The primary objective is to study changes in disease related biomarkers in patients with progressive SSc during treatment with ABR-215757.
The secondary objectives are to assess the safety and tolerability of ABR-215757,to assess disease activity and quality of life (QoL)during treatment with ABR-215757 and to assess the plasma levels of ABR-215757 during the study.

开始日期2011-12-01

申办/合作机构

Active Biotech AB

NCT00997100

/ Completed临床2期

An Exploratory Study to Evaluate Changes in Disease Activity and Biomarkers During Treatment With ABR-215757 in Patients With Mild Active Systemic Lupus Erythematosus (SLE)

This is an exploratory open label single arm study to evaluate changes in disease activity and biomarkers in patients with mild active SLE, during treatment with ABR-215757 given as add-on to standard therapy. To be eligible for the study SLE patients should present with symptoms from skin, mouth and/or joints. After a screening period of one week patients will be treated with ABR-215757 for 12 weeks. The initial dose of ABR-215757 will be 1.5 mg/day. There will be an option to increase the dose to 3.0 mg/day following 28 days of treatment. Follow-up visits will take place 4 weeks and 8 weeks after last day of treatment. Disease activity during treatment will be studied using the Systemic Lupus Erythematosus disease Activity Index (SLEDAI-2K) as well as organ system specific disease activity indexes (CLASI for skin involvement and number of swollen/tender joints using 28- and 66/68-joint counts). At specified time points during the study, blood samples and biopsies will be collected for analysis of established and exploratory biomarkers of SLE. Concomitant SLE treatment allowed include: prednisolone or equivalent at a dose of ≤15 mg/day, hydroxychloroquine, azathioprine, methotrexate and mycophenolate mofetil, all at stable doses from specified timepoints prior to the study and throughout the study.

开始日期2009-08-01

申办/合作机构

Active Biotech AB

100 项与 Paquinimod 相关的临床结果

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100 项与 Paquinimod 相关的转化医学

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100 项与 Paquinimod 相关的专利（医药）

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项与 Paquinimod 相关的文献（医药）

2026-10-01·BRAIN BEHAVIOR AND IMMUNITY

S100A8/A9 blockade attenuates autoimmune neuroinflammation by regulating the heterogeneity and function of neutrophils

Article

作者: Zhu, Gaochen ; Zhang, Xinyu ; Li, Weizhao ; Yang, Guan ; Fang, Xiang

Patients with multiple sclerosis (MS) exhibit elevated levels of calprotectin S100A8/A9 in the blood, bone marrow (BM), and feces. However, the potential of targeting S100A8/A9 as a therapeutic approach for MS treatment remains to be fully elucidated. In this study, using an experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) model of MS, we found that inhibiting S100A8/A9 using paquinimod attenuated the EAE disease severity, which is associated with decreased splenic neutrophils, particularly the immature Ly6G^hiCD101^-subset. Detailed analysis of neutrophil subsets revealed a decreased banded-to-segmented neutrophil ratio in the paquinimod group. Furthermore, we found that paquinimod treatment decreases neutrophil accumulation, which is associated with suppressed neutrophil production. Our findings highlight the therapeutic potential of targeting S100A8/A9 to modulate neutrophil heterogeneity and mitigate autoimmune pathology in MS/EAE treatment.

2026-06-01·CLINICAL AND EXPERIMENTAL PHARMACOLOGY AND PHYSIOLOGY

Targeting S100A8 / A9 Ameliorates Heart Failure with Preserved Ejection Fraction by Modulating TLR4 / NF ‐ κB ‐Mediated Inflammation

Article

作者: Han, Qi ; Xu, Di ; Wang, Kai ; Lu, Miao ; Liu, Xianling ; Li, Yansong

ABSTRACT:

Background:

Heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) has emerged as one of the most challenging public health issues worldwide, with few effective preventive and therapeutic options available. S100A8/A9 is an inflammatory mediator that contributes to the development of several cardiovascular diseases via the TLR4/NF‐κB pathway. This study aimed to investigate the role of S100A8/A9 in HFpEF and unravel potential mechanisms.

Methods:

The HFpEF model was established in C57BL6/J mice by administering a high‐fat diet combined with NG‐nitroarginine methyl ester hydrochloride (L‐NAME). From the eighth week, mice were treated with the S100A8/A9 inhibitor paquinimod (ABR 215757) via oral gavage for 8 weeks. Body weight, tibial length, glucose tolerance, and blood lipids were measured following the intervention. Subsequently, cardiac function, myocardial hypertrophy, cardiac fibrosis, inflammatory markers, and oxidative stress were evaluated. AAV9‐TLR4‐shRNA and the TLR4 inhibitor TAK‐242 were employed in vivo and in vitro, respectively, to explore the probable underlying mechanism.

Results:

The results showed that paquinimod improved diastolic dysfunction in HFpEF mice without affecting systolic function. It also mitigated cardiomyocyte hypertrophy, suppressed cardiac fibrosis, decreased myocardial inflammation, and attenuated oxidative stress. Mechanistically, paquinimod inhibited the TLR4/NF‐κB signalling pathway, and TLR4 inhibition reversed the effects of S100A8/A9 in vitro and partly alleviated the heart failure phenotype in mice with HFpEF.

Conclusions:

Inhibition of S100A8/A9‐mediated inflammation improved diastolic function and reversed the pathological changes of the heart in mice with HFpEF. The observed effects were potentially mediated via inhibition of the TLR4/NF‐κB pathway. The present study identified S100A8/A9 as a possible therapeutic target in HFpEF.

2026-06-01·INTERNATIONAL IMMUNOPHARMACOLOGY

S100A8/A9 promotes renal fibrosis by driving macrophage-to-myofibroblast transition via the TLR4/NF-κB pathway

Article

作者: Shen, Jiangwen ; Fu, Yanfang ; Li, Lin ; Zheng, Bingxuan ; Li, Cheng ; Zha, Weiwei ; Tian, PuXun ; Chen, Xulong

Renal interstitial fibrosis is a key pathological feature associated with the progression of chronic kidney disease (CKD) progression. Macrophages play a central role in renal inflammation and fibrosis, and the S100 calcium binding protein A8/A9 (S100A8/A9) protein that they express participates in the immune response as an important regulatory inflammatory factor. Therefore, this study aimed to investigate the role of S100A8/A9 in M2-driven macrophage-to-myofibroblast transition (MMT) during progressive fibrosis in patients with CKD. We analyzed renal biopsy tissues from patients with CKD, constructed S100A9 overexpression and macrophage-specific knockdown mouse models, and developed an in vitro transforming growth factor β1 (TGF-β1)-induced MMT cell model. Our results revealed that S100A8/A9 was significantly upregulated in fibrotic kidneys and was mainly expressed in CD68⁺/F4/80⁺ macrophages with an MMT phenotype. Further experiments demonstrated that S100A9 knockdown significantly reduced renal interstitial fibrosis, collagen deposition, and tissue damage in mice with unilateral ureteral obstruction (UUO), and inhibited MMT. Conversely, S100A9 overexpression exacerbated the fibrotic phenotype. Moreover, both in vitro and in vivo, knockdown of S100A9 or pharmacological inhibition with the S100A8/A9 inhibitor paquinimod blocked the activation of the toll-like receptor 4 (TLR4)/ myeloid differentiation primary response gene 88 (MyD88)/ nuclear factor kappa-B (NF-κB) signaling pathway, reduced M2 macrophage polarization, and attenuated MMT. These findings suggest that S100A8/A9 may drives M2 macrophage-mediated MMT via the TLR4/NF-κB pathway, thereby promoting renal fibrosis. Therefore, targeting S100A8/A9 may represent a promising approach for the treatment of renal fibrosis in CKD.

项与 Paquinimod 相关的新闻（医药）

2026-07-03

·药学观澜

JMC综述：药科大陆涛/张楠霞/唐伟方：药物化学视角审视脓毒症治疗单靶点局限与多靶点调控的转向

点击蓝字 ↑ 关注药学观澜近日，中国药科大学张楠霞/唐伟方/陆涛/陈亚东团队在药物化学权威期刊 Journal of Medicinal Chemistry 上发表了一篇题为 "Small Molecules in Development for the Treatment of Sepsis: Insights into Drug Targets and Molecular Mechanisms"（用于治疗脓毒症的小分子药物研发：药物靶点与分子机制解析）的综述论文，系统梳理了脓毒症治疗领域小分子药物的研究进展，从药物化学视角为这一临床重大挑战提供了多维度的策略框架与前沿洞察。脓毒症是由感染引发的宿主反应失调导致危及生命的器官功能障碍综合征，全球每年约4890万病例、1100万死亡，是住院患者死亡的首要原因之一。然而，尽管投入了大量研发资源，目前尚无专门针对脓毒症核心病理生理机制的小分子药物获批上市，绝大多数候选药物仍处于临床前或早期临床阶段。该综述直面这一困境，从抗菌、抗炎、微循环调控及器官保护四大核心模块出发，深入剖析了代表性小分子药物的分子靶点、结构特征、药理作用及作用机制，并重点探讨了从临床前成功到临床转化屡屡受挫的深层原因——包括脓毒症病理的高度异质性、免疫网络冗余性、单靶点策略的局限性，以及动物模型与人类病理生理的差异等。文中特别强调了"免疫调节"而非简单"炎症抑制"的新理念，并指出未来方向应转向疾病分期匹配、生物标志物指导的精准干预，以及多靶点/多功能小分子的理性设计。例如，兼具抗炎、抗氧化与内皮屏障保护作用的4-辛基衣康酸酯（4-OI），以及通过"软药"策略实现可控抗凝的BAY-3389934等案例，均展示了结构导向的药物设计在克服脓毒症治疗瓶颈中的关键价值。该综述为药物化学研究者提供了从靶点选择、化合物优化到临床转化设计的系统性参考，有望推动脓毒症小分子治疗从"单兵作战"迈向"协同调控"的新阶段。 Introduction 脓毒症是由感染引发的宿主反应失调所致危及生命的器官功能障碍综合征，其定义从1991年的感染诱导全身炎症反应综合征（SIRS）演进至2016年聚焦宿主反应失调所致器官功能障碍，体现了病理生理学认识的深化。全球每年约4890万例脓毒症，导致约1100万人死亡，在美国占院内死亡三分之一以上，2017年治疗总费用超过3800万美元，给医疗系统带来沉重负担。脓毒症病理始于病原体释放的PAMPs被免疫细胞PRRs识别，同时损伤组织释放的DAMPs（如HMGB1、S100蛋白、线粒体DNA等）进一步放大免疫应答，形成恶性循环；PRRs激活后驱动TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎细胞因子大量释放，引发"细胞因子风暴"，临床表现为发热、血管扩张和毛细血管渗漏。疾病早期以促炎反应为主，随后被IL-10和TGF-β等抗炎机制平衡，最终进入免疫抑制状态，这种高炎症与免疫抑制并存的失调免疫反应是脓毒症的核心特征。病理过程中，血管屏障损伤是关键早期事件，导致微循环障碍、凝血异常和代谢紊乱，最终发展为多器官功能障碍综合征（MODS）；炎症介质破坏内皮细胞连接增加血管通透性，糖萼脱落暴露组织因子促进凝血激活，C5a加速免疫血栓形成，代谢重编程与线粒体功能障碍导致"能量危机"。尽管数十年研究投入巨大，脓毒症小分子治疗药物开发仍是药物化学最艰巨的挑战之一，传统单靶点策略因疾病复杂性而屡屡受挫：抗菌药物面临耐药危机，抗凝剂疗效有限，靶向TNF-α和IL-1β的免疫调节剂因这些因子的"双刃剑"作用及炎症网络冗余性而在临床试验中失败。当前领域正经历变革，mCBS作为多阴离子小分子通过高亲和力结合细胞外组蛋白，在II期试验中显示良好安全性；同时，针对病原体清除、免疫调节、微循环支持和器官保护的新靶点研究不断推进，但缺乏药物化学视角的系统整合。该综述据此建立基于化学结构的多靶点药物发现框架，为脓毒症治疗提供整合性视角。 Results ①抗脓毒症小分子抗菌药物脓毒症的临床管理高度依赖早期有效抗菌药物的使用，但随着多重耐药病原体的全球加速传播，传统抗生素疗效已严重受损，成为脓毒症治疗的关键瓶颈。这一问题因脓毒症复杂的病理生理而进一步加剧：初始高炎症期后，许多患者进入持续免疫抑制状态，继发感染易感性显著增加。传统杀菌抗生素虽在特定条件下有效，但无法逆转免疫功能障碍，甚至可能通过破坏宿主微生物群而加剧免疫失调。因此，当前抗菌药物研发策略日益重视利用免疫调节机制，实现与宿主免疫系统的协同作用，增强宿主防御和病原体清除能力。一、增强内源性清除：通过非杀菌策略促进巨噬细胞吞噬 CYP1A1被鉴定为脓毒症期间巨噬细胞中的关键负调控因子，其过表达通过下调清道夫受体A（SR-A）阻碍细菌吞噬并加剧炎症反应。Wang等（2025）报道了两个优化的CYP1A1抑制剂化合物6和7：化合物6与Ser122形成氢键并与Asp320形成额外盐桥，IC₅₀约20 nM；化合物7通过氢键与Ser122和Asp313相互作用，IC₅₀约200 nM。在多种微生物脓毒症小鼠模型中，25 mg/kg给药使细菌负荷降低70%以上并显著提高生存率。其作用机制不涉及直接杀菌活性，而是通过增强巨噬细胞吞噬功能实现病原体清除。CYP1A1抑制剂的优势在于规避对微生物的直接选择压力，为传统抗生素无法应对的多重耐药病原体提供了有韧性的解决方案。二、重编程免疫细胞：通过靶向Keap1-Nrf2通路调节巨噬细胞功能 Keap1-Nrf2轴是脓毒症管理中的关键治疗靶点，协调巨噬细胞介导的病原体清除和过度炎症的消退。Wang等（2023）鉴定化合物8（七甲川花菁染料）为选择性Keap1-Nrf2蛋白-蛋白相互作用（PPI）抑制剂（K_d = 1.05 μM），其理化性质使其自发在巨噬细胞中蓄积，实现细胞内靶向递送。对接分析显示，化合物8占据Keap1疏水口袋，其羧酸酯部分与Arg415、Arg483和Ser508形成氢键相互作用；通过竞争性破坏Keap1-Nrf2相互作用，阻止Nrf2蛋白酶体降解，从而Nrf2依赖性地上调经典抗氧化酶（HO-1、NQO1）及关键巨噬细胞清道夫受体MARCO和MSR1。在多种小鼠脓毒症模型中，这种选择性巨噬细胞重编程改善了病原体清除、减轻了细胞因子风暴并提高了生存率。三、开发细胞疗法：基于"特洛伊木马"策略的抗菌与免疫恢复策略巨噬细胞本身可被工程化为治疗载体。Liu等（2025）将化合物9（一种兼具膜破坏和DNA嵌入功能的双活性两亲性联吡啶-联苯抗菌分子）装载入巨噬细胞，构建兼具抗菌和免疫恢复功能的过继细胞疗法。机制上，化合物9的两亲性驱动其在细胞内脂滴中精确蓄积；吞噬后，这些脂滴储库利用天然脂质转移通路将药物直接递送至被吞噬的细菌，从而绕过细菌免疫逃逸策略如吞噬溶酶体逃逸。在免疫受损小鼠脓毒症模型中，该"特洛伊木马"系统实现了80%的生存率，优于万古霉素（40%），同时将炎症细胞因子水平恢复至健康基线。四、创新抗菌机制：设计膜靶向药物以克服耐药性 Yang等（2024）基于天然产物厚朴酚骨架设计了两亲性噁唑烷酮-厚朴酚杂合分子，得到化合物10，对MRSA具有强效抗菌活性（MIC = 2–4 μg/mL）和快速杀菌能力。机制研究表明，其与阴离子磷脂结合，导致膜去极化、活性氧爆发和胞内内容物泄漏。耐药实验显示，连续传代20次后MIC未显著增加，而对照诺氟沙星的MIC增加了128倍。总体评价：经验性广谱抗生素治疗仍是脓毒症临床管理的基石，但解决其局限性（特别是日益严峻的抗菌药物耐药挑战和增强宿主免疫应答）已成为研究重点。当前研究趋势正从单纯依赖广谱杀菌剂转向积极探索将病原体清除与免疫稳态恢复相结合的新型疗法，为未来抗菌药物开发勾勒出更有前景的方向。因此，脓毒症抗菌药物开发的未来不应局限于追求下一代"超级广谱抗生素"，而应聚焦于开发能够规避耐药机制的智能免疫调节治疗系统 ②抗脓毒症小分子抗炎药物细胞因子风暴是脓毒症发展的核心病理机制，抗炎治疗是其管理的关键支柱，但靶向TNF-α、IL-1β或TLR4的候选药物在临床试验中反复失败，凸显了患者异质性和炎症网络冗余性。当前研究已从单一细胞因子抑制转向多节点精准调控。一、精准调控TLR4识别网络： Eritoran（11）和Resatorvid（12）因未富集获益人群而III期失败。化合物13通过虚拟筛选干扰TLR4/MD-2界面；HDCA（14）以K_d 9.91 nM竞争性占据LPS结合口袋，在CLP和LPS模型中延长生存；DSF（15）共价修饰MD-2的Cys133并抑制GSDMD，双重阻断上游启动和下游焦亡；Paquinimod（16）破坏S100A9-TLR4相互作用，抑制血小板焦亡和NET形成，提高CLP小鼠生存率。二、拓展膜靶向炎症感知节点： P2X7R拮抗剂17（人/鼠IC₅₀ 64.7/10.1 nM）通过骨架跃迁策略获得，在AKI模型中减轻肾损伤；c-Kit抑制剂18（K_d 14.8 μM）通过片段合并设计，将LPS模型生存率从0%提升至75%；GPR39激动剂TC-G1008（19）增强IL-10分泌间接恢复炎症平衡；SNX9抑制剂20（IC₅₀ 10 nM）兼具抗炎和抗菌活性，CLP模型生存率达70%。三、深度阻断胞内信号转导： JNK2抑制剂21（JNK2 K_d 79.2 μM，IL-6 IC₅₀ 0.22 μM）阻断TAK1/NF-κB/MAPK通路；MNK1/2双重抑制剂22（IC₅₀ < 10 nM）降低eIF4E磷酸化减少炎症翻译；HDAC6选择性抑制剂23（IC₅₀ 0.199 μM）通过噻唑环生物电子等排替换获得，提高生存率40%；BRD4抑制剂24（K_i 0.83 μM）以三甲氧基苯基模拟乙酰化赖氨酸。四、抑制NLRP3炎症小体与焦亡： 26（IC₅₀ 1.3 μM）保留查尔酮核心引入丙烯酰胺，抑制ROS依赖性NLRP3激活；27（K_d 7.2 μM）经机器学习虚拟筛选，阻断ASC寡聚化；28（K_d 17.5 nM，口服生物利用度62%）经环化和生物电子等排优化，兼具高 potency和低hERG风险。GSDMD抑制剂中，NSA（29）和DSF（15）共价修饰Cys191；非共价策略获得重定位药物SCR-1481B1（30，K_d 0.42 μM）和cefcapene pivoxil（31，K_d 0.32 μM），后者兼具抗菌和抗焦亡双重作用。IRGM稳定剂32（100 nM）间接调控NLRP3，CLP模型中降低促炎因子并减轻肝损伤。总体而言，当前抗炎理念已从"炎症抑制"转向"免疫调节"，关键在于理性利用抗炎益处同时规避免疫抑制风险。未来突破依赖于疾病分期匹配、生物标志物指导干预及恢复病理网络稳态。 ③抗脓毒症血管内皮保护与抗凝小分子药物脓毒症中内皮细胞过度激活导致血管通透性增加和促凝状态转变，血管渗漏与凝血激活形成恶性循环，驱动器官衰竭。当前治疗手段无法根本纠正血管渗漏，近年涌现的靶向药物为精准治疗提供了新方向。一、抑制白细胞-内皮黏附： VCAM-1介导炎症期间白细胞浸润。CKD-712（33）通过增强PTEN活性抑制PI3K/Akt通路，在HUVECs中浓度依赖性（1–100 μM）抑制LPS诱导的VCAM-1表达；大鼠模型中10 mg/kg腹腔注射选择性抑制主动脉VCAM-1。4-OI（34）抑制TLR4/MAPK/NF-κB下调VCAM-1，同时缓解氧化应激、抑制焦亡并维持VE-钙黏蛋白完整性；50 mg/kg腹腔注射减轻肺水肿和炎症浸润，提高生存率。二、激活内皮修复信号： HIF-1α/FoxM1轴调控血管修复。雷贝拉唑（35）经1200种FDA药物高通量筛选鉴定为HIF-1α激活剂（EC₅₀ 1.7 μM），15–20 mg/kg口服促进肺血管修复，降低通透性和中性粒细胞滞留，上调VE-cadherin、PECAM-1和cyclin A2表达加速炎症消退。三、可控抗凝的软药设计：既往FIIa/FXa双重抑制剂（Tanogitran、RWJ-445167等）均因疗效或安全性失败。BAY-3389934（36）从36a出发，以含咪唑的代谢不稳定酯键替换甲酯，同时占据FIIa和FXa的S2口袋，吡咯烷酮引入羟基改善水溶性；人血浆IC₅₀分别为22 nM（FIIa）和9.2 nM（FXa）。X射线共晶显示：FIIa中咪唑与Glu192氢键结合、与Tyr60A π-π堆积；FXa中则与His57氢键结合。酯键快速酶解为无活性代谢物，实现无需解毒剂的实时可逆性。小型猪模型中3小时输注后30分钟恢复基线；狒狒脓毒症模型中缓解高凝状态并改善器官功能。总体而言，血管渗漏与凝血失调相互强化，未来需转向综合干预。多效性药物（如4-OI兼具抗炎、抗氧化和屏障保护）和软药设计（如BAY-3389934实现快速开关控制）是突破当前治疗僵局的重要策略 ④脓毒症器官保护与修复的小分子策略器官功能障碍是脓毒症的核心病理改变和死亡率升高的关键转折点，根本原因在于免疫失衡导致细胞因子大量释放、血管扩张和微血栓形成，造成重要器官灌注不足。器官间紧密的生理联系使损伤相互波及，如AKI损害心肺功能，ARDS加重肾损伤。一、靶向早期炎症启动： Chen等（2017）优化黄腐酚得到MD2结合剂37，10 mg/kg静脉注射减轻ALI肺水肿；Liu等（2019）的38（K_d 185/146 μM）抑制MD2-TLR4二聚化，5 mg/kg降低肺损伤评分约50%。Ferrostatin-1（39，10 mg/kg）通过上调GPX4/FPN和抑制TLR4/NF-κB改善心功能；氯沙坦（40，5 mg/kg）经AT1R阻断和巨噬细胞极化重编程将CLP模型生存率提高至56.25%。二、调控代谢与氧化还原： Mou等（2023）的SIRT5抑制剂41（IC₅₀ 310 nM，SIRT1-3选择性>100倍）40 mg/kg改善肾功能和病理损伤。菊苣酸（42，10–40 mg/kg）抑制SDH-HIF-1α轴减轻心肌病；右美托咪定（43，50 μg/kg）经HIF-1α/HO-1维持线粒体稳态降低肺损伤评分；奥贝胆酸（44，20 mg/kg）通过FXR-HIF-1α增强MDSCs功能。Keap1-Nrf2抑制剂45（K_d 5.1 μM）5 mg/kg抑制心脏促炎因子；莲心碱（46）作为Nrf2激活剂在多种模型中实现肾、脑、肠、脾多器官保护。三、阻断胞质炎症级联： STING抑制剂47（口服1.25–5 mg/kg）和48（腹腔1–9 mg/kg）降低肝损伤标志物，抑制TBK1-IRF3/NF-κB通路。Xia等（2024）的PDE4抑制剂49（PDE4B IC₅₀ 10.0 nM，口服生物利用度66%）规避催吐副作用，1–3 mg/kg提供肝保护。Feng等（2024）的sEH抑制剂50（IC₅₀ 4.0 nM）具有肝脏靶向特性（肝AUC为血浆175倍），5 mg/kg降低肝TNF-α/IL-6并提高生存率。四、抑制激酶信号： Li等（2024）的MNK抑制剂51（MNK1/2 IC₅₀ 120.6/134.7 nM）20 mg/kg降低磷酸化eIF4E和ROS，减轻脾损伤。Zhang等（2024）的NIK抑制剂52（IC₅₀ 1.27 nM）10 mg/kg改善生存并提供肝保护。Wu等（2025）的DCLK1抑制剂53（IC₅₀ 25 nM）5 mg/kg缓解ALI肺水肿。五、阻断终末效应器： GSDMD抑制剂GI-Y1（54，20 mg/kg/天）改善心肌病心功能。HMGB1抑制剂方面，55（0.58 mg/kg）提高CLP生存率并减轻肺损伤；56（30 mg/kg）改善肾功能和病理损伤，抑制HMGB1/NF-κB/NLRP3通路；57（10 mg/kg）阻断HMGB1转位，挽救SAE认知缺陷。总体而言，治疗正从器官支持转向机制性干预，核心在于重建免疫稳态、拦截细胞死亡通路和纠正代谢-线粒体功能障碍。多靶点协调策略（如莲心碱的全身器官保护、肝脏靶向sEH抑制剂和稳定化甘草酸类似物的器官选择性）是推动领域演进的关键方向。 Conclusions 脓毒症药物研发已鉴定出病原体清除、炎症调控、免疫恢复、凝血纠正、内皮保护和器官修复等关键靶点，但多数候选药物仍停留在临床前或早期临床阶段，后续验证屡屡失败。核心矛盾在于：药物作用的高度特异性与脓毒症作为动态、异质性系统疾病的复杂性之间存在根本张力。首要挑战是病理的时空动态性——免疫应答从早期高炎症快速转向后期免疫耗竭，要求药物机制精准匹配疾病阶段，而靶向后期事件（如焦亡、线粒体功能障碍）的小分子设计在化学上极具难度；同时，单一节点的抑制易触发网络补偿或反馈激活。其次，免疫系统的冗余性和代偿机制使强效单通路抑制面临悖论：减轻器官损伤的同时削弱宿主抗感染能力，因此理想药物不应是简单"阻断剂"，而需具备可调、剂量依赖甚至时空选择性的免疫调节功能，这要求超越经典"占位驱动"抑制模型，探索变构调节、蛋白-蛋白相互作用抑制或多靶点微调策略。第三，动物模型与人类病理生理的差异显著放大转化瓶颈——现有模型未能充分复制人类免疫调控和多器官衰竭的异质性，加之种属间PK/PD评估不足，导致TLR4拮抗剂和细胞因子抑制剂等临床前前景良好的化合物在人体试验中失效。第四，临床试验中患者的高度异质性与小分子追求"普适"疗效之间存在根本张力，混合免疫状态迥异的患者不仅稀释疗效信号，还可能对特定亚群产生危害。既往单靶点策略的有限成功（如TNF-α和IL-1β抑制剂）表明，简单阻断单一介质不足以终止炎症级联，且这些靶点同时参与病理损伤和宿主保护，非选择性抑制在免疫抑制期可能适得其反。未来方向应转向恢复网络稳态的理性调控：多功能小分子（如4-OI兼具抗炎、抗氧化、屏障保护和焦亡抑制）可在多节点发挥协同平衡效应；对TLR4和NLRP3等协同病理节点的多靶点调控亦是重要方向。单靶点药物在特定亚群和阶段仍有价值，但多功能或多靶点分子更适合应对脓毒症的系统性、动态性和异质性。尽管面临系统性挑战，该领域已展现明确治疗潜力，需进一步深入研究以明确疗效、安全性和临床转化可行性。文献详细全面信息请跳转原文阅读： https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6c00022 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2025-12-09

·ioncology

2025ASH｜国家中心团队1个特邀报告、8篇口头报告、64篇壁报展示亮相第67届美国血液学会（ASH）

点击蓝字关注我们 2025ASH 2025年第67届ASH年会将于12月7日-10日在美国奥兰多召开。ASH作为全世界血液学工作者的盛会，每年都会公布和发表世界各国的最新血液学进展。届时将汇集各国知名血液病学专家，分享全球最前沿的研究进展和突破性临床数据。国家血液系统疾病临床医学研究中心、北京大学血液病研究所在本年度年会上取得丰硕成果，黄晓军院士受邀做大会特邀报告，此外，共有8篇口头报告（Oral）和64篇壁报展示（Poster）入选。其中，裴旭颖获"Poster Walk"壁报口头交流；安倬玉、常广慧、陈昱秀、丁亦杨、郭秋雨、皇秋莎、姜贞贞、李志学、罗雅、聂凡皓、沈可心、王婷、肖梦宇、杨丽萍、杨一涵、余顺杰、张奥然、张嘉新、张礼潜、张小帅、赵芃、赵祎婧、赵芷凡、周建英、周智鹏，共25位获得“Abstract Achievement Award”摘要成就奖！与此同时，张晓辉教授受邀参加ASH Friday Morning ITP Breakfast；江倩教授受邀参加ELN Breakfast Meeting at ASH （CML分会场）和post-ASH CML/MPN会议并做大会报告。特邀报告 Invited Presentation Friday, December 5, 07:00 AM - 10:00 AM EST Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: What we have learned from the introduction of new therapies 特邀报告人：黄晓军口头报告 Oral Publication Number: 91 Saturday, December 6, 09:30 AM - 09:45 AM EST A first-in-human, phase I/II, open-label, multicenter, dose escalation and expansion study of lbl-034, a conditionally activated bispecific antibody targeting GPRC5D and CD3 with a 2:1 format, in patients with relapsed/refractory multiple myeloma 一项针对lbl-034（采用2:1构型的GPRC5D×CD3条件性激活双特异性抗体）在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中开展的首次人体I/II期、开放标签、多中心、剂量递增及扩展研究第一作者&通讯作者：路瑾 Publication Number: 120 Saturday, December 6, 10:45 AM - 11:00 AM EST Stratos: An AI-driven biomarker signature for prognostic risk stratification in transplant-associated thrombotic microangiopathy - a nationwide, multicenter study STRATOS：一种用于移植相关血栓性微血管病预后风险分层的人工智能驱动生物标志物特征——一项全国性多中心研究报告人：安倬玉通讯作者：张晓辉 Publication Number: 197 Saturday, December 6, 03:00 PM - 03:15 PM EST The selective JAK1 inhibitor upadacitinib restores impaired neutrophil chemotaxis in the proplatelet formation of immune thrombocytopenia 选择性JAK1抑制剂乌帕替尼恢复免疫性血小板减少症前血小板形成过程中受损的中性粒细胞趋化功能第一作者：皇秋莎、渠清源通讯作者：张晓辉 Publication Number: 355 Saturday, December 6, 04:00 PM - 04:15 PM EST Bone marrow endothelial progenitor cells drive TKI resistance in CML via SEMA4D-plexin B1-mediated metabolic reprogramming 骨髓内皮祖细胞通过SEMA4D-plexin B1介导的代谢重编程驱动慢性髓系白血病TKI耐药第一作者：余顺杰通讯作者：江倩 Publication Number: 377 Saturday, December 6, 05:00 PM - 05:15 PM EST Avatrombopag improves platelet engraftment after haploidentical hematopoietic stem cell transplantation: A randomized, double-blind, multicenter, placebo-controlled trial 阿伐曲泊帕改善单倍体造血干细胞移植后的血小板植入：一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验第一作者：付海霞通讯作者：张晓辉 Publication Number: 394 Saturday, December 6, 04:45 PM - 05:00 PM EST Discrimination of Epstein–Barr virus latent infection and lytic replication reactivation using a novel methyl-CRISPR biosensor 新型甲基化 CRISPR 生物传感器用于区分爱泼斯坦-巴尔病毒潜伏感染与裂解复制再激活第一作者：王婷通讯作者：张晓辉 Publication Number: 846 Monday, December 8, 04:00 PM - 04:15 PM EST Baricitinib reveals LGALS3BP as a novel pathogenic factor and therapeutic target in immune thrombocytopenia 巴瑞替尼揭示了LGALS3BP是免疫性血小板减少症的一种新的致病因子和治疗靶点第一作者：沈可心通讯作者：张晓辉 Publication Number: 902 Monday, December 8, 03:00 PM - 03:15 PM EST Efficacy of tgrx-678, a potent BCR::ABL1 allosteric inhibitor, in CML-CP and CML-AP patients harboring T315I mutation: Results from a phase 1 study TGRX-678（一种强效BCR::ABL1别构抑制剂）在携带T315I突变的慢性髓性白血病慢性期（CML-CP）和加速期（CML-AP）患者中的疗效：来自1期研究的结果第一作者&通讯作者：江倩壁报展示 Poster Publication Number: 1119 Saturday, December 6, 05:30 PM - 07:30 PM EST Thrombopoietin receptor agonists combined with intensive immunosuppressive therapy improve outcomes in elderly patients with severe aplastic anemia: A single-center retrospective study 第一作者：贾晋松通讯作者：黄晓军 Publication Number: 1241 Saturday, December 6, 05:30 PM - 07:30 PM EST High concentrations of 17β-estradiol suppress CORO7 and impair megakaryocyte proplatelet formation in individuals with immune thrombocytopenia during pregnancy 第一作者：周建英通讯作者：张晓辉 Publication Number: 1243 Saturday, December 6, 05:30 PM - 07:30 PM EST All-trans retinoic acid mitigates IL-1β-driven NEU1-mediated megakaryocyte desialylation and dysfunction in immune thrombocytopenia 第一作者：韩敬丽通讯作者：张晓辉 Publication Number: 1246 Saturday, December 6, 05:30 PM - 07:30 PM EST Probiotics supplementation ameliorates bone marrow mesenchymal stem cells injury via IFN-I/STAT1 signaling pathway in immune thrombocytopenia during pregnancy 第一作者：陈琪通讯作者：张晓辉 Publication Number: 1247 Saturday, December 6, 05:30 PM - 07:30 PM EST Defective mitophagy of CD4+T cells in ITP via NAD+/SIRT1 reduction 第一作者：陈昱秀通讯作者：张晓辉 Publication Number: 1264 Saturday, December 6, 05:30 PM - 07:30 PM EST Clinical profiling and outcomes of ischemic stroke patients with immune thrombocytopenia: A multicenter real-world study 第一作者：曹丽芹通讯作者：张晓辉 Publication Number: 1265 Saturday, December 6, 05:30 PM - 07:30 PM EST All-trans retinoic acid for refractory cancer therapy-induced thrombocytopenia: A new option beyond TPO-ras? 第一作者：王林雅通讯作者：唐菲菲 Publication Number: 1271 Saturday, December 6, 05:30 PM - 07:30 PM EST Teriflunomide, an oral dihydroorotate dehydrogenase inhibitor, in immune thrombocytopenia 第一作者：杨丽萍通讯作者：张晓辉 Publication Number: 1413 Saturday, December 6, 05:30 PM - 07:30 PM EST Beyond the unknown: Leveraging machine learning to predict adverse outcomes in pregnant women with aplastic anemia from a representative nationwide cohort 第一作者：郭秋雨通讯作者：张晓辉 Publication Number: 1563 Saturday, December 6, 05:30 PM - 07:30 PM EST Kte-X19 in relapsed or refractory adult B-cell acute lymphoblastic leukemia in the Chinese population: 6-month analysis of a phase II multicenter trial 第一作者：吕萌通讯作者：黄晓军 Publication Number: 1611 Saturday, December 6, 05:30 PM - 07:30 PM EST Vennetoclax combined with decitabine, cytarabine, aclacinomycin and granulocyte colony-stimulating factor as induction regimen achieved high response rate in newly diagnosed adverse risk Acute Myeloid Leukemia 第一作者：段文冰通讯作者：江浩 Publication Number: 1613 Saturday, December 6, 05:30 PM - 07:30 PM EST Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in CR1 and continuous Chemotherapy plus FLT3-targeting inhibitor had comparable outcomes in FLT3-ITD mutated Acute Myeloid Leukemia with negative measurable residual disease 第一作者：杨森通讯作者：江倩 Publication Number: 1671 Saturday, December 6, 05:30 PM - 07:30 PM EST Oral etoposide vs intravenous daunorubicin plus ATRA-RIF as induction therapy for low-risk acute promyelocytic leukemia: A phase II randomized controlled Trial 第一作者：朱晓璐通讯作者：江浩 Publication Number: 1680 Saturday, December 6, 05:30 PM - 07:30 PM EST Safety and efficacy of venetoclax plus CAG (cytarabine, aclarubicin, G-CSF) regimen inpatients with relapsed or refractory Acute Myeloid Leukemia: A prospective single-arm phase II study 第一作者：于文静通讯作者：江浩 Publication Number: 1706 Saturday, December 6, 05:30 PM - 07:30 PM EST Fus::ERG fusion represents adverse-plus risk group in AML patients: Evidence from a registry-based matched cohort Study 第一作者：杨一涵通讯作者：吕萌 Publication Number: 2001 Saturday, December 6, 05:30 PM - 07:30 PM EST What is the optimal threshold for aberrant lymphoblasts at diagnosis to predict lymphoid transformation in chronic myeloid leukemia? 第一作者：姜贞贞通讯作者：江倩 Publication Number: 2353 Saturday, December 6, 05:30 PM - 07:30 PM EST A novel CD20-conjugated γδ T cell therapy via unnatural sugar-mediated chemical modification for the treatment of EBV-PTLD 第一作者：裴旭颖通讯作者：黄晓军 Publication Number: 2407 Saturday, December 6, 05:30 PM - 07:30 PM EST Next-day manufactured CD19 CAR-T cells exhibit superior persistence compared to conventional CAR-T therapy in R/R B-ALL 第一作者：吕萌、裴旭颖通讯作者：黄晓军 Publication Number: 2449 Saturday, December 6, 05:30 PM - 07:30 PM EST Ectopic EBV infection in T cells following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: Clinical outcomes and immunological characterization 第一作者：赵芷凡通讯作者：裴旭颖 Publication Number: 2496 Saturday, December 6, 05:30 PM - 07:30 PM EST Impact of HLA-b leader matching status on prognosis and underlying mechanism in patients with hematological malignancies following haploidentical hematopoietic stem cell transplantation 第一作者：林铭浩通讯作者：赵翔宇 Publication Number: 2894 Sunday, December 7, 06:00 PM - 08:00 PM EST Clinical efficacy and diagnostic value of metagenomic next-generation sequencing for pathogen detection in severe aplastic anemia patients with suspected infectious diseases 第一作者：贾晋松通讯作者：黄晓军 Publication Number: 3021 Sunday, December 7, 06:00 PM - 08:00 PM EST Paquinimod regulate megakaryocyte function by restoring mitochondrial oxidative phosphorylation in acute myeloid leukemia 第一作者：肖梦宇通讯作者：张晓辉 Publication Number: 3024 Sunday, December 7, 06:00 PM - 08:00 PM EST Single-cell dissection of pathogenic T-cell response to tacrolimus in immune thrombocytopenia 第一作者：杨丽萍通讯作者：张晓辉 Publication Number: 3033 Sunday, December 7, 06:00 PM - 08:00 PM EST Outcome and recovery trajectories for intracerebral hemorrhage in adults with primaryimmune thrombocytopenia 第一作者：赵芃通讯作者：张晓辉 Publication Number: 3044 Sunday, December 7, 06:00 PM - 08:00 PM EST Iguratimod plus low-dose rituximab as second-line treatment in adults with primary immune thrombocytopenia: A multicenter, open-label, randomized, controlled, Phase 2 trial 第一作者：皇秋莎通讯作者：张晓辉 Publication Number: 3126 Sunday, December 7, 06:00 PM - 08:00 PM EST Clinical characteristics and outcomes of cerebral venous sinus thrombosis in hematologic malignancy patients pre- and post-hematopoietic stem cell transplantation: A single-center retrospective study in China 第一作者：李娟娟通讯作者：张晓辉 Publication Number: 3235 Sunday, December 7, 06:00 PM - 08:00 PM EST Interleukin-8 inhibition by reparixin protects megakaryocytes and alleviates thrombocytopenia in Acute Myeloid Leukemia 第一作者：韩敬丽通讯作者：张晓辉 Publication Number: 3325 Sunday, December 7, 06:00 PM - 08:00 PM EST Longitudinal immune reconstitution dynamics in refractory T-ALL treated with CD7 CAR-T cells bridging to allogeneic stem cell transplantation 第一作者：王国玲通讯作者：张晓辉 Publication Number: 3325 Sunday, December 7, 06:00 PM - 08:00 PM EST IDH1/2 mutations predict a distinct high-risk subset in Philadelphia chromosome-negative B-cell acute lymphoblastic leukemia 第一作者：胡利娟通讯作者：江倩 Publication Number: 3400 Sunday, December 7, 06:00 PM - 08:00 PM EST Co-mutation of BCOR and BCORL1 was associated with favorable outcome in the adverse risk patients with Acute Myeloid Leukemia 第一作者：余顺杰通讯作者：江倩 Publication Number: 3417 Sunday, December 7, 06:00 PM - 08:00 PM EST Safety, tolerability and efficacy of mesutoclax to treat patients with myeloid malignancies 第一作者：江倩 Publication Number: 3468 Sunday, December 7, 06:00 PM - 08:00 PM EST Abnormal metabolic activation of CD8+ t cells correlates with poor prognosis in acute myeloid leukemia 第一作者：唐佳宁通讯作者：郭惠东 Publication Number: 3479 Sunday, December 7, 06:00 PM - 08:00 PM EST Integrating EVI1 expression into prognostic models for MDS: Insights from IPSS-R and IPSS-m subgroup analyses 第一作者：马晓航通讯作者：赵晓甦 Publication Number: 3481 Sunday, December 7, 06:00 PM - 08:00 PM EST CD132 expression promotes AML aggressiveness via the JAK-STAT signaling pathway 第一作者：丁亦扬通讯作者：赵翔宇 Publication Number: 3518 Sunday, December 7, 06:00 PM - 08:00 PM EST Droplet digital PCR improves measurable residual disease detection and predicts relapse in KMT2A-rearranged leukemia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: A prospective study 第一作者：罗雅通讯作者：吕萌 Publication Number: 3788 Sunday, December 7, 06:00 PM - 08:00 PM EST Olverembatinib (HQP1351) demonstrates efficacy vs. best available therapy (BAT) in patients (pts) with tyrosine kinase inhibitor (TKI)-resistant chronic-Phase chronic myeloid leukemia (CML-CP) in a registrational randomized Phase 2 trial: Up to 4-year follow-up including patients without T315I mutations 第一作者：江倩通讯作者：江倩、黄晓军 Publication Number: 4080 Sunday, December 7, 06:00 PM - 08:00 PM EST CD8+hla-DR+CD27+ t cells define a population of naturally occurring regulatory precursors in humans 第一作者：郭惠东通讯作者：黄晓军 Publication Number: 4099 Sunday, December 7, 06:00 PM - 08:00 PM EST Comparative high-dimensional profiling reveals distinct immune reconstitution dynamics between CD19 and CD7 CAR-T therapies in acute leukemia 第一作者：周智鹏通讯作者：黄晓军 Publication Number: 4229 Sunday, December 7, 06:00 PM - 08:00 PM EST TDI01 in the treatment of moderate to severe chronic graft-versus-host disease: Updated results from a multicenter, OPEN-label phase IB/II study (An Update) 第一作者：莫晓冬通讯作者：黄晓军 Publication Number: 4263 Sunday, December 7, 06:00 PM - 08:00 PM EST Acute myocardial infarction following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: Lessons learned from a national representative study 第一作者：赵芃通讯作者：张晓辉 Publication Number: 4267 Sunday, December 7, 06:00 PM - 08:00 PM EST Insights from a multicenter study on the outcomes of liver abscess after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation 第一作者：聂凡皓通讯作者：张晓辉 Publication Number: 4269 Sunday, December 7, 06:00 PM - 08:00 PM EST A novel predictive model for posttransplant lymphoproliferative disorder in the letermovir prophylaxis era 第一作者：王辰璁通讯作者：张晓辉 Publication Number: 4276 Sunday, December 7, 06:00 PM - 08:00 PM EST Development and prospective validation of a prognostic model for diffuse alveolar hemorrhage after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation 第一作者：皇秋莎通讯作者：张晓辉 Publication Number: 4298 Sunday, December 7, 06:00 PM - 08:00 PM EST Selecting the optimal bridging therapy for B-ALL: A multicenter comparison of blinatumomab, inotuzumab ozogamicin, and CAR-T prior to allo-HSCT 第一作者：张奥然通讯作者：吕萌 Publication Number: 4820 Monday, December 8, 06:00 PM - 08:00 PM EST The JAK1/2 inhibitor baricitinib revealed unique immune biomarkers in multirefractory immune thrombocytopenia patients 第一作者：安倬玉通讯作者：张晓辉 Publication Number: 4822 Monday, December 8, 06:00 PM - 08:00 PM EST Management and outcomes of acute coronary syndromes in patients with immune thrombocytopenia: A single-center real-world study 第一作者：吴瑾通讯作者：张晓辉 Publication Number: 5003 Monday, December 8, 06:00 PM - 08:00 PM EST FLT3-ITD drives poor prognosis in NPM1 mutated AML via BCAT1-dependent epigenetic regulation 第一作者：张凯楠通讯作者：赵晓甦 Publication Number: 5052 Monday, December 8, 06:00 PM - 08:00 PM EST CD123-targeted radiotheranostics of Acute Myeloid Leukemia with 89Zr/177Lu-labeled pivekimab 第一作者：赵祎婧通讯作者：黄晓军 Publication Number: 5054 Monday, December 8, 06:00 PM - 08:00 PM EST A novel BCL-2 inhibitor, bda-366, targets the TLR4 pathway to induce leukemic cell differentiation in venetoclax-resistant RAS-mutated monocytic leukemia 第一作者：吴利新通讯作者：张晓辉 Publication Number: 5162 Monday, December 8, 06:00 PM - 08:00 PM EST Does intensive consolidation confer a clinical advantage over continued less intensive therapy in elderly patients with Acute Myeloid Leukemia in first remission following azacitidine plus venetoclax induction? 第一作者：李宗儒通讯作者：江倩 Publication Number: 5163 Monday, December 8, 06:00 PM - 08:00 PM EST Bzip in-frame mutations might abrogate the adverse prognosis of therapy-related CEBPA-mutated AML 第一作者：常广慧通讯作者：唐菲菲 Publication Number: 5540 Monday, December 8, 06:00 PM - 08:00 PM EST Dynamic mutational evolution and transcriptomic remodeling on 3rd-generation TKI therapy in TKI-resistant patients with chronic myeloid leukemia 第一作者：张小帅通讯作者：江倩 Publication Number: 5561 Monday, December 8, 06:00 PM - 08:00 PM EST Clinical and molecular features associated with glucolipid metabolic disorders and cardio-/cerebro-vascular adverse events in CML patients receiving olverembatinib therapy 第一作者：张小帅通讯作者：江倩 Publication Number: 5812 Monday, December 8, 06:00 PM - 08:00 PM EST Isatuximab subcutaneous by on-body injector in Relapsed/Refractory multiple myeloma inthe Phase 3 iraklia study: Effect of body weight on pharmacokinetics and clinical outcome 通讯作者：路瑾 Publication Number: 5819 Monday, December 8, 06:00 PM - 08:00 PM EST Isatuximab (Isa) subcutaneous (SC) via an on-body injector (OBI) vs isa intravenous (IV), plus pomalidomide and dexamethasone (Pd) in relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM): East asia subgroup results from the randomized, non-inferiority, phase 3 iraklia study 第一作者：窦雪琳通讯作者：路瑾 Publication Number: 5931 Monday, December 8, 06:00 PM - 08:00 PM EST CARMA-1: The phase I Study of SENL101, a naturally selected nanobody based CD7 CAR-T therapy, in relapsed or refractory T-ALL/lbl 第一作者：赵翔宇通讯作者：黄晓军 Publication Number: 5977 Monday, December 8, 06:00 PM - 08:00 PM EST A novel thiotepa-containing conditioning regimen for haploidentical hematopoietic cell transplantation in pediatric aplastic anemia at high risk of cardiotoxicity 第一作者：张枫通讯作者：程翼飞 Publication Number: 6003 Monday, December 8, 06:00 PM - 08:00 PM EST SOCS1 in graft CD8+ T cells ameliorates intestinal aGVHD by modulating chemokine-driven monocyte-to-M1 macrophage polarization 第一作者：郭惠东通讯作者：黄晓军 Publication Number: 6015 Monday, December 8, 06:00 PM - 08:00 PM EST A novel Janus kinase 1 and 2 inhibitor, baricitinib, for steroid-refractory chronic graft-versus-host disease after allogeneic stem cell transplantation 第一作者：赵晨通讯作者：张晓辉 Publication Number: 6045 Monday, December 8, 06:00 PM - 08:00 PM EST Thrombotic thrombocytopenic purpura after allogeneic hematopoietic cell transplantation: A rare but fatal complication. 第一作者：李志学通讯作者：张晓辉 Publication Number: 6046 Monday, December 8, 06:00 PM - 08:00 PM EST Novel insights from the largest cohort to date: Elucidating risk factors, clinical outcomes, and prognostic predictors in autoimmune hemolytic anemia following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation 第一作者：张礼潜通讯作者：张晓辉 Publication Number: 6047 Monday, December 8, 06:00 PM - 08:00 PM EST Outcomes and risk factors of second allogeneic hematopoietic stem cell transplantation inpatients with relapsed hematological malignancy after first transplantation 第一作者：朱晓璐通讯作者：王昱 Publication Number: 6056 Monday, December 8, 06:00 PM - 08:00 PM EST Clinical features and prognostic model for adenovirus infection following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: Insights from a Chinese cohort 第一作者：张嘉新通讯作者：张晓辉 Publication Number: 6071 Monday, December 8, 06:00 PM - 08:00 PM EST Mutational patterns and prognosis in younger versus older AML patients with myelodysplasia-related gene mutations undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation 第一作者：郭丽萍通讯作者：王昱 e-Publication Number: 7305 Pathological feature in chronic myeloid leukemia patients with proteinuria receiing olverembatinib therapy 第一作者：杨森通讯作者：江倩 2025ASH 期待各位在2025ASH的精彩发言！点击下方“阅读原文”进入官网（来源：国家血液临床医学研究中心）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

临床结果临床1期突破性疗法

2025-11-28

·今日头条

Nature子刊：168种常见化学品或悄悄"杀死"你的肠菌 | 热心肠日报

该篇日报由R·base创作生成，人工审核校对。 Nature子刊：农药与工业化学品如何悄然重塑肠道菌群？ Nature Microbiology——[19.4] ① 污染物高通量筛查：本研究系统评估了1076种农药及工业化学品对22种常见人类肠道细菌的体外生长抑制作用，旨在揭示环境污染物对肠道微生物的潜在毒性及耐药机制。② 核心发现-广泛抗菌活性：筛选发现168种化学品能显著抑制至少一种肠道菌株，其中杀真菌剂和工业化学品的抗菌活性最强，且多数化合物此前并未被报道具有抗菌特性。③ 耐药机制与交叉抗性：遗传筛选显示流出泵调节基因acrR的突变赋予了粪副拟杆菌（Parabacteroides merdae）对四溴双酚A等污染物的耐药性，并导致对抗生素环丙沙星的交叉耐药。④ 有益代谢通路的丢失：在污染物选择压力下，细菌倾向于丢失编码代谢酶的基因，如参与合成有益支链短链脂肪酸的porA基因突变株在暴露环境中反而具有生长优势。⑤ 基于结构的毒性预测：研究利用扩充的“化学-细菌”互作数据集，证明了可以通过机器学习模型，基于化学结构特征准确预测农药等环境化学品对肠道细菌的潜在抗菌活性。⑥ 菌群结构与生物蓄积：在合成菌群模型中，双酚AF暴露显著改变了群落结构，但部分细菌通过细胞内生物蓄积的方式降低了环境中的毒物浓度，从而对敏感菌株产生交叉保护作用。【原文信息】 Industrial and agricultural chemicals exhibit antimicrobial activity against human gut bacteria in vitro 2025-11-26 , doi: 10.1038/s41564-025-02182-6 急性胰腺炎患者是否会得糖尿病，肠道菌群可预测 Gut——[25.8] ① 研究设计与对象：本研究基于P-MAPS多中心队列对277名急性胰腺炎（AP）患者进行平均2.8年的长期随访，利用纳米孔测序分析入院时的口腔和直肠菌群以预测出院后并发症。② 核心发现：入院时的肠道菌群组成与患者出院后的死亡率、复发性急性胰腺炎（RAP）及糖尿病（DM）的发生显著相关，且独立于疾病严重程度等传统风险因素。③ 微生物多样性特征：β-多样性分析显示，发生出院后死亡、RAP及DM的患者与未发生相应并发症的患者在菌群结构上存在显著差异，提示早期菌群特征与长期预后密切关联。④ DM预测模型构建：利用包括粪肠球菌在内的11种差异丰度直肠菌种构建了岭回归分类器模型，其在匹配队列中预测出院后DM的曲线下面积（AUC）达94.8%。⑤ 模型性能验证：该微生物分类器展现出卓越的预测效能，在整个队列中的准确率达到95%，阴性预测值高达96%，显示出其作为高精度预测工具的潜力。⑥ 潜在致病机制：功能预测分析显示，特定肠菌和代谢通路的变化可能涉及脂多糖生物合成通路的激活，这表明肠道菌群可能通过代谢产物影响胰岛β细胞功能从而导致DM。⑦ 临床转化价值：该研究证实了利用入院时的肠道菌群作为非侵入性生物标志物的可行性，为识别高危患者并制定个性化的早期监测和干预策略提供了新工具。【原文信息】 Gut microbiota predict development of postdischarge diabetes mellitus in acute pancreatitis 2025-11-26 , doi: 10.1136/gutjnl-2025-336715 基因工程打造"超高产"益生菌囊泡，治疗肠道炎症 Advanced Science——[14.1] ① 研究背景与核心问题：本研究旨在解决细菌胞外囊泡（BEVs）虽然具有治疗潜力但自然产量极低、难以工业化生产的瓶颈问题，致力于开发一种针对炎症性肠病（IBD）的高效生物制剂。② 核心成果：通过基因工程手段改造植物乳植杆菌，成功诱导其产生“超高产”囊泡，该囊泡不仅产量巨大，且在治疗结肠炎方面表现出优于活菌和一线药物的卓越疗效。③ 菌株筛选与安全评估：通过对比多种乳酸菌和益生性大肠杆菌，发现植物乳植杆菌来源的BEVs在恢复基因表达谱方面表现最佳，且在高剂量下不像革兰氏阴性菌那样具有细胞毒性或引发IL-6升高的风险。④ 基因工程增产策略：利用诱导型启动子调控肽聚糖修饰酶的表达，构建了可控的“超高产”菌株，使BEVs生产速率在8小时内提高66倍，且囊泡保持完整形态和更高蛋白纯度。⑤ 免疫调节作用机制：该BEVs主要通过激活TLR2信号通路发挥作用，能够显著下调关键炎症介质诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达，并减少致病性Th17细胞，从而减轻肠道炎症。⑥ 体内治疗效果：在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中，高产BEVs的口服治疗显著减轻了黏膜溃疡和组织损伤，其疗效优于同等剂量的活菌治疗，并与临床一线药物5-氨基水杨酸相当甚至更佳。【原文信息】 Genetically-Programmed Hypervesiculation of Lactiplantibacillus Plantarum Increases Production of Bacterial Extracellular Vesicles with Therapeutic Efficacy in a Preclinical Inflammatory Bowel Disease Model 2025-11-26 , doi: 10.1002/advs.202512679 Nature子刊：新算法修正GC偏差，还原微生物群落的真实面貌 Nature Communications——[15.7] ① 宏基因组偏差难题的解决方案：针对宏基因组测序中GC含量差异导致的定量偏差，本研究开发了GuaCAMOLE算法，无需参考基因组比对即可校正物种丰度。② 核心成果：该算法能直接利用单样本读长分布，精准推断并去除测序过程中的GC偏差，从而输出高精度的物种丰度估计值。③ 基于分类和分箱的算法逻辑：方法基于Kraken2分类，将读长分配至不同GC含量区间，结合物种间基因组GC分布重叠信息计算测序效率曲线。④ 多重验证优于现有工具：在模拟数据和群落测试中，GuaCAMOLE误差率显著低于Bracken等主流工具，在PCR循环数较多的高偏差实验中优势尤为明显。⑤ 揭示不同研究间的偏差异质性：分析3435例结直肠癌样本发现，不同研究和测序协议产生的GC偏差类型与严重程度差异巨大，主要呈四种特征模式。⑥ 显著修正临床关键菌丰度：算法有效校正了临床物种丰度，如将低GC含量的具核梭杆菌检出丰度提升2倍，严重偏差样本中修正幅度达10倍。⑦ 提升数据质量与分析可靠性：该工具引入基于观测与期望值差异的离群值检测机制，能有效识别并剔除宏基因组分析中的假阳性物种。【原文信息】 Genomic GC bias correction improves species abundance estimation from metagenomic data 2025-11-26 , doi: 10.1038/s41467-025-65530-4 修复肠道菌群如何影响肠道细胞功能，助力改善营养不良？ PNAS——[9.1] ① 模型构建与反向转化研究：本研究利用悉生小鼠模型移植营养不良儿童治疗前后（“未修复”与“修复”）的粪便菌群，结合模拟饮食，旨在解析微生物组修复对宿主肠道生理的调控机制。② 核心发现：微生物组修复不仅显著促进小鼠体重增长，还通过重塑菌群代谢，逆转了肠道上皮细胞的病理状态，进而恢复肠道屏障功能。③ 菌群代谢特征与毒力：修复后的菌群表现出丁酸合成能力增强及毒力因子表达下调，而未修复菌群则富集与生长迟缓相关的双歧杆菌及乳糖摄取通路。④ 簇细胞增生与免疫激活：未修复的肠道微环境导致具有化学感应功能的簇细胞数量显著增加，并上调合成类花生酸等免疫介质的代谢通量，而修复后的高浓度丁酸能有效抑制此反应。⑤ 杯状细胞代偿性防御：面对未修复菌群的刺激，杯状细胞表现出代偿性增生及黏蛋白糖基化反应增强，这种防御性分泌在菌群修复后随着环境改善而回归正常水平。⑥ 上皮屏障完整性重塑：微生物组修复最终促进了肠道上皮紧密连接蛋白（如ZO-1和JAM-A）的表达回升，增强了细胞间的相互作用，从而有效修复受损的肠道屏障。【原文信息】 Using gnotobiotic mice to decipher effects of gut microbiome repair in undernourished children on tuft and goblet cell function 2025-11-25 , doi: 10.1073/pnas.2523178122 Nature：嗜肝病毒规避次级淋巴器官，肝脏如何异位组装生发中心，变身"替补"防线？ Nature——[48.5] ① 研究背景与方法：本研究利用啮齿类丙肝病毒（RHV）感染小鼠模型，结合空间转录组学与人类样本，探究嗜肝性病毒感染的特异性体液免疫机制。② 核心发现：当嗜肝性病毒导致次级淋巴器官（SLOs）休眠时，肝脏可作为替代器官，形成诱导性肝关联淋巴组织（iHALT）以局部生成浆细胞。③ 与系统性感染的差异：不同于系统性感染（如LCMV）依赖SLOs生成浆细胞并回流，RHV感染的免疫反应独立于SLOs，直接在肝脏局部启动。④ iHALT结构特征：该组织位于门静脉周围，虽缺SLOs分区，但含活跃Tfh与生发中心样B细胞，支持体细胞高频突变（SHM）和单克隆扩增。⑤ 浆细胞局部保留：新生成的浆细胞通过表达CXCR4和整合素（VLA-4/LFA-1），与成纤维细胞的配体（CXCL12/纤维连接蛋白）结合而被锚定在局部。⑥ 功能与抗病毒机制：iHALT依赖CD40L信号及BCR特异性识别，这种局部免疫补偿对防止病毒逃逸及建立持续性感染至关重要。⑦ 跨物种保守性：人类HCV感染肝脏中也发现结构高度相似的淋巴聚集体，证实了该机制在哺乳动物中的跨物种保守性。【原文信息】 iHALT unlocks liver functionality as a surrogate secondary lymphoid organ 2025-11-26 , doi: 10.1038/s41586-025-09803-4 Nature子刊：衰老肠道如何因"缺铁"而埋下癌症隐患？ Nature Aging——[19.4] ① 整合多组学解析衰老表观机制：本研究结合人鼠肠道多组学数据、类器官模型及单隐窝测序技术，系统解析了衰老过程中表观遗传漂移的分子起源及其致癌机制。② 核心发现：研究鉴定出一种起源于肠道干细胞的“衰老与结肠癌相关DNA甲基化漂移”（ACCA），主要表现为Wnt拮抗基因（如Dkk2）启动子区域的异常高甲基化。③ 炎症与Wnt减弱破坏铁稳态：衰老伴随的炎症反应及Wnt信号减弱导致转铁蛋白受体（TfR1）下调、铁外排蛋白（FPN1）上调，显著降低了细胞内的生物利用铁水平。④ 缺铁抑制TET酶去甲基化活性：细胞内铁缺乏直接削弱了依赖铁离子的TET2/3酶活性，使其无法有效清除甲基化，导致抑癌基因启动子的高甲基化积累。⑤ 隐窝分裂促进漂移克隆扩散：单隐窝分析显示，这种漂移虽在CpG位点层面具有随机性，但通过隐窝克隆转换与分裂机制在组织中固定并扩增，形成优势亚克隆。⑥ 补铁或激活Wnt可逆转漂移：干预实验证实，补充铁剂、恢复TfR1表达或激活Wnt信号均能有效恢复TET酶活性，从而阻止甚至逆转这种衰老相关的DNA高甲基化。⑦ ACCA漂移是致癌关键驱动力：ACCA漂移在人类结肠癌中高度富集，表明衰老诱导的铁代谢异常通过抑制TET活性的表观遗传机制，预埋了癌症发生的早期隐患。【原文信息】 Iron homeostasis and cell clonality drive cancer-associated intestinal DNA methylation drift in aging 2025-11-26 , doi: 10.1038/s43587-025-01021-x Treg通过IFNγ和IL-10的双重作用，促进肠道损伤修复 Signal Transduction and Targeted Therapy——[52.7] ① 研究背景与设计：本研究聚焦于肠道干细胞（ISCs）与调节性T细胞（Tregs），结合单细胞测序、类器官培养及小鼠模型，探究Tregs在放疗或移植物抗宿主病所致肠道损伤修复中的作用。② 核心发现：组织适应性Tregs能通过分泌干扰素γ（IFNγ）和白细胞介素10（IL-10）整合炎症信号，协同激活ISCs内的mTORC1和Myc通路从而促进肠道再生。③ Treg细胞重编程：Tregs在适应肠道组织损伤环境后会特异性表达通常被认为具有促炎毒性的IFNγ，且这种表型转变与肠道上皮再生能力的增强密切相关。④ 双重信号协同：实验表明IFNγ具有类似表皮生长因子的促增殖特性但会导致干细胞耗竭，而IL-10具有类似Wnt的干细胞维持特性，二者协同作用才能实现ISCs的持续扩增。⑤ 分子通路调控：Tregs分泌的细胞因子通过协同上调ISCs内的mTORC1和Myc信号通路，在促进上皮细胞快速进入细胞周期的同时维持干细胞干性，防止再生过程中的耗竭。⑥ 临床转化意义：JAK抑制剂鲁索替尼治疗虽抑制细胞因子信号，但能显著增加肠道上皮Treg细胞的浸润频率，通过这种细胞数量层面的代偿机制最终促进了受损肠道组织的修复。【原文信息】 Tissue-adapted Tregs harness inflammatory signals to promote intestinal repair from therapy-related injury 2025-11-26 , doi: 10.1038/s41392-025-02476-5 从标志物到致病因子：S100同源二聚体驱动IBD炎症，并填补低钙卫蛋白患者诊断盲区 Gastroenterology——[25.1] ① 基于色谱质谱联用的蛋白构型分析：本研究利用体积排阻色谱偶联串联质谱技术，系统解析了炎症性肠病（IBD）患者粪便中钙卫蛋白及其亚基S100A8和S100A9的蛋白四级结构与生物学功能。② 核心发现：活动期IBD患者粪便中除常见的钙卫蛋白异四聚体外，还大量存在S100A8和S100A9同源二聚体，且这些二聚体的促炎活性显著强于四聚体。③ 低浓度钙卫蛋白患者的诊断补充：对于粪便钙卫蛋白浓度较低（≤150μg/g）但有症状的患者，S100A9二聚体的检出能显著指示临床及内镜下的疾病活动，有效弥补了传统生物标志物检测的盲区。④ 同源二聚体驱动肠道炎症慢性化：动物实验证实，口服S100A8或S100A9同源二聚体（而非四聚体）会通过适应性免疫机制加重小鼠的结肠炎和肠炎症状。⑤ 激活T细胞及关键炎症信号通路：机制研究表明，这些同源二聚体通过诱导CD4+和CD8+ T细胞的活化，并上调NF-κB和STAT3信号通路，从而驱动肠道炎症反应。⑥ 靶向S100A9具有潜在治疗价值：遗传性缺失S100a9基因或使用药物paquinimod抑制S100A9，均能有效缓解慢性结肠炎，为IBD治疗提供了新的干预策略。【原文信息】 Fecal Detection of Calprotectin Subunits Links Inflammatory Bowel Disease Activity With Chronicity of Intestinal Inflammation 2025-11-26 , doi: 10.1053/j.gastro.2025.08.040 告别基质胶：PLUS表面让肠道干细胞"跑"得更快、"住"得更稳 Advanced Materials——[26.8] ① 研究背景与设计方案：本研究针对肠道干细胞（ISCs）培养依赖基质胶的难题，利用引发式化学气相沉积（iCVD）与等离子体处理，开发出化学成分明确的无异种成分培养表面。② 核心成果：研究证实该改性聚合物表面（PLUS）通过引入含氮官能团优化表面能，显著促进ISCs附着、增殖及基于细胞骨架重塑的动态迁移。③ 表面理化性质调控：N2等离子体处理在维持表面纳米级平整度的同时，引入含氮基团将表面能提升至65 mJ/m²，实现了对细胞粘附环境的精准调控。④ 长期存储稳定性验证：PLUS表面在常温存储3年后，其原子组成、润湿性及支持ISCs扩增与干性维持的能力仍媲美新鲜表面，展现出卓越的稳定性。⑤ 细胞迁移行为增强：相较于未处理表面，PLUS上的ISCs细胞群落随机迁移速度提升1.8倍，板状伪足形成能力更强，能在144小时内实现46.7%的伤口闭合。⑥ 细胞骨架重塑机制：蛋白质组学显示PLUS表面上调了TPM1等肌动蛋白结合蛋白，抑制实验证实肌动蛋白动力学是介导细胞-基质相互作用及增强迁移的关键。⑦ 再生医学应用价值：该研究构建的可扩展、超稳定且无动物源成分的培养平台，既解决了临床转化安全性问题，也揭示了表面化学调控干细胞行为的新机制。【原文信息】 Tailored Xenogeneic-Free Polymer Surface Promotes Dynamic Migration of Intestinal Stem Cells 2025-11-26 , doi: 10.1002/adma.202513371 点击阅读过去10天的日报： 1127 | 今日Nature二文，长读长又立功；戴磊等CHM发肠菌蛋白结构库 1126 | 今日Cell颠覆传统认知：肠道"第二大脑"并不独立 1125 | 绝配！董冰等今日Nature子刊：在益生菌胞内催化杀菌剂的酶 1124 | 周竑钊/戚建平同日Science子刊：3D打印"肠道"+治肠炎纳米颗粒 1123 | 傅静远/梁冠翔/江冰等今日突破：水平基因转移/IBD噬菌体/工程菌 1122 | 日报首次，国人专题！今日中国力量：张志刚/王璋/陈廷涛/韦中等10文 1121 | 朱敏生等今日Science：揪出促肠炎坏菌；李华婷/甘勇/谢鹏/聂少平等多维突破 1120 | 今日抗肠癌力量：臧远胜等发BMJ，甘勇等调教AKK，王娴等清缴RNA 1119 | 徐爱民等今日Cell大子刊："肠-脂肪轴"不给力，胖子运动效果不佳 1118 | 今日Cell双发，聚焦药物扰动肠菌/肠轮状病毒；吴宝剑/崔明等新突破

微生物疗法

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
弥漫性硬皮病	临床2期	德国	Active Biotech AB	2011-12-01
弥漫性硬皮病	临床2期	瑞典	Active Biotech AB	2011-12-01
弥漫性硬皮病	临床2期	瑞士	Active Biotech AB	2011-12-01
系统性红斑狼疮	临床2期	丹麦	Active Biotech AB	2009-08-01
系统性红斑狼疮	临床2期	瑞典	Active Biotech AB	2009-08-01
煤肺病	临床前	中国	安徽理工大学	2025-08-28
肺纤维化	临床前	中国	安徽理工大学	2025-08-28

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


EULAR2009	临床1期	系统性红斑狼疮	-	ABR-215757	獵範顧鏇鹽鹽壓艱鑰獵(鏇獵鏇顧窪鑰遞鹽膚鹽) = 範鹽顧範製齋鹽襯顧餘鹹壓獵製艱衊廠遞壓壓 (顧齋醖繭觸夢獵齋積餘 )	-	2009-06-10