NIF x CagA

*仅供医学专业人士阅读参考 偏头痛是一种常见的慢性疼痛疾病，全球年发病率为15%，我国年发病率约为9.3%，目前全球约有超过10亿患者[1]。约1/3的偏头痛患者在发作前有先兆症状，主要是一些感觉障碍，包括闪光、盲点和复视等视力变化，以及面部或肢体的刺痛感、麻木感，通常在偏头痛发作前5-60分钟内出现。 先兆症状的产生来自一种被称为皮层扩散性抑制（CSD）的现象，CSD是一种由神经元和神经胶质细胞大量去极化以及随之而来的脑电活动抑制组成的过程，以波的形式在大脑皮层缓慢传播，并导致细胞毒性水肿，三叉神经激活，偏头痛发作。但是，皮层中的病理变化如何激活三叉神经仍是一个谜。 在今天的《科学》杂志上，丹麦哥本哈根大学的研究团队发表了最新研究成果[2]，他们利用经典偏头痛小鼠模型揭示了，CSD会改变脑脊液的蛋白质组，使得能够直接激活三叉神经节的蛋白质增加，其中包括已知与偏头痛有关的降钙素基因相关肽（CGRP），CSD期间，脑脊液携带这些蛋白质从皮层流入三叉神经节细胞外空间，激活三叉神经。 这项研究提供了一些潜在的抑制三叉神经激活的新靶点，以预防或治疗偏头痛发作。 早期研究发现，脑脊液的外排会沿着颅神经鞘进行，颅外周神经的神经鞘中具有由紧密连接组成的屏障，阻止外部溶质自由进入神经细胞外空间，但是此前研究人员对中枢神经系统和外周神经系统之间的屏障知之甚少。 本次的研究团队是大脑液体流动研究领域的“先驱”，于2012年首次揭示了大脑胶状淋巴系统的存在，即脑脊液对大脑中有毒蛋白质进行清洗的一种废物处理途径。 这次，为了研究三叉神经节周围的脑脊液是否能够自由地进入细胞外空间，他们开发了一种体内三叉神经节成像方法。三叉神经节位于颅底，光学成像比较困难，他们通过识别神经节的坐标，在右侧三叉神经节上插入了一个梯度透镜，解决了这个问题。 插入梯度透镜帮助成像 通过对偏头痛小鼠的体内三叉神经节成像，研究人员发现，皮层产生的蛋白可以由脑脊液携带，作为溶质直接到达三叉神经节，并激活三叉神经细胞上的受体。无论是人类和小鼠，增强MRI均显示，三叉神经节在一个充满脑脊液的小洞中，感觉像是根部浸泡在脑脊液中一样。 说好的具有紧密连接的神经鞘呢？不是对外部溶质严防死守的吗？研究人员立刻解剖了小鼠的神经节和基底池周围的脑膜组织。 他们发现，具有紧密连接的神经鞘仅出现在三叉神经节远端2/3的部分中，近端的1/3部分，也就是根部，缺乏神经鞘，允许脑脊液及其携带的溶质由此自由通行，进入神经节，并在与脑膜相连的位置形成一个“脑脊液池”。在人类的三叉神经根部，研究人员也发现了同样的现象。 三叉神经节热力图、解剖位置和三叉神经节-脑膜示意图 在偏头痛的先兆症状最常见的部位，视觉皮层的实时成像显示，皮层细胞外溶质大量流向三叉神经节周围的基底池，浓度是旁矢状硬膜间隙的4倍，是对侧神经节的5.2倍。 建立了皮层至三叉神经节之间的液体信号通路后，研究人员就准备证实一下这个通路是否在有先兆症状的偏头痛中激活了。在诱导小鼠出现CSD后，出现CSD的一侧大脑三叉神经节中观察到细胞外溶质流入增加了4倍以上。在1小时内出现多波CSD的小鼠相比对照组也是同样。 在发生CSD时，随着去极化波的传播，神经元会将大量炎症相关蛋白等释放到脑脊液中，这次，在CSD后流入增加的细胞外溶质中，研究人员检测到155个蛋白（约占脑脊液中总共检测到的蛋白的11%）的表达发生变化，其中67个的变化幅度在2倍以上。 有65个蛋白可以作为三叉神经节表达的受体的配体，在所有配体-受体相互作用中，98%具有刺激作用，在表达增加的蛋白中，12个可以与受体匹配，浓度变化在2倍以上的包括CGRP，以及其他6种（PP1、EFNB3、CNTN2、EFEMP1、S100A8和S100A9），CGRP是目前正在开发中的偏头痛治疗靶点，其余几个也有部分已经被发现参与痛觉过敏和炎症过程。 12个配体与受体的匹配 研究人员使用CGRP直接局部刺激小鼠的三叉神经节，产生了与CSD后脑脊液刺激同样的三叉神经感觉神经元激活效果。 综上所述，这项研究结果揭示了偏头痛先兆症状相关的神经变化激活三叉神经的机制，除了CGRP外，新发现的配体-受体相互作用也可作为新偏头痛药物的研发基础。这也是首次描述大脑破坏波的蔓延和大脑中的液体流动如何引发偏头痛。 参考文献： [1] 王琳, 殷旭华, 杨挺嘉, 等. 偏头痛的发病机制及其治疗新靶点[J]. 中国实用内科杂志, 2023, 43(7): 594-598. [2] https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl0544 本文作者丨应雨妍

*仅供医学专业人士阅读参考肿瘤细胞非常擅长挑唆别的类型细胞来给自己打掩护。比如这次，它又掺上了成纤维细胞。晚期食管癌的首选治疗为化疗，可却长期陷于耐药性的瓶颈之中。近日，一篇发表在Cell Reports Medicine期刊上的论文提出[1]，食管癌细胞能够引诱肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）为自己打造防护服，逃避死亡。中国医学科学院肿瘤医院的吴晨、林东昕团队首次揭示，食管鳞状细胞癌（ESCC）细胞能够通过释放S100A8蛋白诱导CAFs转变为肿瘤相关肌成纤维细胞（myCAFs），myCAFs继而激活肿瘤细胞的抗凋亡信号通路，导致化疗耐药。抑制S100A8介导的关键信号通路，可以提高食管癌小鼠的化疗敏感性。此外还证明，患者外周血中的S100A8水平可以作为预测化疗反应的生物标志物。 论文首页截图 在肿瘤微环境中，恶性细胞与多种非恶性细胞共存，包括肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）、内皮细胞、肿瘤浸润淋巴细胞等。其中，CAFs具有异质性，在不同的刺激下可能会偏向形成肿瘤相关肌成纤维细胞（myCAFs）、炎症型成纤维细胞（iCAFs）或抗原呈递型成纤维细胞（apCAFs），以促进癌症进展和侵袭[2]。不过，彻底清除CAFs也会促使肿瘤侵袭，因此最为安全有效的办法是将其劝服，从促癌状态转变回来。 此次，为揭秘食管癌化疗耐药性之谜，吴晨、林东昕团队利用20名食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的肿瘤样本，建立了患者衍生异种移植（PDX）小鼠模型。当肿瘤移植物达到150mm³大小时，小鼠开始接受三个周期的5-FU/CDDP化疗或安慰剂治疗。 经过对比分析肿瘤生长情况、细胞转录组特征、细胞外基质（ECM）组成，研究团队找到了化疗耐药的食管癌小鼠的与众不同之处：myCAFs在肿瘤组织中富集，并且发生由myCAFs介导的ECM重塑和胶原蛋白异常沉积。 myCAFs在化疗无响应小鼠肿瘤中富集，且胶原蛋白异常沉积越来越多的证据表明，肿瘤细胞可以通过分泌细胞因子引诱CAF转化为多种促癌表型，为自己所用。于是研究团队将目光转向食管癌小鼠的肿瘤细胞。 结果显示，化疗耐药的食管癌小鼠肿瘤细胞中S100A8蛋白表达显著上调。S100A8是属于S100蛋白家族的钙结合蛋白，通常与S100A9蛋白形成异源二聚体，通过与细胞外受体TLR4、RAGE、CD147等结合发挥作用。 在排除肿瘤细胞分泌的S100A8是以自分泌的方式来影响肿瘤生长后，研究团队评估S100A8对CAFs的作用。他们发现，在食管癌PDX小鼠模型中，S100A8敲低表达能够增加化疗敏感性，即使没有接受化疗也会导致小鼠肿瘤细胞生长减缓，且小鼠肿瘤微环境中的胶原蛋白沉积和CAFs活性化程度降低，血管内皮细胞数量没有改变。 接下来的研究揭示，ESCC肿瘤细胞如何使用S100A8引诱CAFs协助自己完成这场逃生表演。 ESCC肿瘤细胞分泌的S100A8通过与CAFs表面的CD147受体结合，启动细胞内RhoA-ROCK-MLC2-MRTF-A信号通路，推动CAFs从静态转变为具有高度活性的myCAFs。数量增加、活性提高的myCAFs在肿瘤微环境中促进ECM的重塑和胶原蛋白的沉积，已有研究表明这会形成阻碍药物输送和免疫细胞浸润的物理屏障[3,4]；另一方面，研究团队此次发现，myCAFs能够激活ESCC肿瘤细胞的FAK/SRC/ERK抗凋亡通路，增强ESCC的化疗耐药性。 食管癌PDX小鼠实验结果显示，使用特异性抑制剂AC-73对S100A8-CD147通路进行阻断，能够阻碍myCAFs的激活并削弱其对肿瘤细胞的保护作用，且AC-73治疗对体重影响忽略不计。与单独化疗相比，AC-73与化疗的组合显著抑制肿瘤生长。 AC-37增加化疗敏感性为确定S100A8的临床意义，研究团队收集152名接受过新辅助化疗的ESCC患者的外周血样本。结果显示，对化疗无响应的患者S100A8血液水平显著高于对化疗有响应的患者。在调整年龄、性别、组织学分级、TNM分期和治疗周期等多因素后，仍显示S100A8/S100A9血液水平高与化疗耐药紧密相关（OR 2.21；95%CI 1.09-4.48；p=0.029），这表明S100A8/S100A9水平可作为评估患者化疗反应的独立风险因素。S100A8/S100A9水平可作为评估患者化疗反应的独立风险因素另外一组包括21名ESCC患者的小型队列分析结果显示，S100A8/S100A9高表达与生存时间短相关（p=0.04；p=0.02）。 研究团队还使用癌症基因组图谱（TCGA）数据进行统计分析，发现在宫颈癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、头颈癌、胶质母细胞瘤和肾透明细胞癌中，S100A8/S100A9水平与接受化疗的患者总生存期显著负相关。 这些结果表明，不仅是ESCC，S100A8血液水平有望成为跨癌种的化疗预后生物标志物，未来需要更大规模的前瞻性临床研究进行验证。 S100A8血液水平有望成为跨癌种的化疗预后生物标志物总之，吴晨、林东昕团队此次找到了食管癌化疗耐药的新机制，证明S100A8可以作为无创预测食管癌化疗反应的生物标志物，靶向S100A8-CD147通路或是克服食管癌化疗耐药性的新策略。 参考文献：[1]https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00268-4[2]Kalluri, R. (2016). The biology and function of fibroblasts in cancer. Nat.Rev. Cancer 16, 582–598. https://doi.org/10.1038/nrc.2016.73.[3]Shi, Y., Du, L., Lin, L., and Wang, Y. (2017). Tumour-associated mesenchymal stem/stromal cells: emerging therapeutic targets. Nat. Rev. DrugDiscov. 16, 35–52. https://doi.org/10.1038/nrd.2016.193.[4]Sleeboom, J.J.F., van Tienderen, G.S., Schenke-Layland, K., van derLaan, L.J.W., Khalil, A.A., and Verstegen, M.M.A. (2024). The extracellularmatrix as hallmark of cancer and metastasis: From biomechanics to therapeutic targets. Sci. Transl. Med. 16, eadg3840. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.adg3840.本文作者丨张艾迪

引言心力衰竭是急性心肌梗死的常见并发症。研究目标是确定急性心肌梗死后心力衰竭的生物标志物。2024年3月27日，首都医科大学李玉林团队在Nature Communications 发表题为“S100A8/A9 as a prognostic biomarker with causal effects for post-acute myocardial infarction heart failure”的研究论文，这项观察性研究在发现队列和验证队列中分别纳入了1,062例和1,043例急性心肌梗死患者。结局指标为院内和远期心力衰竭事件。通过蛋白质组学分析筛选出S100A8/A9，在发现队列和验证队列中，循环S100A8/A9升高与心力衰竭独立相关。此外，S100A8/A9的预测价值优于传统生物标志物，S100A8/A9的加入改善了传统危险因素的风险评估。最终采用孟德尔随机化方法在三个独立队列中报告了S100A8/A9对心力衰竭的因果效应。在本研究中发现S100A8/A9是急性心肌梗死后心力衰竭的预测因子和潜在的致病药物。尽管治疗取得了进展，但急性心肌梗死（AMI）患者表现出不良心血管结局的高风险。心力衰竭（HF），首次AMI后的常见并发症，与住院和长期生存率降低密切相关。目前的指南建议患者AMI后早期进行风险评估，以提供适当的治疗。早期和准确的风险分层以识别即将发生心衰的患者对于指导治疗和改善预后至关重要。临床风险评分，只能预测复发性心肌梗死（MI）和死亡。现有的临床生物标志物，不足以准确预测 AMI 患者的心力衰竭。大多数现有的生物标志物仅显示与 HF 的相关性，而不是因果关系，并且可能由于混杂因素或反向因果关系而出现，使它们能够充当 HF 的被动旁观者而不是驱动因素。如果生物标志物与心衰有因果关系，则有助于预测心衰，并作为干预的目标。与传统的假设驱动方法不同，无偏倚和高通量策略能够发现具有改进预测和新机制的新型生物标志物，从而为疾病发展提供见解。蛋白质组学谱代表了具有诊断和预后价值的新候选生物标志物的来源。孟德尔随机化（MR）研究用于从观察数据中推断因果关系，因为种系遗传变异是在受孕时定义的，并且通常与观察研究中的常规混杂因素无关。如果生物标志物的遗传预测部分与结果相关并满足几个严格的假设，则测量的标志物可能会对结果产生因果关系。该研究旨在确定与AMI患者HF发展相关的生物标志物。通过蛋白质组学分析选择S100A8/A9作为潜在的生物标志物。S100A8 和 S100A9 作为内源性报警蛋白，在骨髓细胞中组成型表达，并以颗粒形式储存，随时可以响应感染性或无细菌炎症而释放。它们以多种形式存在，但优先形成 S100A8/A9 的异二聚体复合物，这是其生物学效应所必需的。S100A8/A9 的分泌部分依赖于活性氧（ROS）和钾外排。S100A8/A9 也在NETosis期间发布。在心肌梗死的情况下，过量的 ROS 和 NETosis 都会传导 S100A8/A9 释放到心脏和循环中。因此，在两个独立队列中前瞻性地验证了S100A8/A9 的预测值，并评估了 S100A8/A9 与 AMI后HF之间的因果关系。研究设计（Credit: Nature Communications）综上所述，高S100A8/A9水平与AMI后心衰风险增加相关，为识别心衰高风险患者提供了一种有效的方法。MR分析揭示了S100A8/A9与AMI后心衰的因果关系，支持抗S100A8/A9干预在心衰预防中的可能作用。S100A8/A9可改善AMI后心衰危险分层，其因果关系有助于阐明AMI后心衰的病理机制。原文链接https://doi.org/10.1038/s41467-024-46973-7责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述