The role of ferroptosis-associated gene SLC7A11 in esophageal cancer progression is largely unknown, therefore, the effects of blocking SLC7A11 on esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) cells are evaluated. Results showed that SLC7A11 was overexpressed in ESCC tissues both in mRNA and protein levels. Blocking SLC7A11 using Erastin suppressed the proliferation and colony formation of ESCC cells, decreased cellular ATP levels, and improved ROS production. Sixty-three SLC7A11-binding proteins were identified using the IP-MS method, and these proteins were enriched in four signaling pathways, including spliceosome, ribosome, huntington disease, and diabetic cardiomyopathy. The deubiquitinase inhibitors PR-619, GRL0617, and P 22077 could reduce at least 40% protein expression level of SLC7A11 in ESCC cells, and PR-619 and GRL0617 exhibited suppressive effects on the cell viability and colony formation ability of KYSE30 cells, respectively. Erastin downregulated GPX4 and DHODH and also reduced the levels of β-catenin, p-STAT3, and IL-6 in ESCC cells. In conclusion, SLC7A11 was overexpressed in ESCC, and blocking SLC7A11 using Erastin mitigated malignant phenotypes of ESCC cells and downregulated key ferroptosis-associated molecules GPX4 and DHODH. The therapeutic potential of targeting SLC7A11 should be further evaluated in the future.

2024-11-01·Bioorganic & Medicinal Chemistry

Design of inhibitors of SARS-CoV-2 papain-like protease deriving from GRL0617: Structure–activity relationships

Review

作者: Frecer, Vladimir ; Kerti, Lukas

The unique and complex structure of papain-like protease (PL^pro) of the SARS-CoV-2 virus represents a difficult challenge for antiviral development, yet it offers a compelling validated target for effective therapy of COVID-19. The surge in scientific interest in inhibiting this cysteine protease emerged after its demonstrated connection to the cytokine storm in patients with COVID-19 disease. Furthermore, the development of new inhibitors against PL^pro may also be beneficial for the treatment of respiratory infections caused by emerging coronavirus variants of concern. This review article provides a comprehensive overview of PL^pro inhibitors, focusing on the structural framework of the known inhibitor GRL0617 and its analogs. We categorize PL^pro inhibitors on the basis of their structures and binding site: Glu167 containing site, BL2 groove, Val70^Ub site, and Cys111 containing catalytic site. We summarize and evaluate the majority of GRL0617-like inhibitors synthesized so far, highlighting their published biochemical parameters, which reflect their efficacy. Published research has shown that strategic modifications to GRL0617, such as decorating the naphthalene ring, extending the aromatic amino group or the orthomethyl group, can substantially decrease the IC₅₀ from micromolar up to nanomolar concentration range. Some advantageous modifications significantly enhance inhibitory activity, paving the way for the development of new potent compounds. Our review places special emphasis on structures that involve direct modifications to the GRL0617 scaffold, including piperidine carboxamides and modified benzylmethylnaphthylethanamines (Jun9 scaffold). All these compounds are believed to inhibit the proteolytic, deubiquitination, and deISGylation activity of PL^pro, biochemical processes linked to the severe progression of COVID-19. Finally, we summarize the development efforts for SARS-CoV-2 PL^pro inhibitors, in detailed structure-activity relationships diagrams. This aims to inform and inspire future research in the search for potent antiviral agents against PL^pro of current and emerging coronavirus threats.

2024-09-21·Journal of Biomolecular Structure and Dynamics

Reconstruction of the unbinding pathways of new inhibitors of the SARS-CoV-2 papain-like protease using molecular dynamics simulation.

Article

作者: Rahebi, Pouya ; Aryapour, Hassan

Developing novel antiviral drugs against the SARS-CoV-2 virus and COVID-19 disease is imperative as the vaccines may not offer absolute protection. PLpro plays a crucial role in the viral life cycle, making it an attractive target for drug development. Several PLpro inhibitors have been developed, and their 3D structures in complex with PLpro are available. In this work, we employed Supervised Molecular Dynamics (SuMD), a specific Unbiased Molecular Dynamics (UMD) method, to investigate unbinding pathways of the novel inhibitors of PLpro (PDB IDs: 7LBR, 7RZC, 7SDR and 7E35) and GRL0617 (PDB ID: 7JRN) as a reference. We conducted three simulations for each ligand and achieved unbinding events in the nanosecond timescale in all simulations. We found that unbinding events are commonly affected by altering the conformation of the BL2 loop, which is caused by the natural fluctuations of the loop that are required to trap the substrate and throw out the product. BL2 loop is crucial for keeping the ligand and unbinding and acts as a double-edged sword. Any inhibitor designed to be effective must prevent the loop's natural fluctuations. We perceived that increasing ligands interactions with the binding pocket interior and the BL2 loop will help prevent natural fluctuation of the BL2 loop, Although the interactions with the binding pocket's inner side are more critical than the BL2 loop. These findings may be helpful in developing more potent inhibitors against SARS-CoV-2.Communicated by Ramaswamy H. Sarma.

项与 GRL-0617 相关的新闻（医药）

2024-10-07

·AIDD Pro

【第一百四十七期】AI+药物研发领域一周资讯

前言 AIDD Pro 根据国内外各大网站以及人工智能药物设计主流新闻网站及公众号，从 AIDD会议、AIDD招聘，重大科研进展、行业动态、最新报告发布等角度，分析挖掘了每周人工智能辅助药物设计领域所发生的、对领域技术发展产生重大推动作用的事件，旨在帮助 AIDD领域研究人员和业内人士及时追踪最新科研动态、洞察前沿热点。如果您觉得符合以上要求的内容我们有遗漏或者更好建议，欢迎后台留言。科研进展2024年10月5日【靶向蛋白质】ACS Biomater. Sci. Eng. | DNA纳米技术在靶向蛋白质降解中的应用2024年10月4日【计算机辅助药物设计】ACS Omega | 计算机辅助药物设计和分子动力学模拟筛选小分子化合物DHPA通过靶向TrkB抑制神经母细胞瘤细胞增殖2024年10月4日【SARS-CoV-2】ACS Pharmacol. Transl. Sci. | 巯基反应性或氧化还原活性：修改重新筛选导致新的失效管道，并鉴定出针对SARS-CoV-2的木瓜蛋白酶的真正非共价抑制剂2024年10月3日【药物发现】J. Chem. Inf. Model. | 炼金术转化及超越：自由能计算在药物发现中的最新进展和实际应用2024年10月3日【抑制剂】J. Chem. Inf. Model. | AutoDesigner - Core Design：一种化学支架的从头设计算法:应用于新型选择性Wee1抑制剂的设计和合成2024年10月3日【PROTAC】J. Chem. Inf. Model. | 用终点结合自由能计算表征PROTAC体系的协同效应具体信息，请滑动下方文字 1.【靶向蛋白质】 DNA是一种灵活、多功能的生物材料，可用于构建纳米结构和纳米器件。由于DNA纳米技术具有很高的生物相容性和可编程性，并且易于修饰和制造，因此它已成为细胞内靶向蛋白质降解的有力工具。本文综述了蛋白质水解靶向嵌合体、溶酶体靶向嵌合体和基于自噬的蛋白质降解等蛋白质靶向降解技术的设计和机制的最新进展。随后，我们介绍了DNA级联电路、DNA纳米结构和动态机器的DNA纳米技术。此外，我们还介绍了DNA纳米技术在靶向蛋白质降解方面的最新进展。最后，讨论了发展前景和面临的挑战。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsbiomaterials.4c01351 DOI：https://doi.org/10.1021/acsbiomaterials.4c01351 2.【计算机辅助药物设计】神经母细胞瘤是一种罕见的儿童恶性实体肿瘤。由于其异质性，给治疗带来了重大挑战，导致死亡率高。本研究旨在通过对PDB 4AT5的TrkB受体进行建模，并对YaTCM数据库(包含来自6220种中药的47,696种化合物)中的化合物进行虚拟筛选，以发现新的治疗药物。筛选利用e -药效团方法筛选与TrkB具有潜在结合亲和力的化合物。通过分子动力学模拟、拉伸动力学模拟和US模拟测试了这些化合物的结合能力。在前11个优化命中化合物中，DHPA和3″-去甲基六氢姜黄素表现突出。进一步的模拟表明它们与TrkB形成稳定的受体-配体二元配合物。在随后的体外细胞实验中，3″-去甲基六氢姜黄素因其杀死NB细胞的高IC50而被淘汰。低浓度DHPA可显著杀伤NB细胞。此外，DHPA可以抑制TrkB的表达，激活TrkB的下游信号通路，影响TrkB蛋白的热稳定性及其对streptase蛋白酶降解的反应。DHPA可能是一种潜在的TrkB抑制剂。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsomega.4c04528 DOI：https://doi.org/10.1021/acsomega.4c04528 3.【SARS-CoV-2】 SARS-CoV-2木瓜蛋白酶样蛋白酶PLpro在病毒复制周期中具有多种作用，与其多肽切割功能和对抗宿主免疫反应的能力有关。靶向PLpro功能被认为是一种有前途的机制，可以调节病毒复制，同时支持宿主免疫反应。然而，plpro特异性抑制剂的开发仍然具有挑战性。利用酶、结合研究和细胞分析的综合研究显示，先前报道的抑制剂以非特异性方式起作用。目前，GRL-0617及其衍生物在细胞和小鼠模型中仍然是最有效的抗病毒活性化合物。在这项研究中，我们提到了PLpro氧化还原敏感性的缺陷。使用基于筛选的方法来鉴定PLpro蛋白水解活性抑制剂，我们在一系列条件和读数下验证了活性化合物，强调在分析假定的PLpro抑制剂时需要全面的正交数据。剩余的活性化合物CPI-169在基于核磁共振的实验中被证明是一种非共价抑制剂，能够与GRL-0617竞争，这表明它占据了类似的结合位点并抑制了Vero-E6细胞中的病毒复制，为进一步开发抗病毒药物开辟了新的设计机会。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsptsci.4c00325 DOI：https://doi.org/10.1021/acsptsci.4c00325 4.【药物发现】计算方法是筛选和优化潜在药物分子的有效策略。这个过程中的一个关键因素是候选分子和目标之间的结合亲和力，用结合自由能来量化。在各种估算方法中，炼金术变换法以其理论的严谨性脱颖而出。尽管在力场精度和采样效率方面存在挑战，但算法、软件和硬件的进步增加了自由能摄动(FEP)计算在制药工业中的应用。在这里，我们回顾了自2018年以来FEP在药物发现项目中的实际应用，包括以配体为中心和以残基为中心的转化。我们表明，在实际应用中，相对结合自由能的计算已经稳定地达到了化学精度。此外，我们还讨论了基于物理的替代模拟方法以及将深度学习纳入自由能计算的方法。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.4c01024 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.4c01024 5.【抑制剂】药物发现计划的命中识别阶段通常涉及设计具有期望生物活性的新型化学支架，以对抗感兴趣的靶标。一种常见的方法是支架跳跃，即基于已知的化学物质手工设计新的支架。这种方法的一个主要限制是狭窄的化学空间探索，这可能导致难以维持或提高生物活性，选择性和有利的属性空间。另一个限制是缺乏这些设计的初步结构-活性关系(SAR)数据，这可能导致选择次优支架来推进先导优化。为了解决这些限制，我们提出了AutoDesigner - CoreDesign (CoreDesign)，一种全新的支架设计算法。我们的方法是一种云集成的从头设计算法，用于系统地探索和提炼针对感兴趣的生物靶点的化学支架。该算法使用主动学习FEP，根据定义的项目参数，包括结构新颖性、物理化学属性、效力和选择性，设计、评估和优化范围广泛，从数百万到数十亿的硅分子。为了在现实世界的药物发现环境中验证CoreDesign，我们将其应用于设计新型有效的Wee1抑制剂，其选择性优于PLK1。CoreDesign从一个已知的配体和受体结构开始，快速探索了超过230亿个分子，确定了1342个新的化学系列，每个支架平均有4个化合物。为了快速分析大量数据并确定合成化学支架的优先级，我们使用了硅性质的t分布随机相邻嵌入(t-SNE)图。化学空间投影使我们能够快速识别结构新颖的5-5融合岩心，满足所有命中识别要求。从该支架中合成并测定了几种化合物，显示出良好的抗Wee1效力和良好的PLK1选择性。我们的研究结果表明，通过允许团队提出不受初步SAR可用性影响的高质量化学支架，CoreDesign可以显著加快命中识别过程，提高药物发现活动成功的可能性。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.4c01031 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.4c01031 6.【PROTAC】蛋白水解靶向嵌合体(Proteolytic targeting chimeras, PROTACs)是一种新兴的药物类型，它通过基于接近性的方式发挥作用，缩小靶蛋白与E3泛素连接酶之间的距离，从而促进靶蛋白的泛素化标记以进行降解。虽然已有证据表明PROTAC三元相互作用的协同性是影响目标蛋白降解率的关键因素之一，但由于目标- PROTAC - e3三元体系中相互作用的复杂性和灵活性，利用这一指标进行PROTAC设计仍然具有挑战性。因此，开发可靠、实用的计算方法对PROTAC设计具有重要意义。因此，在本研究中，我们研究了用分子力学/泊松-玻尔兹曼(广义-玻生)表面积(MM/PB(GB)SA)表示的端点结合自由能计算方法来表征PROTAC体系协同性(包括稳定化和钩效应)的可行性。结果表明，在较长的分子动力学调整(50-100 ns)和较低介电常数(εin = 1)条件下，MM/GBSA是表征这些效应的较好预测因子，稳定效应和挂钩效应的Pearson相关系数(rp)分别> 0.5和0.6。本研究为表征PROTAC系统的协同性提供了一种可行的策略，有助于PROTAC分子的合理设计。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.4c01227 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.4c01227 上下滚动查看更多药企动态2024年10月5日【百时美施贵宝】百时美施贵宝重磅免疫疗法再获FDA批准，显著降低肺癌患者复发风险2024年10月4日【阿斯利康】延长PFS近一年半，阿斯利康重磅BTK抑制剂获FDA优先审评资格2024年10月4日【赛诺菲】10.75亿美元：补体领域又一笔重大交易2024年10月4日【诺诚健华】诺诚健华「奥布替尼」治疗系统性红斑狼疮完成2期临床试验患者入组2024年10月3日【Triveni Bio】扩大免疫和炎症（I&I）管线，新锐获超1亿美元B轮融资2024年10月2日【礼来】礼来投资45亿美元新建药物开发与生产中心各动态具体信息，请滑动下方文字 1.【百时美施贵宝】今日，美国FDA宣布，批准百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）开发的重磅PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab）与含铂化疗联用作为手术前的新辅助疗法，随后单药作为手术后的辅助疗法，治疗可切除的非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。这些患者不携带EGFR或ALK基因变异。链接网址请戳我 2.【阿斯利康】今日，阿斯利康（AstraZeneca）公司宣布，为布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂Calquence（acalabrutinib）递交的补充新药申请（sNDA）已经被美国FDA接受并授予优先审评资格，用于治疗初治套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者。链接网址请戳我 3.【赛诺菲】 2024年10月4日，赛诺菲将补体C1s抗体药物Enjzymo的全球权益出售给意大利老牌药企Recordati，后者支付8.25亿美元预付款，2.5亿美元商业里程碑金额。链接网址请戳我 4.【诺诚健华】今日（10月4日），诺诚健华宣布，其研发的新型BTK抑制剂奥布替尼治疗系统性红斑狼疮（SLE）的2期临床试验完成患者入组。这是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的2b期临床研究，旨在评估奥布替尼在成人SLE患者中的有效性和安全性。该研究总共入组187例患者，治疗时间为48周。链接网址请戳我 5.【Triveni Bio】 Triveni Bio今天宣布完成1.15亿美元的B轮融资，以支持其旗下I&I管线扩展。此轮融资由Goldman Sachs Alternatives领投，其他新投资者包括Fidelity Management & Research Company和Deep Track Capital，A轮投资者Atlas Venture、Cormorant Asset Management、OrbiMed、Viking Global Investors和Invus也参与其中。值得一提的是，Triveni Bio在不到一年前时完成了一项总额达9200万美元的A轮融资。链接网址请戳我 6.【礼来】 10月2日，礼来宣布投资 45 亿美元创建礼来药物铸造厂（Medicine Foundry），这是一个新的先进生产和药物开发中心。这一独特的设施将使礼来有能力研究新的药品生产方式，同时扩大用于临床试验的药品生产规模。作为有史以来首个将研究与生产集于一身的同类设施，Medicine Foundry将位于印第安纳州黎巴嫩的LEAP研究与创新区，并将把公司在该地区的投资扩大到130多亿美元。链接网址请戳我上下滚动查看更多会议信息 2024年10月18-20日天津市生物医药行业协会举办中国(天津)国际生物医药产业博览会 2024年10月24-25日 E药学苑举办ChemCon 2024第四届小分子药物创新开发论坛各会议具体详情和参会方式，请滑动下方文字中国(天津)国际生物医药产业博览会主办方：天津市生物医药行业协会会议时间：2024年10月18-20日会议地点：天津会议主旨：为贯彻落实“十四五”规划和 2035 年远景目标，加快建设高质量生物医药体系，加快推动我国生物医药产业创新升级，加强生物医药产业的交流与合作，提升企业品牌和认知度，博览会立足天津辐射全国，发挥京津冀协同发展区域优势定位于“国际化、品牌化、专业化”，推动生物医药行业高质量发展中的重要作用，加速优质项目市场布局，助力中国生物医药事业的发展，助推中国迈入生物医药强国行列。链接网址请戳我 ChemCon 2024第四届小分子药物创新开发论坛主办方：E药学苑会议时间：2024年10月24-25日会议地点：南京会议主旨：作为目前药物研发领域的主流，小分子药物具有许多优势和挑战。为推动研发和产业化的发展，促进行业内的学术交流与合作，邀请近百名知名专家学者分享他们在小分子创新药、改良型新药等领域的科研成果以及独到见解。链接网址请戳我上下滚动查看更多版权信息本文内容均由小编收集于公开的各个网络平台，发布的目的仅为了方便大家一站式了解AIDD行业信息，并未对发布源头进行真实性验证。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系AIDD Pro（请添加微信号sixiali_fox59）进行删改处理。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至sixiali@stonewise.cn 关注我，更多资讯早知道↓↓↓

蛋白降解靶向嵌合体临床结果

2024-06-16

·AIDD Pro

【第一百三十一期】AI+药物研发领域一周资讯

前言 AIDD Pro 根据国内外各大网站以及人工智能药物设计主流新闻网站及公众号，从 AIDD会议、AIDD招聘，重大科研进展、行业动态、最新报告发布等角度，分析挖掘了每周人工智能辅助药物设计领域所发生的、对领域技术发展产生重大推动作用的事件，旨在帮助 AIDD领域研究人员和业内人士及时追踪最新科研动态、洞察前沿热点。如果您觉得符合以上要求的内容我们有遗漏或者更好建议，欢迎后台留言。科研进展2024年6月14日【图注意网络】J. Chem. Theory Comput. | 推进力场参数化：一种有向图注意网络方法2024年6月13日【药物发现】ACS Omega | 选定抗生素的药物再利用：癌症药物发现的一种新兴方法2024年6月13日【酶抑制剂】J. Med. Chem. | 含有芳基羧酸片段的1,2,4-恶二唑衍生物作为沙贝病毒木瓜蛋白酶样抑制剂的设计、合成和生物学评价2024年6月13日【化学空间】J. Chem. Inf. Model. | 隐式化学空间中的进化多目标分子优化2024年6月12日【强化学习】J. Med. Chem. | 基于强化学习模型的综合可行导联分子从头设计：人工智能辅助发现靶向CXCR4的抗IBD导联2024年6月12日【SARS-CoV-2】ACS Chem. Biol. | SARS-CoV-2 Mpro的高分辨率底物特异性分析与SARS-CoV Mpro的比较具体信息，请滑动下方文字 1.【图注意网络】力场(FFs)是一种成熟的模拟大型复杂分子系统的工具。然而，参数化FFs是一项具有挑战性且耗时的任务，它依赖于经验启发法、实验数据和计算数据。最近的努力旨在使用预先存在的数据库和动态从头算数据自动分配FF参数。在这项研究中，我们提出了一个基于图的力场(GB-FFs)模型，直接从化学环境中推导出广义琥珀力场(GAFF)的参数，并研究了功能形式的影响。我们的端到端参数化方法通过聚集定向分子图中的基本信息来预测参数，消除了对专家定义程序的需要，并提高了GAFF在更广泛的分子复合物中的准确性和可移植性。仿真结果与原GAFF参数化进行了比较。实际上，我们的研究结果表明，该模型的可转移性得到了改善，表明其在模拟分子间和扭转相互作用方面的准确性得到了提高，同时溶剂化自由能也得到了改善。本文提出的优化方法完全适用于其他非极化ff和极化ff。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jctc.3c01421 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jctc.3c01421 2.【药物发现】药物再利用是一种研究先前批准的药物的新治疗应用的方法。这种对“旧”药物进行再利用的方法现在非常有效，易于安排，具有成本效益，并且在治疗包括癌症在内的各种疾病方面几乎没有失败的风险。药物再利用是目前癌症治疗的一个重要研究课题。这是一种探索现有药物的最新治疗应用的方法。从理论上讲，与创造新分子实体的公认挑战相比，重新利用策略具有各种优势，包括更快、更安全、更容易、更便宜。在现实世界中，一些药物已经被重新利用，包括阿司匹林、二甲双胍和氯喹。然而，医生和科学家在重新利用药物时面临着许多挑战，比如大多数药物不具有成本效益，而且对细菌有抗药性。因此，这篇综述的目的是收集有关重新利用药物的信息，使其更具成本效益，使细菌更难抵抗。癌症患者更容易受到细菌感染。由于他们的免疫系统较弱，抗生素有助于保护他们免受各种传染病的侵害。虽然抗生素不是免疫增强剂，但它们确实通过杀死细菌和减缓癌细胞的生长而有益于防御系统。它们的使用也增加了治疗效果，并有助于避免复发。近年来，由于真核生物的原核基因组和线粒体DNA之间的进化关系，抗生素已被重新用作有效的抗癌药物。抗癌抗生素通过干扰癌细胞的DNA和阻断启动子的生长来阻止癌细胞的生长，包括蒽环类药物、柔红霉素、表柔红霉素、米托蒽醌、阿霉素和伊达柔红霉素，这是另一种经fda批准用于治疗癌症的抗生素。根据内共生假说，原核生物和真核生物被认为具有进化关系。因此，在这项研究中，我们正试图探索治疗疾病(包括癌症)所必需的抗生素，帮助人们减少与各种感染相关的死亡，并大幅延长人们的预期寿命和生活质量。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsomega.4c00617 DOI：https://doi.org/10.1021/acsomega.4c00617 3.【酶抑制剂】木瓜蛋白酶(PLpro)因其在SARS-CoV-2生命周期中的关键作用而成为一个有希望的治疗靶点。基于SARS-CoV-2 PLpro-GRL0617配合物结构，通过成环策略设计合成了一系列1,2,4-恶二唑衍生物。系统构效关系研究表明，在GRL0617中引入恶二唑和芳基羧酸基团增强了GRL0617对PLpro的酶抑制活性、亲和力和去泛素化能力。1,2,4- oxadiazole化合物13f和26r具有PLpro抑制活性(IC50分别为1.8和1.0 μM)和抗病毒活性(EC50分别为5.4和4.3 μM)，在小鼠体内具有良好的代谢稳定性(t1/2 > 93.2 min)和较高的血浆暴露量(AUC0-t分别为17,380.08和24,289.76 ng·h/mL)。特别是化合物26r具有39.1%的中等口服生物利用度和较强的抗病毒活性，值得进一步的体内研究。我们的发现为发现靶向PLpro的抗病毒药物提供了新的见解。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c00534 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00534 4.【化学空间】优化技术在推进药物开发中发挥着关键作用，作为许多生成方法的基础，可以有效地设计从现有先导化合物衍生的优化分子。然而，现有的方法在生成同时优化多种药物性质的多样化、新颖和高性质的分子时经常遇到困难。为了克服这个瓶颈，我们提出了一个多目标分子优化框架(MOMO)。MOMO在分子序列水平上采用了一种特别设计的基于帕累托的多属性评估策略来指导隐式化学空间中的进化搜索。通过对MOMO与五种最先进的方法在两个基准多性质分子优化任务中的比较分析表明，MOMO在多样性、新颖性和优化性质方面明显优于它们。MOMO在药物发现中的实际适用性也在现实世界发现问题中的四个具有挑战性的任务中得到了验证。这些结果表明，MOMO可以为解决具有多种性质的分子优化问题提供一个有用的工具。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.4c00031 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.4c00031 5.【强化学习】人工智能(AI)从头分子生成为药物发现提供了新结构的线索。然而，所生成分子的靶亲和力和可合成性对人工智能技术的成功应用提出了关键挑战。因此，我们开发了一种先进的强化学习模型，以弥合从头分子生成理论与药物发现实际方面之间的差距。该模型以化学反应模板和市售积木为起点，采用正向反应预测生成分子，同时进行实时对接和药物相似度预测，确保可合成性和药物相似度。我们应用该模型设计了靶向炎症相关受体CXCR4的活性分子，并根据ai提出的合成路线成功制备了活性分子。在随后的体外和体内实验中，一些分子表现出有效的抗cxcr4和抗炎活性。表现最好的化合物XVI缓解了炎症性肠病的相关症状，并表现出合理的药代动力学特性。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c00184 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00184 6.【SARS-CoV-2】来自COVID-19的SARS-CoV-2 Mpro蛋白酶在病毒成熟过程中在11个位点切割pp1a和pp2b多蛋白，是Nirmatrelvir的靶标，Nirmatrelvir是一线治疗药物Paxlovid的两种成分之一。我们利用YESS 2.0平台，结合蛋白酶和底物在酵母内质网中的表达、荧光活化细胞分选和下一代测序，对SARS-CoV-2 Mpro以及SARS 2003中相关的SARS- CoV Mpro进行了高分辨率底物特异性分析。即使在如此高的分辨率下，这两种酶的底物特异性特征基本上是相同的。在我们的分类中分离的裂解底物的种群是如此之深，以至于对SARS-CoV-2多蛋白pp1a和pp2b上不同裂解位点的相对催化效率进行了定性预测。这些结果不仅证明了YESS 2.0/NGS方法在蛋白酶底物特异性分析方面的精确性和可重复性，而且应该有助于设计下一代SARS-CoV-2 Mpro抑制剂，以及类似的SARS-CoV Mpro抑制剂。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschembio.4c00096 DOI：https://doi.org/10.1021/acschembio.4c00096 上下滚动查看更多药企动态2024年6月14日【信诺维】信诺维创新ADC获FDA快速通道资格，治疗胃癌2024年6月13日【晶泰科技】晶泰科技在港交所主板挂牌上市，AI+机器人打造18C第一股2024年6月13日【BMS】BMS新一代ROS1/NTRK抑制剂获FDA批准新适应症2024年6月13日【艾伯维】17.1亿美元！明济生物与艾伯维达成授权协议2024年6月12日【君实生物】全球首个达预设PFS和OS双主要终点阳性！君实PD-1单抗第9项适应症获批！2024年6月12日【诺华】诺华「卡马替尼」在华获批上市各动态具体信息，请滑动下方文字 1.【信诺维】 6月14日，信诺维宣布其研发的靶向Claudin18.2的新一代抗体偶联药物（ADC） XNW27011获得美国FDA授予快速通道资格，用于治疗胃癌。链接网址请戳我 2.【晶泰科技】 2024年6月13日，晶泰科技（2228.HK）正式在香港交易所主板挂牌上市，上市股票发行价格为5.28港元/股，净募集资金约8.96亿港元。香港特别行政区财政司司长陈茂波，香港特别行政区政府创新科技及工业局局长孙东、副局长张曼莉，香港交易所集团主席唐家成、行政总裁陈翊庭出席上市仪式，与晶泰科技联合创始人温书豪、马健、赖力鹏一起，共同见证港交所18C第一股诞生的历史性时刻。链接网址请戳我 3.【BMS】 6月13日，BMS宣布FDA已经加速批准Augtyro（repotrectinib）新适应症，用于12岁及以上儿童和成人神经营养因子受体络氨酸激酶（NTRK）基因融合突变局部晚期或转移性实体瘤患者。链接网址请戳我 4.【艾伯维】 6月13日，明济生物制药（北京）有限公司和艾伯维共同宣布一项开发FG-M701的许可协议。FG-M701是一种用于治疗炎症性肠病的下一代TL1A抗体，目前正处于临床前开发阶段。（去年Sanofi、Roche和Merck均花重金布局TL1A抗体）链接网址请戳我 5.【君实生物】 6月12日，君实生物宣布，已收到国家药品监督管理局核准签发的《药品注册证书》，特瑞普利单抗联合依托泊苷和铂类用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的一线治疗的新适应症上市申请获得批准。链接网址请戳我 6.【诺华】6月12日，诺华宣布，该公司盐酸卡马替尼片（妥瑞达®）获得中国国家药品监督管理局批准上市，用于未经系统治疗的携带间质上皮转化因子（MET）外显子14跳跃突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。链接网址请戳我上下滚动查看更多会议信息 2024年6月20-21日智药邦举办2024人工智能与生物医药生态大会2024年6月27-28日上海求实医药咨询有限公司举办ING 2024第七届免疫及基因治疗论坛2024年8月29-30日上海求实医药咨询有限公司举办ICNS 2024 第四届中枢神经系统药物深度聚焦论坛各会议具体详情和参会方式，请滑动下方文字 2024人工智能与生物医药生态大会主办方：智药邦会议时间：2024年6月20日-21日会议地点：上海会议主旨：充分介绍和讨论AI赋能生物医药领域的前沿进展、重要案例、关键问题和各方思考，加强交流与合作，加速生物制药相关技术和产业的发展。链接网址请戳我 ING 2024第七届免疫及基因治疗论坛主办方：上海求实医药咨询有限公司会议时间：2024年6月27日-28日会议地点：北京会议主旨：聚焦CGT领域开发的核心问题，破除技术壁垒，推动产业不断前进，开启生物医药产业下一个风口！链接网址请戳我 ICNS 2024 第四届中枢神经系统药物深度聚焦论坛主办方：上海求实医药咨询有限公司会议时间：2024年8月29日-30日会议地点：南京会议主旨：深化基础研究，提升药物开发成功率，突破技术瓶颈，并探索新疗法的前沿进展。链接网址请戳我上下滚动查看更多版权信息本文内容均由小编收集于公开的各个网络平台，发布的目的仅为了方便大家一站式了解AIDD行业信息，并未对发布源头进行真实性验证。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系AIDD Pro（请添加微信号sixiali_fox59）进行删改处理。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至sixiali@stonewise.cn 关注我，更多资讯早知道↓↓↓

2023-12-16

·生物制品圈

魏文毅/蓝柯/金坚等团队合作揭示广谱抗冠状病毒新策略

新型冠状病毒（SARS-CoV-2）是一种正义单链RNA病毒，主要依赖其表面刺突（S）蛋白与宿主细胞受体血管紧张素转换酶2（ACE2）的相互作用侵染细胞。基于这一发现，既往已开发了多种手段来阻止SARS-CoV-2感染，包括中和抗体和基于ACE2的结合肽抑制剂。此外，还成功研发并广泛使用了多种疫苗，在保护人群发面发挥了重要作用。然而，新冠病毒持续变异，导致病毒逃逸免疫监测和疫苗产生的中和抗体。因此，迫切需要研发有效的抗病毒药物，以应对SARS-CoV-2不断出现的变种。2023年12月6日，哈佛大学医学院魏文毅团队、武汉大学病毒学国家重点实验室蓝柯团队和西奈山医学院金坚团队合作在SCIENCE Translational Medicine在线发表了题为 “USP2 inhibition prevents infection with ACE2-dependent coronaviruses in vitro and is protective against SARS-CoV-2 in mice” 的研究论文。研究发现，USP2是ACE2的去泛素化酶，通过抑制USP2可以降低ACE2蛋白水平，从而阻断SARS-CoV-2对细胞和小鼠的感染。研究结果还表明，通过抑制USP2降低ACE2蛋白水平可以有效抵抗其它多种利用ACE2作为受体进行感染的冠状病毒，表明这是一种广谱的抗病毒策略。研究团队进一步研发了一种可以口服的USP2抑制剂MS102，对ACE2依赖的冠状病毒表现出有效的抗病毒活性。此外，MS102在体内具有良好的药代动力学特性和抗病毒活性，有望进一步发展成为治疗依赖ACE2的病毒感染的抗病毒手段。将ACE2作为靶点，不仅可以有效应对COVID-19疫情，还可能应对依赖ACE2进行感染的冠状病毒引发的未来疫情。在研究中，团队首先证实了泛素蛋白酶体途径在细胞介导ACE2蛋白降解中起重要作用。泛素化是一个可逆的过程，去泛素化酶（DUBs）通过从目标蛋白中去除泛素基团，从而增强蛋白稳定性。因此，研究人员建立了一个表达ACE2和荧光素酶融合蛋白（ACE2-Luc）的HepG2细胞系。利用这个细胞系，研究人员通过siRNA介导的基因敲减进行了去泛素化酶（DUBs）的筛选。结果表明，沉默USP2显著降低了ACE2-Luc信号强度（图1）。图1，USP2是ACE2的生理条件下的去泛素化酶。（A）ACE2去泛素化酶鉴定流程；（B）基于siRNA的去泛素化酶筛选热图。接下来，研究团队进一步评估了USP2的小分子抑制剂ML364在治疗SARS-CoV-2感染中的治疗潜力，研究人员在Calu-3细胞中感染了SARS-CoV-2原型、Beta、Delta和Omicron/BA.2毒株，感染1小时后，使用PLpro抑制剂（GRL0617），USP2抑制剂（ML364）或GRL0617-ML364联合处理48小时。值得注意的是，ML364对所有经过测试的SARS-CoV-2病毒种类均表现出很好的效果 (图2 A-B)。此外，研究团队使用K18-human ACE2转基因小鼠模型进行了体内测试（图2C）。与细胞培养模型中观察到的结果一致，与对照组相比，在小鼠感染SARS-CoV-2 六小时后给予ML364治疗明显改善了肺部病理变化（图2D）。ML364处理的小鼠肺部和小肠中病毒滴度明显降低（图2E）。此外，研究人员使用两个额外的hACE2转基因小鼠模型（C57BL/6-huACE2和C57BL/6-huACE2-Chimera）对ML364的治疗效果进行了深入研究，发现ML364在这两个小鼠模型中都显示出显著的治疗潜力（图2F）。总的来说，这些实验结果表明通过利用ML364 抑制USP2来降低ACE2蛋白水平在细胞感染模型（体外）和活体动物研究（体内) 都表现出有效抗SARS-CoV-2感染的活性，且不受病毒变异的影响。图2，ML364治疗SARS-CoV-2感染的治疗能力。（A-B）在特定的治疗条件下，对SARS-CoV-2原始、Beta、Delta和Omicron/BA.2毒株进行RT-qPCR分析的结果（n=3-6）。在进行治疗之前，Calu-3细胞预先感染了SARS-CoV-2原始、Beta、Delta和Omicron/BA.2毒株，感染浓度为0.1 MOI，感染时间为1小时，然后分别使用DMSO、GRL0617（10μM）、ML364（10μM）和GRL0617-ML364联合治疗48小时；（C）实验流程图，用于研究ML364治疗SARS-CoV-2原始毒株（250 PFU）和Omicron BA.2感染（400 PFU）的治疗潜力；（D）肺组织的HE染色图像；（E）肺组织和肠道组织中的SARS-CoV-2病毒载量（n=4-5）；（F）在HuACE2-Chimera小鼠的肺组织中，分别使用溶剂和ML364治疗的SARS-CoV-2病毒载量（n=5）。虽然ML364显示对ACE2依赖冠状病毒感染的抗病毒潜力，但其现有的药代动力学特性使其无法成为有合适的临床候选药物。因此，研究团队通过全面的化学优化探索了提高其药代动力学特性并保持或增强其抗病毒效力的方法。为了实现这个目标，研究人员设计和合成了大约90个ML364的衍生物。通过分析鉴定出一种特定的化合物，命名为MS102。与ML364相比，MS102具有更好的药代动力学和抗病毒活性，并且有望进一步发展成为口服治疗药物（图3）。图3，MS102是一种口服USP2抑制剂，具有增强的抗病毒活性。（A）MS102的化学结构;（B）MS102的药代动力学特性; (C) 通过细胞病变效应 (CPE) 实验比较了UDCA、ML364和MS102在治疗hCoV-NL63病毒感染方面的效果。综上所述，这项研究阐明了USP2去泛素酶在调控ACE2的去泛素化过程中的生理功能，从而在维持其蛋白稳定性方面发挥作用；同时，该研究提供了通过抑制USP2去泛素酶来控制依赖于ACE2冠状病毒感染的可靠证据；此外，研究者成功开发了一种口服可利用的USP2抑制剂MS102。这些发现为治疗依赖于ACE2的病毒感染提供了一种有希望的口服治疗选择。 ML304/MS102抑制ACE2受体功能模式图哈佛大学医学院讲师党法斌、武汉大学病毒学国家重点实验室副研究员白磊及博士后董家珍、西奈山伊坎医学院博士后胡晓萍等为论文共同第一作者，哈佛大学医学院魏文毅教授、武汉大学病毒学国家重点实验室蓝柯教授和西奈山伊坎医学院金坚教授为共同通讯作者。研究得到了美国国立卫生研究院、中国国家自然科学基金等项目的资助。本文转载自：病毒学国家重点实验室识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

疫苗临床结果临床研究siRNA

100 项与 GRL-0617 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
新型冠状病毒感染	临床前	-	Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main	2020-07-29
新型冠状病毒感染	临床前	德国	Max Planck Institute of Biophysics	2020-07-29
严重急性呼吸综合征	临床前	美国	University of Illinois	2008-10-21