XB-010

近日，ClinicalTrials.gov 官网显示 Exelixis 已注册一项 1 期临床研究，评估 TF 靶向 ADC 药物 XB371 在局部晚期或转移性实体瘤中的安全性及耐受性。该研究分为剂量递增和剂量扩展两个主要部分。 该研究计划纳入 150 例患者。预计在2028年02月完成该项研究。 XB371 是一种抗 TF ADC，采用 SMARTag® 平台开发，旨在将细胞毒性载荷递送到 TF 表达肿瘤，同时尽量减少与 TF 功能破坏相关的副作用。 XB371 由一个基于串联裂解拓扑异构酶抑制剂的连接字-有效载荷与一种能以高亲和力结合 TF 且不干扰凝血级联反应的单克隆抗体偶联而成。 XB371 在亚纳摩尔浓度下表现出强效的体外细胞毒活性。XB371 在所有评估的试验中均表现出体外旁观者效应并诱导免疫原性细胞死亡 (ICD)。在 HPAF-II、BxPC3 和 A431 异种移植模型中，单次静脉注射后观察到体内抗肿瘤活性。在HPAF-II CDX模型中，XB371表现出剂量依赖性的抗肿瘤活性，在高剂量下，中位生存期显著增加，肿瘤体积翻倍时间延长。在CRC和NSCLC PDX模型中，单剂量 XB371 抑制肿瘤生长。在 NSCLC PDX 模型中观察到肿瘤消退和完全反应。 「READING」 Exelixis 在2024年公开一篇 ADC 专利（WO2024054821），采用 SMARTag® 技术平台开发载荷为贝洛替康（belotecan）的 TF ADC。推测专利权利要求12保护的结构为ADC XB371。 图源：WO2024054821 Exelixis 官网管线中有 4 款 ADC 药物：XB010（5T4-MMAE，SMARTag 技术） 和 XB371（TF-TOP1i，SMARTag 技术）已进入临床；XB033（IL13Rα2-TOPOi）和 XB773（DLL3-TOPOi）处于早期研究阶段。 **说明：本公众号内容基于公开信息的整理和分析，如涉及侵权请联系处理；作者水平有限，对专利或文献的解读可能存在疏漏之处，请以原文为准；欢迎个人转发分享，如需转载至公众号或其他平台，请注明出处并遵守版权规范。** 参考资料： ClinicalTrials.gov 官网 Abstract 2936: Preclinical characterization of XB371, a novel anti-tissue factor antibody-drug conjugate. Cancer Research. 2025;85(8_Supplement_1):2936-2936. doi:10.1158/1538-7445.am2025-2936    Exelixis 官网 END 欢迎关注，与您分享偶联药物领域最新突破

1   TUB-010 是 Tubulis GmbH 开发的一种新型抗体偶联药物（ADC），采用 Tub-tag 位点特异性偶联技术，实现了均一的 DAR2，相比 Adcetris 的非均一偶联，显著提升了稳定性，减少了有效载荷脱落和聚集。TUB-010 在体外与 Adcetris 疗效相当，但在体内模型中显示出更优的肿瘤控制和生存期。动物研究表明，TUB-010 毒性更低、耐受性更高，从而显著拓宽了治疗窗口，有望实现更高剂量给药以提升疗效。 Tub-tag 技术是一种位点特异性化学酶偶联技术，其基于微管蛋白酪氨酸连接酶（TTL）对 α-微管蛋白 C 末端的修饰。该技术通过基因重组将一个源自 α-微管蛋白 C 末端的 14 个氨基酸亲水肽序列（Tub-tag）引入抗体。偶联过程包括 TTL 酶促将 3-甲酰基-L-酪氨酸添加到 Tub-tag 末端，随后通过肟偶联连接子-有效载荷。Tub-tag 技术的主要优势在于能够制备均一的 DAR2 ADC，显著提升 ADC 的稳定性、降低非特异性毒性，同时不影响抗体的抗原结合能力。 PS：目前在 Tubulis 官网已无 TUB-010 该项目管线，TUB-010 此前公开的最快研究进展为临床前。   2   XB010 是 Exelixis 开发的一种新型抗 5T4 ADC，由抗 5T4 抗体 EXMA-001、串联裂解连接子（VA-β-葡糖醛酸）和 有效载荷 MMAE（L-P名为RED-601）组成，采用 SMARTag® 平台进行位点特异性偶联得到均一的 DAR2 ADC，旨在优化血浆稳定性、提高疗效并降低脱靶毒性。临床前研究显示，XB010 在体外对表达 5T4 的乳腺癌细胞具有亚纳摩尔级别的强大细胞毒性，且优于阳性对照 ADC。在多种 CDX 和 PDX 实体瘤模型中，XB010 单药治疗能显著抑制肿瘤生长并实现完全缓解；与抗 PD-1 抗体联用时，其抗肿瘤效果更强。毒理学研究表明 XB010 在动物模型中耐受性良好，毒性可接受且可逆，药代动力学稳定。这些数据支持 XB010 作为单药或联合免疫疗法治疗多种实体瘤的临床开发，目前该项目已进入I期临床试验（NCT06545331）。 SMARTag® 平台是一种先进的位点特异性偶联技术，通过在抗体中引入特定的肽序列（如Cys-X-Pro-X-Arg），并在细胞内利用甲酰基甘氨酸生成酶（FGE）将半胱氨酸残基氧化成带有醛的甲酰甘氨酸（fGly），随后利用 HIPS 生物正交将连接子-有效载荷偶联到抗体上。该技术解决了传统偶联的异质性、DAR 值的控制、血浆稳定性及脱靶毒性等问题，显著提升 ADC 的耐受性、稳定性和疗效。 SMARTag® 技术由 Redwood Bioscience 开发，在2013年排他性授权给 Catalent Inc.，两者合作推广该技术。2022年10月，Exelixis 和 Catalent 签署了一项3000万美元预付款的新许可协议，Exelixis 获得使用 SMARTag® 技术开发三个目标项目的独家许可。 PS：Exelixis 官网管线中有 4 款 ADC 药物，其中 XB010 已进入临床 1 期，另外 3 个均处于临床前研究，XB371（TF-TOP1i，SMARTag 平台）处于IND 研究阶段，XB033（IL13Rα2-TOPOi）和XB773（DLL3-TOPOi）处于药物发现阶段。 **说明：本公众号内容基于公开信息的整理和分析，如涉及侵权请联系处理；作者水平有限，对专利或文献的解读可能存在疏漏之处，请以原文为准；欢迎个人转发分享，如需转载至公众号或其他平台，请注明出处并遵守版权规范。** 参考资料： Gerlach M, Schmitt S, Cyprys P, et al. TUB-010, a novel anti-CD30 antibody-drug conjugate based on Tub-tag technology, widens the therapeutic window by reducing toxicity while maintaining high efficacy. Molecular Cancer Therapeutics. Published online August 20, 2025. doi:10.1158/1535-7163.mct-25-0062 Mendelsohn BA, Gogas KR, Higaki JN, et al. Preclinical characterization of XB010: a novel antibody-drug conjugate for the treatment of solid tumors that targets tumor-associated antigen 5T4. Molecular Cancer Therapeutics. Published online August 21, 2025. doi:10.1158/1535-7163.mct-24-1014  Gogas K, Mendelsohn BA, Hennessy M, et al. Abstract 2936: Preclinical characterization of XB371, a novel anti-tissue factor antibody-drug conjugate. Cancer Research. 2025;85(8_Supplement_1):2936-2936. doi:10.1158/1538-7445.am2025-2936  公司官网     END 欢迎关注，与您分享偶联药物领域最新突破