更新于：2024-11-01

PRL-3

更新于：2024-11-01

基本信息

别名

PRL-3、PRL-R、PRL3

+ [5]

简介

Protein tyrosine phosphatase which stimulates progression from G1 into S phase during mitosis. Enhances cell proliferation, cell motility and invasive activity, and promotes cancer metastasis. May be involved in the progression of cardiac hypertrophy by inhibiting intracellular calcium mobilization in response to angiotensin II.

关联

项与 PRL-3 相关的药物

PRL3-zumab

靶点

PRL-3

作用机制

PRL-3抑制剂

在研机构

Intra-ImmuSG Pte Ltd

原研机构

Intra-ImmuSG Pte Ltd

在研适应症

实体瘤 [+4]

非在研适应症-

最高研发阶段临床2期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

EJR-887-35

靶点

PRL-3

作用机制

PRL-3抑制剂

在研机构

Kevirx, Inc. [+1]

原研机构

University of Virginia

在研适应症

白血病 [+2]

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

EJR-876-35

靶点

PRL-3

作用机制

PRL-3抑制剂

在研机构

University of Virginia [+1]

原研机构

University of Virginia

在研适应症

白血病 [+2]

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

项与 PRL-3 相关的临床试验

CTR20211180 / Recruiting临床2期

一项针对实体瘤、评估PRL3-Zumab安全性和有效性的开放标签、多中心2期研究

主要目的: 证明PRL3-Zumab在不可切除或转移性实体瘤患者中的疗效

开始日期2021-07-14

申办/合作机构

精鼎医药研究开发（上海）有限公司

[+1]

NCT04452955 / Active, not recruiting临床2期

An Open Label, Multicenter, Safety and Efficacy Phase 2 Study of PRL3-Zumab in Solid Tumors

This is a multi-center, Phase 2, open-label, single dose level study of PRL3-zumab monotherapy in patients with unresectable or metastatic solid tumor.

开始日期2020-12-12

申办/合作机构

Intra-ImmuSG Pte Ltd

[+1]

NCT04118114 / Recruiting临床2期IIT

An Open Label Phase II Study of the Efficacy and Tolerability of PRL3-ZUMAB and Predictive Biomarkers in Advanced Solid Tumours

This is a Phase II, open-label, single dose level study of PRL3-ZUMAB monotherapy in patients with advanced solid tumours that have failed standard therapy. Approximately 30 patients will be recruited with
10 gastric cancers and
10 hepatocellular carcinomas. Patients who have received at least 1 dose of PRL3-ZUMAB will be evaluable for toxicity and efficacy.
PRL3-ZUMAB will be given IV every 2 weeks for up to 12 infusions in the absence of unmanageable toxicities or disease progression. Patients who are benefitting from the treatment may continue on PRL3-ZUMAB beyond 12 infusions with the agreement of the study drug provider.
PRL3-ZUMAB at the RP2D in tumour types enriched for known PRL-3 expression for efficacy and tolerability will be evaluated. There will also be in depth molecular profiling of tissues in patients who have an objective response or prolonged disease stabilization to identify predictive/selection biomarkers as well as evaluation of the oncogenic signaling modulation and immunomodulation by PRL3-ZUMAB and its potential for future combination with other targeted therapies or immunotherapy.

开始日期2019-09-03

申办/合作机构

National Cancer Centre of Singapore Pte Ltd.

[+1]

100 项与 PRL-3 相关的临床结果

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100 项与 PRL-3 相关的转化医学

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0 项与 PRL-3 相关的专利（医药）

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390

项与 PRL-3 相关的文献（医药）

2024-11-01·International Immunopharmacology

Effects of curcumin nanoparticles on the proliferation and migration of human ovarian cancer cells assessed through the NF-κB/PRL-3 signaling pathway

Article

作者: Wang, Bo ; Liu, Shuyan ; Zhou, Shunqing ; Jia, Zanhui

2024-09-01·Biochemistry and Biophysics Reports

In silico identification of putative druggable pockets in PRL3, a significant oncology target

Article

作者: Bennett, Grace M ; Dela Cerna, Mark Vincent C ; Starczewski, Julia

Protein tyrosine phosphatases (PTP) have emerged as targets in diseases characterized by aberrant phosphorylations such as cancers. The activity of the phosphatase of regenerating liver 3, PRL3, has been linked to several oncogenic and metastatic pathways, particularly in breast, ovarian, colorectal, and blood cancers. Development of small molecules that directly target PRL3, however, has been challenging. This is partly due to the lack of structural information on how PRL3 interacts with its inhibitors. Here, computational methods are used to bridge this gap by evaluating the druggability of PRL3. In particular, web-based pocket prediction tools, DoGSite3 and FTMap, were used to identify binding pockets using structures of PRL3 currently available in the Protein Data Bank. Druggability assessment by molecular dynamics simulations with probes was also performed to validate these results and to predict the strength of binding in the identified pockets. While several druggable pockets were identified, those in the closed conformation show more promise given their volume and depth. These two pockets flank the active site loops and roughly correspond to pockets predicted by molecular docking in previous papers. Notably, druggability simulations predict the possibility of low nanomolar affinity inhibitors in these sites implying the potential to identify highly potent small molecule inhibitors for PRL3. Putative pockets identified here can be leveraged for high-throughput virtual screening to further accelerate the drug discovery against PRL3 and development of PRL3-directed therapeutics.

2024-06-01·Computational Biology and Chemistry

Elucidation of escitalopram oxalate and related antidepressants as putative inhibitors of PTP4A3/PRL-3 protein in hepatocellular carcinoma: A multi-computational investigation

Article

作者: Kumar, Muthuvel Suresh ; Ramesh, Thiyagarajan ; Thirunavukkarasu, Chinnasamy ; Mir, Ishfaq Hassan ; Balakrishnan, Susmida Seni ; Shyam, Kankipati Teja

Hepatocellular carcinoma (HCC) persists to be one of the most devastating and deadliest malignancies globally. Recent research into the molecular signaling networks entailed in many malignancies has given some prominent insights that can be leveraged to create molecular therapeutics for combating HCC. Therefore, in the current communication, an in-silico drug repurposing approach has been employed to target the function of PTP4A3/PRL-3 protein in HCC using antidepressants: Fluoxetine hydrochloride, Citalopram, Amitriptyline, Imipramine, and Escitalopram oxalate as the desired ligands. The density function theory (DFT) and chemical absorption, distribution, metabolism, excretion, and toxicity (ADMET) parameters for the chosen ligands were evaluated to comprehend the pharmacokinetics, drug-likeness properties, and bioreactivity of the ligands. The precise interaction mechanism was explored using computational methods such as molecular docking and molecular dynamics (MD) simulation studies to assess the inhibitory effect and the stability of the interactions against the protein of interest. Escitalopram oxalate exhibited a comparatively significant docking score (-7.4 kcal/mol) compared to the control JMS-053 (-6.8 kcal/mol) against the PRL-3 protein. The 2D interaction plots exhibited an array of hydrophobic and hydrogen bond interactions. The findings of the ADMET forecast confirmed that it adheres to Lipinski's rule of five with no violations, and DFT analysis revealed a HOMO-LUMO energy gap of -0.26778 ev, demonstrating better reactivity than the control molecule. The docked complexes were subjected to MD studies (100 ns) showing stable interactions. Considering all the findings, it can be concluded that Escitalopram oxalate and related therapeutics can act as potential pharmacological candidates for targeting the activity of PTP4A3/PRL-3 in HCC.

项与 PRL-3 相关的新闻（医药）

2024-05-30

·生物探索

Theranostics | 叶足/诗音/曾琦揭示PRL1和PRL3通过脂质磷酸化调控肿瘤细胞巨胞饮的新功能

引言巨胞饮是一种保守的细胞内吞途径，依赖于肌动蛋白形成巨胞饮小体（macropinosome）摄取细胞外可溶性成分至溶酶体降解。肿瘤细胞的巨胞饮途径也参与肿瘤转移、抗药性产生、免疫逃逸等多种过程的调控，如何靶向抑制巨胞饮也在肿瘤治疗领域引起越来越多的关注。已有的巨胞饮抑制手段主要通过对溶酶体功能的阻滞而实现（如EIPA或高浓度的CQ处理）。然而，溶酶体除了在巨胞饮中的降解功能之外，还参与包括自噬、氨基酸转运等在内的多个重要细胞内膜泡运输途径，故巨胞饮抑制剂常导致广泛的非特异副作用，使其在临床使用受限。探索新的巨胞饮抑制手段，对肿瘤治疗，特别是具有高巨胞饮水平的KRAS突变肿瘤治疗具重大意义。促肝细胞再生磷酸酶PRL1/PRL3（phosphatases of regenerating liver-1/3）被认为是一种促癌磷酸酶，在胃癌、结肠癌、乳腺癌等多种癌症组织中呈高表达，且与患者不良预后密切相关。目前，已有PRL-3人源化单抗和小分子抑制剂被开发用于癌症治疗研究，进入临床实验阶段。PRL1/PRL3的已知作用底物包括多种与肿瘤细胞发展密切相关的信号通路调控蛋白，比如mTOR、FAK、PI3K等，因而可参与多种促细胞生存和生长的信号通路的激活。而PRL1/PRL3是否与同属于双特异性磷酸酶（dual-specificity phosphatases，DUSP）的PTEN类似，同时也可作为脂质磷酸酶产生下游细胞效应，目前尚无明确报道。2024年5月27日，浙江省肿瘤医院叶足研究员，浙江大学基础医学院诗音副教授及新加坡分子与细胞生物学研究所的曾琦教授，经过多年探索，联合在Theranostics期刊在线发表了题为PRL1 and PRL3 promote macropinocytosis via its lipid phosphatase activity的研究论文。该研究揭示了PRL1和PRL3通过其脂质磷酸酶活性促进巨胞饮作用，突出了靶向PRL1/3介导的巨胞饮在肿瘤治疗中的潜在治疗意义。首先，研究者从细胞、生化和结构分析等多层次证明，PRL1和PRL3作为脂质磷酸酶，与磷酸肌醇(PIP)脂质相互作用，在细胞膜上将PI(3,4)P2和PI(3,5)P2去磷酸化而产生PI(3)P，并促进了膜褶的形成、膜起泡和随后的巨胞饮，促进了肿瘤细胞对营养物质的提取、细胞的迁移和侵袭，从而促进了肿瘤的发展。PRL1和PRL3介导的巨胞饮及其下游效应均依赖于其磷酸酶活性。由于脑组织中含有异常丰富的脂质成分（约为全身脂质的50%），研究者进一步探究了依赖PRL脂质磷酸酶活性的巨胞饮在脑部肿瘤中的作用。通过公共数据库样本分析发现，与正常组织相比，脑胶质瘤PRL1和PRL3的表达增加，且PRL1和PRL3表达较高的患者总生存概率(OS)显著降低。为了揭示PRL1/3介导的巨胞饮在胶质瘤发展过程中的功能，通过进行与癌症患者生存相关的表达分析发现，当PRL1或PRL3表达较低时，巨胞饮相关基因表达水平较高的患者生存时间更长。这些发现均提示PRL1/PRL3和巨胞饮作用可能与胶质瘤患者预后具相关性。在细胞层面，研究者同时验证了PRL1/PRL3所诱导的巨胞饮可显著改善脑胶质瘤细胞在谷氨酰胺缺乏环境中的生长受限。脂质磷酸酶PRL1/PRL3调控肿瘤细胞巨胞饮的机制和功能(Credit: Theranostics)综上，该研究总结了PRL1/3通过其脂质磷酸酶活性调节巨胞饮作用，以及在协调营养感知、吸收和再循环中的生理作用。这一机制可以被面临营养匮乏的微环境的肿瘤细胞利用，突出了靶向PRL1/3介导的巨胞饮在癌症治疗中的潜在治疗意义。原文链接https://www.thno.org/v14p3423.htm责编|探索君排版|探索君End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Cell | 是什么决定了细胞的大小？热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

核酸药物

2023-06-18

·药明康德

前沿 | 针对难治性淋巴瘤，新加坡癌症研究所发现潜在新治疗靶点

▎药明康德内容团队编辑外周NK/T细胞淋巴瘤（NKTL）是一种与爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）有关的非霍奇金淋巴瘤。这种癌症在亚洲和拉丁美洲较普遍，主要发生在上消化道。NKTL的标准治疗方法是化疗结合放疗，但常常会出现复发率高和严重副作用的问题。尽管已经有新的疗法（如PD-1抗体）被开发出来，但NKTL的治疗目前仍然是一个挑战。如果能更深入地理解这种疾病的分子机制，就有望指导开发出有效的靶向疗法，以提高NKTL患者的生存率，特别是对那些难治病例和复发病例。近期，新加坡国立大学（NUS）癌症科学研究所（CSI Singapore）的一个团队发现，NKTL患者中的一种转录因子TOX2水平的异常增加会导致NKTL的生长和扩散，并过度生产PRL-3——一种在多种类型的癌症的存活和转移中都起关键作用的致癌性磷酸酶。这一重大发现有望为NKTL患者提供潜在的新治疗方法。这项研究结果已整理发表在学术期刊Molecular Cancer上。以往的基因表达谱研究已经发现了NKTL病理过程中的一些失调信号通路，包括JAK/STAT通路、PDGF通路、NOTCH-1信号通路和NFκB通路等。研究人员在NKTL的肿瘤细胞中也发现了一些与正常NK细胞相比表达增强的基因，如BIRC5、RUNX3、AURKA和EZH2，这些基因在疾病进程中起重要作用。此外，表观遗传程序的改变也被发现与NKTL的发病机制有关。而在这项研究中，研究人员把目光聚焦在了DNA调控元件的一个区域——增强子上，增强子能通过与基因启动子的长距离染色质相互作用，增强基因的转录。超级增强子（SE）是一组靠得很近的增强子，在各种实体瘤和血液恶性肿瘤中都有报道发现致癌性SE的异常聚集和激活。但在NKTL中，SE的图谱和生物学功能还不清楚。因此，研究团队的目标是定义NKTL的SE图谱，以更好地理解NKTL的分子病理机制，并找出新的治疗靶点。研究人员们发现，NKTL肿瘤细胞和正常的扁桃体细胞中的SE图谱有很大的区别。通过进一步分析，研究人员发现NKTL样本中几个关键的转录因子基因（如TOX2、TBX21、EOMES、RUNX2和ID2）上有SE的存在。更重要的是，他们发现TOX2在NKTL中的表达高得异常，并且TOX2的高表达与更低的生存率相关。随后，研究人员通过使用一些生物技术（如shRNA敲低，CRISPR-dCas9干扰等）对TOX2的表达进行调控后发现，TOX2的表达对NKTL细胞的生长、存活和集落形成能力都有很大的影响。进一步的机制研究发现，参与调控细胞分化、增殖和凋亡的转录因子RUNX3可以通过与TOX2基因上的SE结合来调控其转录。而当TOX2基因被沉默时，NKTL细胞在体内形成肿瘤的能力也会受到损害。最后，研究人员还发现一种与肿瘤转移相关的磷酸酶PRL-3是TOX2促癌作用的关键下游效应器，已在细胞实验和大量患者的肿瘤样本中得到了验证。这是研究人员们首次发现TOX2和PRL-3参与了NKTL的形成过程。目前，还没有针对TOX2的特异性抑制剂。因此，TOX2或其下游的PRL-3有望成为NKTL患者的潜在新治疗靶点，这需要在临床上进行进一步的研究。该研究的共同主要作者、CSI Singapore的Chng Wee Joo教授表示：“我们现在已经确定了NKTL的新治疗靶点——TOX2和其下游的PRL-3。针对这些靶点我们可以使用不同的策略，例如使用PROTAC分子靶向降解TOX2可能是可行的选项。而针对PRL-3的人源化抗体已经在新加坡、美国和中国获准开展2期临床试验，用于治疗所有实体肿瘤。鉴于我们从这项研究中得到的发现，现在正是评估该PRL-3抗体对NKTL患者的疗效的时候了。”目前，该团队已开始针对NKTL进行TOX2和PRL-3靶向疗法的新药测试，他们的长期目标是将这些新的药物推进到临床试验。让我们期待有更多的好消息传来！药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] CSI Singapore researchers uncover potential novel therapeutic targets against natural killer/T-cell lymphoma. Retrieved June 17, 2023, from https://news.nus.edu.sg/novel-therapeutic-targets-against-nktl/[2] Zhou J, Toh SH, Tan TK, et al. Super-enhancer-driven TOX2 mediates oncogenesis in Natural Killer/T Cell Lymphoma. Mol Cancer. 2023;22(1):69. Published 2023 Apr 10. doi:10.1186/s12943-023-01767-1免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

临床研究细胞疗法临床结果