，克服受体表达下降带来的耐药问题。相较单靶点ADC领域上，海内外研发进度上的差距，双抗ADC最吸引国内药企的一点，就在于目前全球领域内的相关研究多处于临床前期，这也是促成百利天恒与BMS合作的最大原因之一，是国内药企与海外药企同台竞技的绝佳机会。靶毒性：据资料11的内容描述，现阶段绝大多数现有ADC药物不良反应的主要原因均为ADC药物的脱靶毒性，而ADC偶联物的不稳定性与载药本身的药物毒性为最主要的两点，目前药企克服靶毒性的思路主要围绕着ADC的分子结构设计将更合理，体内稳定性持续改善，从而达到降低毒副作用、提高药效活性的作用。但未来随着相关技术的进步，由脱靶毒性（off-target toxicity）转向在靶毒性（on-target toxicity）的研究必将成为了未来ADC的主要研究方向，例如解决了HER2药物的心脏毒性，那么DS-8201某种程度上必将在适应症扩张方面表现出绝佳的优势，这也会成为未来ADC药物的主要研究方向。联用：纵然理论上来讲，ADC号称可以适用于所有肿瘤，但实际上同一ADC在同靶点的不同适应症中也存在疗效差异，未来ADC的“药物联用”或将成为研发主线之一。12月15日，默沙东宣布FDA提前批准了K药（帕博利珠单抗）联合Nection-4 ADC（Padcev）一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌，这是全球首个获批的“PD-1+ADC”组合疗法。其关键三临床数据异常优秀，OS与PFS近乎翻倍增长，且患者死亡风险降低53%。这项获批背后，虽说是默沙东试图用ADC技术来延长其成熟产品K药的生命周期的无奈之举，但却也的确几乎终结了PD-1单药治疗的时代，同时另一方面还证实了IO（肿瘤免疫疗法）+ADC有望成为未来5-10年肿瘤免疫的主线，对于ADC而言又何尝不意味着“联用”将大有可为？小结其实，随着ADC领域对新靶标、新作用机制与新ADC形式的探索加深，其未来的发展路径肯定会越来越宽，越来越长，别看2023年无一款ADC获批，2024年只有3款新药有望上市，但对于2025年、2035年，或许这个数字还将扩大十倍、百倍不止。彼时，或许才是真正属于ADC的时代。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 头孢责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 |  张武龙 13368443108（同微信） 阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦