PRL3-zumab

在癌症治疗的漫长征途上，“不可成药”靶点始终是横亘在科研人员与临床突破之间的巨大鸿沟。通常情况下传统免疫疗法多聚焦于细胞表面蛋白，而占癌蛋白绝大多数的胞内靶点，因细胞膜的天然屏障作用，长期被视为免疫治疗的“无人区”。 然而，一款源自新加坡实验室的创新疗法，正试图打破这一僵局——肝再生磷酸酶-3（PRL3）蛋白与癌症的“命运邂逅”，曾琦教授团队二十余年的执着钻研，Intra-ImmuSG从学术探索到产业化的艰难跨越，共同催生了全球首款有望靶向胞内癌蛋白的免疫疗法PRL3-zumab。 这段始于基础研究的科学故事，不仅改写了“胞内蛋白不可成药”的传统认知，更为无数晚期、难治性癌症患者点燃了新的希望，其背后的科学突破与产业化历程，值得深入探寻。 缘起：PRL3蛋白与癌症的“命运邂逅” Intra-ImmuSG的故事，起始于PRL3（肝再生磷酸酶-3）蛋白的发现与研究，而PRL3蛋白从研究到临床虽是全球基础研究进步的必然结果，但理论上却绕不开一个关键人物，即新加坡的分子与细胞生物学研究所（IMCB）的曾琦教授。 图片来源：Intra-ImmuSG官网 而其毕生研究的成果，也正是围绕PRL3蛋白与肿瘤所展开，作为PRL家族的第三个成员，PRL3从发现到临床历经20余年，其背后的科学性与故事性也同样引人入胜。 阶段一：PRL3的发现 1998年，新加坡科技研究局（ASTAR）肿瘤细胞生物学中心（IMCB）曾奇教授首次发现PRL3（肝再生磷酸酶-3）蛋白，并发现该蛋白在高达80%的实体瘤患者肿瘤组织中高频表达，且与肿瘤的侵袭、转移及不良预后密切相关。 2001年，美国约翰霍普金斯大学团队通过SAGE技术进一步证实了PRL3的肿瘤特异性，其在结直肠癌肝转移灶中特异性高表达，而在正常组织和原发性肿瘤中几乎不表达，这一发现发表于《Science》杂志，将PRL3推向癌症研究的前沿。 然而，由于PRL-3通过其异戊二烯化的C末端定位在细胞膜和内体的细胞质面，原则上属于胞内蛋白，在细胞膜的不可渗透性影响下，传统抗体无法穿透细胞膜与之结合，因此如何靶向这一“隐匿”的致癌靶点，成为科研人员面临的核心难题。 图片来源：Intra-ImmuSG官网 阶段二：PRL3的应用 2006年，曾琦教授团队取得关键性突破：他们发现，尽管PRL3主要定位于细胞内，但部分抗体仍能与之结合，有效抑制肿瘤生长，这一发现打破了“胞内蛋白不可成药”的传统认知。 2011年，曾琦教授针对上述不合理情况进行了深度研究，并进一步揭露了PRL3蛋白能有效抑制肿瘤生长的原因，即肿瘤细胞处在缺氧及坏死的状态中，细胞内的PRL3抗原会外翻到细胞膜外，而这一时间窗口恰好为抗体结合提供了可能。 这一发现使得抗体无需进入细胞，仅需结合细胞表面外化的抗原，即可通过免疫系统清除癌细胞，至此PRL3-zumab应运而生。 验证：PRL3-zumab打破免疫疗法传统桎梏 2015年12月，曾琦从新加坡科技研究局（A*STAR）分出成为独立的生物技术公司Intra-ImmuSG，并在企业运营下快速推进PRL3-zumab的产业化，2018年Intra-ImmuSG初次斩获1000万美元的天使投资后，其核心管线研发进一步提速，并在后续积极与FDA保持沟通。 而在Intra-ImmuSG的官网上，其对外展示最多的核心管线正是PRL3-zumab。 机制上，PRL3-zumab与传统抗体疗法相比，最核心的创新在于抓住了一个“生物学漏洞”：PRL3虽主要存在于细胞内，但在癌细胞处于应激或代谢异常状态时，会短暂“暴露”在细胞膜表面——而PRL3-zumab正是瞄准这个“转瞬即逝” 的窗口，实现精准打击，PRL3-zumab能够靶向长期以来被认为是抗体“无法靶向”的细胞内蛋白PRL3，给癌细胞贴上“危险标签”。 图片来源：Intra-ImmuSG官网 且同时，PRL3-zumab还兼具两大关键优势： 一者是广谱肿瘤特异性，由于PRL3在80%实体瘤中高表达，PRL3-zumab无需针对单一癌症类型开发，可覆盖10余种不同肿瘤类型（血癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、甲状腺癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、大肠癌和前列腺癌等）。 二者是疗法安全性，因健康组织中几乎无PRL3表达，药物不会像化疗那样“杀敌一千，自损八百”，从根源上降低了副作用风险。 同时此外，PRL3-zumab还兼具两种强大的免疫反应，一者是抗体依赖性介导的细胞毒性（ADCC），即召集免疫细胞，杀死被标记的癌细胞；二是抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP），即，免疫细胞吞噬并消化目标细胞。 这种基于抗体的靶向治疗策略意义重大，其理论上可以为那些患有侵袭性、难治性癌症，尤其是且此前已尝试过用尽标准免疫疗法的患者带来了曙光，疗法定位清晰。 实证：PRL3-zumab带来希望与惊喜 从2015年Intra-ImmuSG初次成立，到2017年核心管线完成了国立大学医院（NUHS）的临床IA及IB期的试验，再到2020年PRL3-zumab获得美国食品药品管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）用于实质性肿瘤治疗的临床二期试验的批准。 历经数年，PRL3-zumab在临床上的研究数据逐渐公布，多项数据让全球肿瘤科医生眼前一亮。 图片来源：Intra-ImmuSG官网 2023年4月15日，一项针对晚期、难治性实体瘤及血液系统恶性肿瘤开展的PRL3-zumab一期、首次人体试验研究的数据被发布在《Targeted Oncology》之上，旨在确定PRL3-zumab在患有晚期实体瘤及血液系统恶性肿瘤的患者中的安全性与有效性。结果显示，在用于治疗实体瘤及血液系统恶性肿瘤时，PRL3-zumab被证明是安全且患者能够耐受的。 2023年9月30日，一项利用PRL3在儿童实体瘤中频繁且特异的表达，首次实现儿童患者使用人源化抗体PRL3-zumab的临床试验数据被公布在《Molecular Therapy Oncology》之上。结果显示，在开始使用包含PRL3-zumab在内的多模式治疗方案后，该病灶的直径从4.9厘米缩小至3.5厘米，降幅达到了28.6%（下图）。且整个治疗过程中，该患者并未出现任何炎症反应、不良反应或严重不良事件，而且对这种输注疗法的耐受性也非常好。 图片来源：Molecular Therapy Oncology 2025年5月8日，PRL3-zumab一项全球多中心、单药治疗晚期实体瘤的Ⅱ期临床试验结果发表于《Cell Reports Medicine》之上，实验共入组了51名患有各种晚期实体瘤（包括胃癌、结直肠癌、卵巢癌和胰腺癌）的患者，且入组患者对包括免疫检查点抑制剂和化疗在内的传统治疗方案均无响应。在SEPSC的复杂分析框架之下，结果显示：一名Ⅳ期胃癌患者实现了超过13个月的疾病稳定。与常规标准治疗后疾病常在两个月内复发相比，这一结果无疑是非常显著的临床改善。且安全性方面疗法成效显著，研究并未发现任何严重不良反应或药物相关毒性，这在因晚期疾病和先前积极治疗导致健康状况严重受损的患者群体中尤为罕见。 图片来源：Cell Reports Medicine 2025年5月23日，新加坡分子与细胞生物学研究所Qi Zeng团队在Nature Communications发表了题为PRL3-zumab as an anti-angiogenic therapy in neovascular eye diseases的研究论文。 图片来源：Nature Communications 该研究确定了PRL3作为新生血管性眼病的治疗靶点，为新生血管性眼病提供了替代VEGF的新治疗靶点，PRL3-zumab作为已进入多国Ⅱ期临床试验的抗癌药物，具有重新定位用于治疗眼科疾病的潜力。 目前，PRL3-zumab已构建了从血液肿瘤到实体瘤，再到新生血管性眼病等多疾病领域的布局，而从I期耐受性实验到Ⅱ期临床关键转折，从美国临床完成到全球多中心布局，其亮眼数据也充分的能到了全球认可。 总体来看，从血液瘤到新生血管性眼病，从I期耐受性实验到Ⅱ期临床关键转折，从美国临床完成到全球多中心布局，PRL3-zumab目前正以其“广谱抗癌性”与“靶向胞内靶点”的稀缺性赢得全球认可。 未来：从Ⅲ期临床到全球上市 如今，Intra-ImmuSG正毫无疑问站在新的起点。随着 PRL3-zumab II期试验的成功，公司已启动与美国FDA的沟通，计划通过“突破性疗法快速通道”加速审批，同时筹备更大规模的Ⅲ期临床试验，验证药物在更广泛患者群体中的疗效。按照规划，若Ⅲ期数据达标，PRL3-zumab有望在未来3-5年内在美国、亚洲及欧洲同步上市，成为全球首款靶向细胞内癌蛋白的免疫疗法。 同时，对于中国患者而言，这条“希望之路”已提前铺就，不仅与京东海外医疗等平台的合作，且其本身国内临床研究进度也已进入Ⅱ期阶段，基本与全球进度持平，上市可期。 而另一方面，Intra-ImmuSG正同样站在关键的转折点，聚焦胞内靶向疗法领域，近年国内领域也同样有不少研究正在推进（技术方向不同），比如部分biotech企业正在专注开发靶向细胞内PRAME蛋白“外露肽”的TCE双抗，看似小众的创新领域，实则其同样暗流涌动。 当然，在自从2015年成立时的不断探索之下“小众探索”，如今的Intra-ImmuSG仍是到如今成为全球细胞内靶向疗法的领军者，Intra-ImmuSG的成长轨迹，另一层面也恰如当下生物医药创新的缩影，告竭大众新药研发务必以学术突破为根基，以产业化能力为羽翼，最终指向“解决患者未满足需求”的核心目标。更直言，所谓“不可成药”，不过是尚未被突破的挑战。 在癌症治疗仍面临耐药、复发等难题的今天，Intra-ImmuSG用PRL3-zumab证明：所谓“不可成药”，不过是尚未被突破的挑战。而这家从新加坡实验室走出的创新药企，正以坚定的步伐，将“广谱抗癌”的希望，送到更多患者手中。 小结 从1998年PRL3蛋白的首次发现，到2025年Ⅱ期临床数据的亮眼发布，从实验室里的理论突破，到产业化进程中的稳步推进，Intra-ImmuSG用二十余年的坚守，完成了从“小众探索”到“行业引领”的华丽蜕变。 PRL3-zumab的研发历程，不仅证明了“不可成药”不过是尚未被攻克的科学挑战，更诠释了生物医药创新“以学术为根、以产业为翼、以患者为心”的核心逻辑。如今，随着Ⅲ期临床试验的筹备与全球上市的可期前景，这款广谱抗癌疗法正逐步走近患者；而中国临床研究的同步推进与国际诊疗桥梁的搭建，更让国内患者的希望之路不再遥远。 而另一方面，PRL3-zumab所在的PRL3靶点领域，目前尚处于早起研发阶段，甚至领域内仅有PRL3-zumab一款新药物在研，目前来看，临床上也只能作为临床后线治疗，针对侵袭性、难治性癌症，无论是临床进度、临床数据较之TIL疗法、TCE双抗、XDC等成熟创新疗法都远远不及。但其靶向“胞内蛋白”的机制创新，却也铸就了其在“广谱性抗癌”方面具备一定的核心竞争力，未来甚至在该靶点之上或可与其他疗法相结合，诞生更多潜力疗法，比如针对PRL3蛋白的偶联药物。 在癌症治疗仍面临耐药、复发等诸多难题的今天，Intra-ImmuSG的实践为行业提供了宝贵启示：唯有坚守科学初心、突破技术桎梏、深耕产业化能力，才能真正破解患者的未满足需求。未来，当PRL3-zumab真正登陆临床，它所开启的不仅是胞内靶向疗法的新时代，更将为全球生物医药创新注入持久的动力与信心。 博腾股份成立于2005年，主要为全球药企、生物科技公司、科研机构等提供从临床前研究到药品上市全生命周期所需的小分子药物、多肽与寡核苷酸药物、蛋白与偶联药物以及细胞与基因治疗药物等一站式服务解决方案，研发、生产、运营场地覆盖中国（重庆、上海、四川、江苏、江西、湖北）、美国、斯洛文尼亚、比利时、瑞士和丹麦等地。我们始终坚持以客户为中心，致力于为客户提供创新、可靠的全球化、端到端CDMO服务，让好药更早惠及大众。 免责声明：本文仅作者个人观点的表达，文中观点不代表博腾及其所属子公司立场，亦不对本文所提供信息做任何形式的保证。同时，本文不做治疗方案推荐，也不承担因使用或依赖本文信息所产生的任何直接或间接的后果。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。