Tasadenoturev

2026 年 9 月 8 日 医麦客新闻 eMedClub News 超越「冷转热」：溶瘤病毒疗法作为肿瘤免疫治疗的下一块基石 逐节精读 Jia、Zhao、Kaufman、Martuza 发表于 Nature Reviews Clinical Oncology 的 Perspective 目录 一、文献基本信息与作者阵容 二、问题的提出：ICI 的效能天花板与「冷热范式」的不完整 三、历史轨迹与当前证据基础 四、核心诊断：TST 稀缺是限速步骤 五、支柱一 —— 瘤内接种作为免疫点火 六、支柱二 —— 载荷驱动的免疫致敏 七、支柱三 —— 试验终点的系统性改革 八、支柱四 —— Triple-A 与 OV 作为免疫治疗地基 九、联用策略的完整版图 十、给药路径之争：瘤内 vs 全身 十一、「打破 I 期天花板」：行业结构性诊断 十二、对在研管线与产业判断的含义 十三、证据分级与需要保持的审慎 一、文献基本信息与作者阵容 Jia W, Zhao R, Kaufman HL, Martuza RL. Beyond cold to hot: oncolytic virotherapy as the next cornerstone of immuno-oncology. Nature Reviews Clinical Oncology (2026). DOI: 10.1038/s41571-026-01198-z ▪ 期刊：Nature Reviews Clinical Oncology，2025 年 Journal Impact Factor 94.6，五年 IF 105.2，SJR 28.076。 ▪ 文章类型：Perspective（观点性长文），非系统综述——即提出原创性学术判断的评论文体。 ▪ 期刊指标来源：上述 IF/SJR 取自期刊官网 Journal Metrics 页面（2025 年度）。 ▪ 作者贡献声明：W.J. conceived this Perspective, researched data for the article and wrote the manuscript. 即贾为国教授构思、完成资料研究并撰写全文；Zhao、Kaufman、Martuza 三位对内容讨论有实质贡献，并参与审阅／编辑。 ▪ 通讯作者：Robert L. Martuza。 ▪ 单位：¹Virogin Biotech Ltd（温哥华）；²哈佛医学院麻省眼耳医院皮肤肿瘤中心；³Ankyra Therapeutics；⁴⁻⁵麻省总院布列根医疗神经外科／哈佛医学院神经外科。 ▪ 利益声明（原文披露）：W.J. 与 R.Z. 均任职于复诺健生物，现任职务分别为首席科学官（CSO）与首席医学官（CMO）；H.L.K. 为 Ankyra Therapeutics 总裁兼 CEO；R.L.M. 因曾任复诺健科学顾问委员会成员而持有其股票期权。R.L.M. 的工作部分由 NIH/NCI 资助（R01CA285657）。 署名的学术意义 Martuza 教授于 1991 年在 Science 发表 Experimental therapy of human glioma by means of a genetically engineered virus mutant（252:854-856，本文引文 24），是基因工程溶瘤病毒的早期原始文献之一；其实验室于 1998—1999 年发表以单纯疱疹病毒实现 in situ cancer vaccination、诱导局部与全身抗肿瘤免疫的工作（本文引文 26、27）。Kaufman 教授的 2015 年 Nat Rev Drug Discov 文章 Oncolytic viruses: a new class of immunotherapy drugs（本文引文 25）是该领域的标准引文之一。 需要说明的是，本文并未就「原位疫苗」概念的优先权作出表述；支柱一中「抗原不可知性肿瘤疫苗」的框架，原文归于 Russell 与 Barber。 因此，本文的结构可以理解为：由领域开创者与第一代商业化推动者共同背书，由贾为国教授系统性地写出第二代路线图。 二、问题的提出：ICI 的效能天花板 与「冷热范式」的不完整 文章从免疫检查点抑制剂（ICI）的效能现状切入： ▪　对 FDA 已批准的 11 种 ICI、覆盖 20 个晚期癌种的分析显示，估计 ORR 约 20%。 ▪　双抗方向的进展并未根本改变这一格局：PD-1×VEGF 双抗 ivonescimab 在 HARMONi-2（III 期，中国 PD-L1 阳性晚期 NSCLC）中较单药抗 PD-1 改善 PFS；PD-1×CTLA-4 双抗 cadonilimab 于 2022 年在中国获批，但 COMPASSION-03 中跨瘤种 ORR 仅 16.7%–32.3%。 「多检查点代偿」假说的检验结果并不理想，文章逐一列出： 作者的推论：临床上对 PD-(L)1 的耐药，不太可能仅仅归因于 T 细胞上多条抑制通路的并存。既然「再多松几个刹车」没用，问题就在别处。 于是转向 TME 的冷／热分型。文章承认冷肿瘤对 ICI 通常难治，也承认存在「免疫排斥型」（T 细胞被挡在肿瘤边缘）这一中间态——但同时明确指出，直接比较免疫排斥型与免疫荒漠型对抗 PD-(L)1 的 ORR 的头对头实证数据是缺乏的。这种对证据强度的逐句标注，贯穿全文。 核心判断：溶瘤病毒被整个行业定位为「冷变热的转化器」，而其功能远不止于此；如何把这一更广的功能谱正确整合进免疫肿瘤学，是本文的主题。 三、历史轨迹与当前证据基础 三代演进 ▪ 观察期（1950s）：宫颈癌、Burkitt 淋巴瘤患者中观察到病毒感染伴随肿瘤消退，当时归因于直接病毒溶解。 ▪ 第一代工程化（1990s）：利用癌细胞的固有缺陷实现选择性复制——RAS 通路过度激活（呼肠孤病毒）、p53/Rb 通路缺陷（腺病毒突变体）、干扰素通路缺陷（NDV、VSV、HSV）。此阶段确立了「病毒可被基因工程化以选择性在癌细胞中生长」这一原则。 ▪ 免疫认知期：瘤内接种可产生全身性抗肿瘤免疫的潜力被认识；随后临床数据显示 OV 可扩增患者体内既有的 T 细胞克隆；进一步武装 IL-12 等细胞因子可增强这一全身效应。 类别层面的 meta 分析（186 项试验，6,979 例） ▪ 疗效因治疗策略、病毒科、给药途径与患者年龄而显著不同（各项分析校正后 P<0.05）； ▪ 联合方案优于单药； ▪ 瘤内给药 ORR 最高； ▪ 病毒科层面：脊髓灰质炎病毒 ORR 最佳（25.0%），麻疹病毒 DCR 最佳（80.1%）。 安全性：最常见 AE 为疲乏（2.0%）、发热（pyrexia 2.2%，95% CI 1.69–2.69；fever 3.3%）、寒战（1.7%）；最常见严重 AE 为中性粒细胞减少（1.1%）与淋巴细胞减少（0.7%）。疱疹病毒科单药 AE 发生率最高；呼肠孤病毒科与痘病毒科的联合方案严重 AE 风险最低。 OV–ICI 联合专项分析（T-VEC + ipilimumab／pembrolizumab，pelareorep + pembrolizumab）：汇总 ORR 39% vs OV+化疗 26%；但已报告 ≥3 级毒性，含至少一例治疗相关死亡，需谨慎监测。 已获批产品：覆盖四个病毒科 其中 OBP101JP II 期：瘤内 suratadenoturev + 放疗的局部 CR 率 40%，放疗单药 20%。 RP1 的 IGNYTE 试验（n=140，91 例可评价疗效）：批准标签载明 ORR 24.2%，中位 DOR 14.1 个月；获批前经历两封 CRL，咨询委员会以 10:3 投票认为数据具临床意义。此案例在支柱三中被详细拆解。 进入 II–III 期的其他平台 ▪ pelareorep（未修饰呼肠孤病毒 3 型）：转移性胰腺癌与乳腺癌随机 II 期； ▪ CVA21（CAVATAK）：CALM II 期不可切除晚期黑色素瘤 ORR 28.1%，观察到远隔缓解；1 年 OS 75.4%；但 2022 年终止开发； ▪ T3011（HSV-1 编码 IL-12 + 抗 PD-1 抗体）：I–IIa 期 87 例；HNSCC 队列（n=24 可评价）RECIST 1.1 ORR 12.5%，DCR 33.3%；活检显示局部 CD8⁺ 浸润增加与 PD-L1 上调； ▪ Pexa-Vec（JX-594）：PHOCUS III 期（序贯索拉非尼，一线晚期 HCC）未达 OS 主要终点； ▪ Cretostimogene grenadenorepvec（CG0070）：BOND-003 Cohort C（n=112，BCG 无应答高危 NMIBC 伴 CIS），中心确认任意时点 CR 率 75%（95% CI 66.3–83.2）；中位随访 25.8 个月，中位 DOR 27.9 个月；无 ≥3 级治疗相关 AE；已获 FDA 快速通道与突破性疗法认定（2023 年 12 月）。 四、核心诊断：TST 稀缺是限速步骤 4.1 生物学前提 T 细胞杀伤癌细胞的唯一途径是 TCR 识别 MHC 呈递的肿瘤抗原肽。缺少这一特异性相互作用，无论 TME 炎症程度如何，都不会产生效应功能。适应性抗肿瘤应答因此完全取决于 TCR 库中是否预先存在肿瘤特异性 T 细胞（TST）。 Tumeh 等（Nature 2014）确立了这一前提的临床重要性：抗 PD-1 的应答要求侵袭性肿瘤边缘预先存在 CD8⁺ T 细胞；缺乏基线浸润的患者极少应答。 4.2 TST 的稀缺程度（原文引用的直接测量） 结论：在多数患者中，可供 ICI「重新激活」的 TST 池在数量级上就不足以支撑持久的抗肿瘤应答。这构成了免疫学天花板。 4.3 落回 cancer–immunity cycle Chen 与 Mellman 的七步循环中，TST 的产生对应第 3 步（priming and activation）。文章指出： ▪ 现有 ICI 只作用于终末效应期（第 6、7 步），把上游的限速步骤完全留白； ▪ CTLA-4 抗体虽通过降低共刺激阈值部分作用于第 3 步，但它只能在既有 TCR 库内扩增和多样化克隆，无法指令性地产生库中本来不存在的肿瘤抗原特异性。 4.4 De novo 致敏为何是 OV 的转化性功能 新一代 OV 与前几代的质的差别在于： ▪ 内在携带 PAMP； ▪ 诱导感染细胞释放 DAMP； ▪ ICD 暴露肿瘤抗原（免疫原）； ▪ 工程化转基因载荷可调控 T 细胞分化，创造初次致敏条件。 早期临床确证已经出现：scRNA-seq 与 TCR 库分析记录到瘤内 OV 注射后肿瘤反应性克隆型的扩增。 这不太可能仅是「检测限以下克隆被放大」的伪象——关键的排除性证据来自 Batf3⁻/⁻ 小鼠（缺乏交叉呈递的 cDC1）：在病毒感染维持不变的前提下，T-VEC 诱导的 gp100／TRP2 特异性 CD8⁺ T 细胞扩增被显著消除。即：扩增依赖交叉呈递，因此是新的致敏事件。 原文同时明确指出，这一机制基础迄今仅在临床前 OV 模型中获得直接证明。 五、支柱一 —— 瘤内接种作为免疫点火 图 1　溶瘤病毒作为「原位癌症疫苗」：从瘤内感染到全身性抗肿瘤免疫 5.1 TME 作为原位疫苗接种位点 OV 注射把被感染的肿瘤转化为高度免疫刺激性的抗原库：ICD 释放 ATP、HMGB1、钙网蛋白、热休克蛋白，与肿瘤抗原、病毒 PAMP 共存，激活专职 APC（主要是 DC），后者迁移至肿瘤引流淋巴结，通过 MHC I 与 MHC II 双通路致敏初始 T 细胞，扩增多克隆 TST 群体。 Russell 与 Barber 提出的「抗原不可知性肿瘤疫苗」框架被本文继承并展开。与常规疫苗的系统性对比： 三者的同时性与共定位是本质差异：OV 同时提供抗原来源、佐剂与炎症环境，且全部由病毒复制放大。 5.2 TCR 库拓宽的临床证据链 ▪ pelareorep + pembrolizumab，晚期胰腺癌 Ib 期：CXCL10／CXCL11 升高、外周血 T 细胞克隆扩增、瘤内 CD8⁺ 密度增加；T 细胞克隆扩增程度与 OS 改善直接相关——原文表述为：溶瘤病毒可能介导的（potential）de novo TST 致敏与患者生存获益之间的首个临床关联。 ▪ Teserpaturev，胶质母细胞瘤 II 期（n=19）：1 年生存率 84.2%，中位 OS 20.2 个月；历史对照队列 1 年生存率 <15%。活检显示 CD8⁺ 浸润较基线显著增加。 ▪ CAN-3110（nestin 启动子控制 ICP34.5 的溶瘤 HSV-1），复发胶质母细胞瘤 I 期：HSV-1 血清阳性者中位 OS 14.2 个月 vs 血清阴性者 7.8 个月，并伴随瘤内 T 细胞丰度增加、TCRβ 克隆型多样性扩增。提示既往抗病毒免疫是驱动因素而非阻碍。 5.3 远隔效应与免疫记忆 远隔效应（非注射病灶消退）被文章定义为溶瘤病毒的机制学类效应（class effect），而非个别现象。 ▪ NDV 小鼠黑色素瘤模型：瘤内注射驱动对侧肿瘤消退，依赖适应性免疫，可被 CTLA-4 阻断增强，并形成持久的再攻击保护性记忆。 ▪ CALM 试验（CVA21，n=57，IIIC–IVM1c 黑色素瘤）：11 例（19.3%）持续 >6 个月的持久缓解，注射与非注射病灶均观察到；扩展队列的序贯活检确认 CD8⁺ 浸润与 PD-L1 上调，包括在既往对 ICI 耐药的病灶中重建免疫浸润。 ▪ VG161，晚期 HCC 首次人体 I 期：在多灶性疾病患者中，非注射病灶常比注射病灶消退更明显——原文表述为：这一模式与全身性免疫介导的肿瘤控制相一致，而非病毒的直接扩散。scRNA-seq、空间转录组与单细胞 TCR 测序共同确证治疗后肿瘤反应性克隆型的扩增。 六、支柱二 —— 载荷驱动的免疫致敏 6.1 免疫原性竞争：一个必须被主动纠偏的张力 OV 免疫治疗存在一个根本张力：OV 感染细胞表达的病毒抗原，其免疫原性通常远强于弱免疫原性的肿瘤抗原。这带来的风险是，OV 给药后的宿主免疫应答主要是抗病毒的，而非抗肿瘤的。 因此，仅仅同时递送病毒 PAMP 与释放肿瘤抗原是不够的；免疫应答必须被主动导向 TAA。 6.2 GM-CSF 悖论 T-VEC 采用 GM-CSF，设计意图是招募 DC 至注射位点并促进其成熟，实现交叉呈递。OPTiM III 期确实显示 T-VEC 优于皮下 GM-CSF 单药。 但文章指出其机制负债： GM-CSF 在稳态造血条件下促进 DC 分化与成熟，但在肿瘤情境下同时是 MDSC 扩增的主要驱动因子之一。GM-CSF 经 STAT5信号占优（相对于 STAT3 依赖的程序），将未成熟髓系前体从有效的 DC 分化方向转向 MDSC 表型。 而肿瘤浸润的 MDSC 高表达 PD-L1，通过多种机制直接抑制 CD8⁺ T 细胞——恰恰在最需要抗肿瘤免疫的位点制造了免疫抑制环境。 推论：在已建立的实体瘤内表达 GM-CSF，其净效应可能是扩增免疫抑制性髓系细胞，而非预期的免疫刺激性 DC 成熟。 这一机制负债有助于解释：为何 T-VEC 尽管溶瘤活性稳健，持久缓解率仍低于五分之一；也解释了为何新一代 OV 工程化正日益超越 GM-CSF。 6.3 cDC1 超活化：真正的瓶颈 ▪ 交叉呈递是 cDC1 的专属功能，该谱系依赖 BATF3 与 IRF8，表达 CLEC9A（DNGR1）。 ▪ 关键洞察：cDC1 必须达到完全成熟或「超活化」状态（高表达 CD80／CD86／CD40，上调 MHC I，并产生 IL-12）才能有效交叉呈递肿瘤抗原。 ▪ TME 通常不提供这一水平的活化：IL-10、TGFβ、PGE2 等致耐受信号使 DC 维持在未成熟、只捕获抗原的状态，倾向于诱导耐受而非致敏。 ▪ TAA 多为自身抗原、TCR 亲和力低，不像病毒或细菌表位那样能自发触发跨越 T 细胞活化阈值所需的共刺激与细胞因子信号。 ▪ 完全成熟的超活化 cDC1 具有更强的稳定内体内蛋白水解加工能力与更高效的 MHC I 装载复合物抗原转运。 因此，由工程化 OV 载荷驱动的 DC 超活化，是分隔「炎症」与「有效免疫致敏」的关键瓶颈。 6.4 IL-12 / IL-15 的机制核心 文章以 VG161（IL-12、IL-15、IL-15Rα、PD-L1–PD-1 阻断肽）为多载荷范例，指出 IL-12 与 IL-15 构成 DC 超活化的机制核心，其协同是 VG161 载荷架构的中心理据： ◆ IL-12 的三重角色 1. 成熟 DC 指挥适应性免疫的主要信号：驱动 Th1 极化，刺激 T 与 NK 细胞产生 IFNγ； 2. 参与自分泌正反馈：T/NK 细胞产生的 IFNγ 回馈 DC，强化 IL-12 分泌，维持免疫刺激状态； 3. 在 DC–T 突触中直接作用于 T 细胞，充当「第三信号」——与信号 1（肽–MHC I 识别）、信号 2（CD80/CD86 共刺激）并列。缺少第三信号，初始 CD8⁺ T 细胞仅有限增殖、无法获得效应功能，即使交叉呈递成功也会走向耐受。 IL-15 + IL-15Rα 共表达 α 亚基以复制生理性反式呈递；独立于 IL-2 激活 NK 细胞与记忆 CD8⁺ T 细胞，维持细胞毒性 T 细胞的存活与增殖；被 IL-15 激活的 NK 与 T 细胞亦产生 IFNγ，进一步驱动上述 DC–IL-12 自分泌环路，形成自我强化的 NK–DC 正反馈回路，放大 cDC1 超活化与交叉呈递效率。 其他可强化 cDC1 超活化的载荷（原文列举）：FLT3L（扩增 cDC1 池，与 IL-12 协同诱导抗原不可知性肿瘤消退）、IL-18（经 IFNγ 驱动 NK–DC 串扰）、CD40L（将致耐受 DC 转为完全免疫刺激性 APC）、I 型干扰素（促 cDC1 成熟与 STING 依赖的交叉致敏）。 6.5 一处需要重点标注的学术审慎 文章明确写道： 严格地说，IL-12、IL-15 这类免疫刺激性转基因载荷并不以确定性的方式选择性地把免疫应答重定向到肿瘤抗原——它们是广泛地放大免疫应答，提供有效抗原呈递所需的共刺激与细胞因子环境。其将净应答偏向肿瘤抗原的机制，很可能是情境依赖且概率性的。 只有当局部抗原池中肿瘤抗原在绝对数量上远超病毒表位时，被致敏的 T 细胞库中才会有更高比例指向肿瘤。因此，OV 的溶瘤活性本身仍是决定应答的关键因素，因为它决定了通过病毒诱导的癌细胞裂解所释放的肿瘤抗原数量。 这是全文最具工程指导价值的一句话：载荷与溶瘤活性不是二选一，而是相乘关系。 6.6 载荷的其他方向 ▪ 编码定义性 TAA 或共享新抗原：把 OV 从抗原不可知的原位疫苗转为精准癌症疫苗。最成熟的例子是 AdMA3（腺病毒编码 MAGE-A3）prime + MG1MA3（Maraba 弹状病毒编码同一抗原）boost 的异源 prime–boost 平台，已推进至 I–II 期（NCT02285816、NCT02879760），于 2021 年关闭。 ▪ 混合策略：在细胞因子武装的 OV 骨架上编码共享 TAA（MAGE 家族、NY-ESO-1、survivin），可能是低 TMB、私有新抗原有限瘤种的务实折中。 ▪ α-Gal 异种抗原（NDV-GT，编码猪 α-1,3-半乳糖基转移酶）：一条机制上正交的路线。利用人体内最丰富的天然抗体（抗 α-Gal）在 TME 内选择性触发超急性排斥样反应——补体介导的细胞溶解、ADCC、瘤内血栓形成与下游 T 细胞级联放大，绕开了对 de novo 免疫致敏的依赖。在 20 例复发/难治转移性实体瘤的先导干预性试验中，静脉给药 NDV-GT 的 DCR 达 90%，安全性可接受。 6.7 抗病毒记忆并非只是障碍 文章提出一个「可能被低估的维度」：瘤内感染会招募既有的抗病毒记忆 T 细胞。这些细胞被病毒抗原与 IL-12/IL-15 再刺激后产生大量 IFNγ，进一步放大 DC 活化——这一机制对缺乏转基因载荷的裸 OV 可能尤为重要。 CAN-3110 的 HSV-1 血清阳性 vs 阴性生存差异（14.2 vs 7.8 个月）是这一假说的直接临床支持。 此外，OV 感染的肿瘤细胞可将 TAM 极化为 M1 样炎症表型；病毒感染的癌细胞下调 MHC I（NK 活化的经典信号）、部分情境下经基因毒应激通路上调 NKG2D 配体（MICA/MICB、ULBP），成为 NK 的优先靶标——NK 介导的杀伤提供了一波抗原非依赖的即时杀伤，放大 TAA 与 DAMP 释放，为 DC 交叉呈递富集底物（但文章标注此效应可能因病毒而异，并非普适）。 七、支柱三 —— 试验终点的系统性改革 7.1 RECIST 1.1 的双向误判 ◆ 误判方向一：把有效判成无效 ▪ RECIST 1.1 定义 PD 为最长径增加 ≥20% 且 ≥5 mm，或出现新病灶，通常触发停药； ▪ 假性进展（免疫浸润导致的影像学增大先于消退）使这一标准不仅不充分，甚至可能有误导性。OPTiM 中 295 例 T-VEC 患者有 23 例（7.8%）出现缓解前进展；而在 48 例达到持久缓解的患者中，23 例（48%）呈现这一模式； ▪ iRECIST 通过「免疫未确认进展（iUPD）」与确认性影像已在很大程度上解决了假性进展的设计问题； ▪ 但更根本的问题是「SD 到底意味着什么」。OV 常导致肿瘤坏死与纤维化，病灶体积不变但已无存活癌细胞——RECIST 1.1 只量解剖学直径、不问组织活性，会将其误判为「持久 SD」。mRECIST（以动脉期强化界定存活肿瘤）恰好能捕捉这一类病理学缓解，故在 HCC 等适应症中被采用。 微转移灶假说：小肿瘤比大肿瘤在免疫学上更具反应性——随肿瘤生长，瘤内 CD4⁺ 丰度下降、Treg 扩增、淋巴/髓系比显著下降（免疫编辑）。因此推论：OV（以及其他免疫治疗）最大的抗肿瘤效应，很可能作用于影像分辨率以下的隐匿性微转移灶，而非大的可测量病灶。若生存获益主要来自看不见的地方，则 ORR 必然系统性低估获益。 误判方向二：把无效判成有效（见 7.3 监管案例） 7.2 ORR–OS 脱节的量化证据 关键：脱节在多线经治人群中最显著，而溶瘤病毒几乎全部在复发/难治人群中开发。 SD 的生物学含义：59 项 ICI 试验、14,280 例、12 个瘤种的系统综述显示，影像学 SD 常见（16%–42%）；在 NSCLC 发现队列中，PFS ≥6 个月且无肿瘤增长的「SD 应答者」，其 OS 与轻度 PR 患者无法区分（HR 1.0，95% CI 0.7–1.5），并在两个独立验证队列中重复。 此外，nivolumab 的随机比较显示超过 1 年继续用药 vs 固定 1 年改善 OS（中位未达到 vs 28.8 个月，HR 0.62，95% CI 0.42–0.92）；四项 nivolumab 试验的汇总标志物分析显示，6 个月时 SD 的患者后续 OS 显著优于 PD（HR 0.52，95% CI 0.37–0.71），而这一关联在多西他赛组不成立（HR 0.80，95% CI 0.61–1.04）——说明免疫治疗下的 SD 反映的是主动、持续的免疫介导疾病控制，而非被动平衡。 7.3 监管案例拆解：RP1 的两封 CRL 这是全文对监管现实最直接的分析： ▪ 2025 年 7 月第一封 CRL：单臂 IGNYTE 试验不构成能够分离 RP1 与 nivolumab 再挑战各自贡献的充分且良好对照的研究； ▪ 2026 年 4 月第二封 CRL； ▪ FDA 的核心关切：单臂试验中瘤内注射药物的 ORR 易被高估，因为局部而非全身的肿瘤消退也会计入。在 2026 年 7 月 CTGTAC 会议的简报文件中，FDA 报告：ORR 从顶线 33.6% 降至全治疗人群敏感性分析的 15.7%，在可评价患者敏感性集为 24.7%（排除或重新加权那些靶病灶完全或主要为注射病灶的患者）； ▪ 2026 年 7 月 30 日，CTGTAC 以 10:3 投票认为 IGNYTE 疗效数据可评价且具临床意义，倾向于申办方的全人群分析（ORR 33.6%，含 16.4% CR）； ▪ 委员会审议明确权衡了两套分析：FDA 对 RECIST 1.1 非合规病灶选择的关切 vs 更广队列中缓解的持久性与一致性，包括注射与非注射病灶可比的缓解率——提示存在真实的全身性抗肿瘤活性； ▪ 反对票的理由更尖锐：一位委员表示他无法判断真实缓解率是多少、也无法确定该与什么比较——这反映的是对单臂非对照设计本身的质疑，而不只是分析人群选择的分歧。 7.4 作者给出的两条可执行建议 1. RECIST 1.1 不适用于瘤内注射疗法。仅注射病灶缩小可在不反映真实全身效应的情况下抬高 ORR。非注射远隔病灶的缓解——原位疫苗接种起效的机制学签名——应被单独报告并作为更具决策相关性的疗效指标加以权重。 2. 缓解持久性及其与标志时点与长期 OS 的相关性，比单纯 ORR 更可靠。 在终点选择上，文章建议以 CBR（CR+PR+持续 ≥24 周的 SD）优于 DCR（DCR 不区分短暂与持久 SD）；并建议引入 ctDNA 动力学： ctDNA 反映实时的全身肿瘤负荷而非单一延迟的生存事件，能在 OS 读出成熟之前很久，就区分持久应答者与需要早期换药的非应答者，同时比 ORR 更贴近最终生存。 在 IMpower150 III 期数据的机器学习再分析中，早期治疗中 ctDNA 动力学（C3D1）将 OS 一致性指数从标准预测流程的 0.67 提升至 0.72，且快速、完全清除是持久获益的必要条件。类似关联已在 HNSCC、转移性食管腺癌、MSI 结直肠癌的抗 PD-(L)1 治疗中报告。 建议做法：ctDNA 动力学 + iRECIST 并用，在不放弃 OS 作为最终终点的前提下，获得早期的定量生存获益读出。 八、支柱四 —— Triple-A 与 OV 作为免疫治疗地基 图 2　Triple-A 三闸门：只有新一代武装溶瘤病毒同时打通三道关口 8.1 框架定义 作者将 Chen–Mellman 七步循环压缩为三个必须依次通过的机制闸门： 1. Availability —— TST 克隆的可获得性； 2. Activation —— 通过解除抑制性信号与其他免疫刺激信号，使这些克隆获得持续活性； 3. Admission —— 免疫效应细胞进入 TME 的准入。 这是一个层级级联，而非三个独立的勾选框：Availability 是 Activation 的基础，Activation 又使功能性 Admission 成为可能。从未被产生或激活的效应细胞，不可能贡献任何依赖「准入」的有效细胞毒性。 三者之中，Availability 是当今各类免疫肿瘤学治疗模态中最经常未被满足的前提，因而是被绝大多数模态留白的限速步骤。 8.2 各模态的三闸门评估（原文 Fig. 2 内容整理） 新一代载荷工程化 OV 是唯一同时高度满足三道闸门的模态：经趋化因子驱动的免疫细胞募集与 ICD 驱动的 TME 重塑增强 Admission；经 cDC1 超活化与交叉致敏提升 TST Availability；经 IL-12／IL-15／FLT3L／CD40L 程序改善 TST Activation。 8.3 战略结论 原位疫苗接种概念为每一个联用伙伴提供了统一的理据：OV 诱导的抗原不可知性 de novo TST 生成，提供了所有下游疗法都需要的上游免疫学底物。 因此，把 OV 定位为免疫肿瘤学的基础平台而非辅助手段，反映的是一条生物学逻辑：产生 TST 必须先于任何放大其活性的干预。 九、联用策略的完整版图 9.1 与 ICI 联用 OV 能在 ICI 已失败之后挽救应答——这一原理已在临床上确立： ▪ VG161，HCC/ICC Ib–II 期（迄今最有说服力的临床验证）： ◦ 既往 ICI 治疗 >3 个月者，VG161 后中位 OS 17.3 个月 vs 短暴露者 7.4 个月（P=0.04）； ◦ VG161 后再接受 ICI 者，中位 OS 20.1 个月 vs 8.8 个月（P=0.03）； ◦ ICC 中，既往对 ICI 有应答者中位 OS 10.3 个月 vs 原发耐药者 6.1 个月。 ◦ 作者解读：既往 ICI 应答性与更大的 OV 获益相关，对 ICI 的获得性耐药并不必然带来交叉耐药——可能因为既往应答者保留了 OV 可以重新点燃的免疫学基础设施。 ◦ 作者同时列出的替代解释：快速 ICI 失败者（<3 个月）可能携带对多种免疫治疗普遍耐药的内在机制；长暴露者可能本身免疫逃逸机制更少、TME 抑制性更低、或疾病更惰性（该分析中「ICI 应答」的定义并不要求客观缓解）；也可能是长期 ICI 有利地改变了全身免疫状态。在小样本非随机设计下，这些可能性无法相互区分。 ◦ 若得到验证，支持「ICI–OV–ICI 三明治」序贯策略。 ▪ RP1 + 再引入 nivolumab：140 例确证的抗 PD-1 进展晚期黑色素瘤，ORR 32.9%；其中 65.7% 为原发 ICI 耐药，该亚组 ORR 34.8%；注射与非注射内脏病灶均观察到缓解；中位 DOR 33.7 个月。 为什么 OV 需要 ICI 伙伴：OV 介导 ICD 所产生的 TST 库在幅度上本质是有限的——TAA 多为自身来源、受中枢耐受约束，免疫原性内在较弱，导致 TST 克隆前体频率低、功能亲和力低。这不是 OV 致敏机制的失败，而是肿瘤抗原生物学施加的内在天花板。推论：OV 产生的新生 TST 库虽然真实且功能完备，但不足以在无进一步放大的情况下维持持久肿瘤控制——这正是 ICI 的定位。 给药顺序的证据： III 期失败的解释（作者列举，互不排斥）： 1. 术者异质性（最可处理的一条）：Ib 期在具备瘤内注射经验的高度专科化中心开展；III 期在影像引导瘤内给药经验参差的全球大网络中入组，相当比例的给药可能未实现足够的瘤内沉积。→ OV 给药技术的标准化与术者培训，对未来试验成败的重要性可能不亚于分子载荷设计。 2. 序贯机制假说 A：在 OV 完成免疫致敏之前引入 ICI，可能面对无 TST 底物可放大，同时释放抗病毒效应细胞，在有效抗肿瘤应答建立前清除病毒。 3. 序贯机制假说 B：在 OV 致敏的效应 T 细胞扩增之前给予抗 PD-1 抗体，可能经 Fc 受体介导的 ADCC 反常地清除其本欲重新激活的新生 PD-1⁺CD8⁺ 效应细胞；pembrolizumab 的 IgG4 骨架减弱但未消除这一理论风险。 作者的谨慎：由于两项 T-VEC–ICI 试验均未包含直接的序贯比较，需要带有强制性相关性终点（序贯 TCR 库分析、瘤内 DC 亚群分析、MDSC 定量）的随机试验来解决这一问题。 9.2 与放疗联用 机制互补：放疗以类似 OV 溶瘤的方式诱导 ICD 与抗原释放，而 OV 驱动的炎症与 cDC1 交叉致敏可抵消放疗倾向于招募免疫抑制性髓系细胞而非专职 APC 的偏向。 ▪ G207 + 单次放疗治疗儿童复发恶性幕上脑肿瘤：中位 OS 12.2 个月，治疗后瘤内 CD3⁺ 丰度增加； ▪ T-VEC + 术前同步外照射治疗软组织肉瘤：安全，caspase 3 表达较放疗单药升高，但病理坏死主要终点未达到； ▪ 溶瘤腺病毒与痘苗构建体 + 放化疗在转移性 NSCLC 与局部晚期头颈癌中显示可行性与生物学活性，包括在 ICI 难治亚组中的临床获益。 作者结论：早期数据支持放疗作为机制上合理的联用伙伴，但需要随机试验确立疗效。 9.3 与化疗联用（一个被低估的设计陷阱） 理论风险：骨髓抑制性化疗因其骨髓毒性与对 DC 稳态的扰动，有可能降低瘤内 cDC1 密度，从而损害 OV 介导 TST 致敏所关键依赖的交叉呈递能力。 支持这一担忧的两条小鼠模型证据： 1. 体内清除 CD11c⁺ DC 完全消除 CD8⁺ T 细胞针对 TAA 的交叉致敏； 2. 在溶瘤病毒治疗中，交叉呈递的 cDC1 对肿瘤特异性（而非抗病毒）T 细胞应答是严格不可或缺的。 TNBC II 期试验的启示：T-VEC 与新辅助紫杉醇（可诱导 ICD）同期给药，但不与随后的蒽环–环磷酰胺阶段同期；45.9% 的患者达到病理 CR（RCB 0）。文章指出，该设计通过把 T-VEC 限制在诱导 ICD 的紫杉类阶段、避免与骨髓抑制阶段重叠，可能规避了 cDC1 耗竭风险——因此该试验并不构成对这一风险的反驳证据。 同时保持开放：烷化剂与抗代谢药的淋巴细胞耗竭动力学差异很大；节拍剂量环磷酰胺与吉西他滨可能清除 Treg 与 MDSC，从而促进而非抑制 OV 介导的 TST 致敏。需要直接比较给药顺序的随机试验；在缺乏此类数据前，不应否定同期给药的潜在获益。 9.4 与手术联用（新辅助/围手术期的战略窗口） ▪ 手术可诱导全身性免疫抑制（NK 功能障碍、Treg 扩增、MDSC 积累），为微转移病灶的免疫逃逸打开许可窗口； ▪ 新辅助 OV 可在手术切除抗原来源之前，把完整的原发灶转化为覆盖全 TAA 谱的原位疫苗，建立广泛的 TST 记忆； ▪ 临床前证据：新辅助 OV 可减少术后转移并延长生存，依赖 NK 与 CD8⁺ T 细胞，已在 TNBC、NSCLC、胰腺癌模型中验证，IL-12 武装进一步放大这一获益；围手术期 OV 更广泛地逆转手术相关 NK 功能障碍； ▪ 纯术后给药的根本约束：所有大体病灶已切除时没有靶病灶可注射。最接近的先例是复发胶质母细胞瘤中 DNX-2401 的切除腔壁注射（切除组中位 OS 13 个月 vs 未切除 9.5 个月）； ▪ 与 mRNA 新抗原疫苗的关系是互补而非替代：KEYNOTE-942 显示辅助 mRNA 新抗原疫苗 + ICI 延长已切除高危黑色素瘤的无复发生存，其成功可能正因为疫苗效应不需要靶瘤块。→ 有可注射靶病灶时，OV 提供更优的抗原广度；没有靶病灶时，mRNA 疫苗提供可递送性。 9.5 与靶向治疗联用（一个原创性假说） 肿瘤对靶向治疗的耐药常源于靶点自身的突变。这些耐药突变是真正新生的（非自身）且肿瘤特异的，其中一部分可产生免疫原性的、MHC 呈递的新表位。 由于 OV 介导的原位疫苗接种是抗原不可知的、且可能涵盖整个肿瘤蛋白组，若在靶向治疗后不久给予 OV，耐药突变产生的新抗原可能在其出现的那一刻就被捕获，并与佐剂性 PAMP/DAMP 同时呈递。由此产生的 TST 将精确针对靶向治疗未能清除的那些克隆；同时被靶向药杀死的癌细胞向已被 OV 致敏的 APC 环境中释放额外抗原。 体外制备的新抗原疫苗不具备这种内在的实时适应性。 证据分级标注：作者明确写道，这一「OV + 靶向治疗耐药突变」的具体情境尚缺乏直接实验证据，但机制理据得到抗原不可知疫苗接种文献与临床前肿瘤模型数据的良好支持。 十、给药路径之争：瘤内 vs 全身 10.1 全身给药的临床探索 ▪ 静脉 pelareorep：通过与血液成分复合以屏蔽中和抗体实现肿瘤归巢；其复制依赖未修饰的 RAS 通路（活化的 RAS–MAPK 使 PKR 介导的抗病毒关闭失效），把有效感染限制在恶性组织。患者中已直接确证：尽管存在预存中和抗体，仍能从血细胞中回收活病毒（提示细胞携带）；切除标本显示病毒蛋白在肿瘤中的表达优于邻近非恶性组织。 ◦ BRACELET-01/PrE0113 随机 II 期（HR+/HER2− 转移性乳腺癌）：静脉 pelareorep + 紫杉醇 vs 紫杉醇，ORR 数值更高（31% vs 20%），PFS 有利趋势（中位 12.1 vs 6.4 个月）；但加入 avelumab 后疗效未改善（ORR 14%）且似乎减弱了 pelareorep 诱导的外周 T 细胞克隆扩增。需要注意，该试验每组仅 14–16 例、为非比较性设计，OS 数据尚不成熟。 ◦ 更早的全人群随机 II 期（CCTG IND.213）中曾观察到 OS 数值获益（中位 17.4 vs 10.4 个月），获益据报集中于 HR 阳性亚组。 ▪ 腹腔给药 Olvi-Vec（GL-ONC1）：铂耐药卵巢癌 III 期 OnPrime（NCT05281471）进行中； ▪ 静脉 VSV–IFNβ–NIS：I 期（NCT03017820），双转基因分工明确——IFNβ 利用恶性细胞常见的干扰素信号缺陷把有效复制限制在肿瘤、并使干扰素功能正常的非恶性细胞进入抗病毒状态（应对未修饰 VSV 的神经毒性倾向）；NIS 支持放射性碘摄取成像以无创追踪病毒生物分布； ▪ 静脉 Pexa-Vec：I 期剂量爬坡（n=23）实现剂量依赖的肿瘤选择性递送与复制，最高剂量组 8 例可评价者中 7 例活检确认感染，但未设计用于评价疗效；后续 Ib 期（转移性结直肠癌，n=15，多线经治）耐受良好、无 DLT，但抗肿瘤活性仅限于 67%（10/15）的疾病稳定，无客观缓解。 10.2 作者对「瘤内给药是缺陷」这一常见批评的三点反驳 1. 疗效优先于给药便利：在抗肿瘤活性尚未确立之前，不应优先考虑任何给药途径；瘤内给药能稳定实现有效原位疫苗接种与肿瘤抗原释放所需的高局部病毒滴度与载荷表达水平。尤其对于已证明抗癌活性但全身给药有毒性的药物（如 IL-12），瘤内注射是实现 TME 限制性表达的理想方式。 2. 介入放射学与影像引导技术的进步已使深部内脏注射既可行又安全；多个 OV 项目已实现对肝、肺、腹膜后病灶的瘤内递送，未出现严重操作并发症。 3. 「瘤内 OV 本质上是局部治疗」这一前提已不能成立：远隔缓解在多个平台上均有记录；在多灶转移性疾病患者中，注射可及的浅表或内脏沉积灶即可产生足以控制解剖学远端疾病（含未注射的肝、肺及其他内脏转移）的全身抗肿瘤免疫。 作者的平衡陈述：尽管现有证据提示瘤内优于全身给药，严格的头对头比较数据是缺乏的，该领域需要有意识地评估两条路径。对静脉 OV 而言，降低免疫清除与增强肿瘤选择性生物分布的病毒工程，是先决条件而非可选的精修——包括病毒粒子 PEG 化与聚合物屏蔽、细胞载体系统（NK 细胞、间充质干细胞）、以及肿瘤选择性启动子对 OV 基因表达的转录控制。 十一、「打破 I 期天花板」：行业结构性诊断 文章以一节篇幅坦率归纳了溶瘤病毒领域机制上引人注目的 I 期数据积累，未能转化为同等规模的成功 II–III 期试验的三个原因： 第一，转化证据的深度不足。多数 OV 试验入组小规模、异质性队列；虽有不少显示免疫激活（免疫浸润富集或冷→热转换），但很少提供足以回答免疫肿瘤学根本机制问题的转化证据深度——即 OV 治疗能否针对患者特异性新抗原产生 de novo TST 应答。证明克隆性 T 细胞扩增与抗原特异性免疫所必需的 scRNA-seq 与纵向 TCR 库分析，在早期试验设计中大体是缺席的，留下了削弱推进注册性研究信心的关键证据缺口。 第二，资本长期不足。早期开发项目疗效平平，导致长期的治疗学怀疑主义与该领域长期投入不足；少有公司积累了足以资助大型多中心试验、产出改变实践证据的资本。 第三（可能后果最严重），对 ORR–OS 脱节的普遍认识不足。其结果是，大多数 OV 试验以 ORR 为主要终点设计，这可能系统性低估治疗获益，并在影像学缓解数据看似不足以令人信服时导致项目过早终止。而产出 OS 数据需要长随访、患者留存与持续资本投入——在缺乏令人鼓舞的早期 ORR 信号时，这些条件难以满足。 解决路径：把深度免疫分析标准化地纳入试验设计；在终点选择上促成学术研究者与产业申办方的更好一致；以及观察那种区分免疫治疗与细胞毒机制的、延迟但持久的生存获益所必需的耐心。 十二、对在研管线与产业判断的含义 12.1 资产筛选：由本文论证可推导出的五条评估标准 以下五条由本文的论证链条归纳而来，并非原文的清单表述。 1. 载荷是否驱动 cDC1 超活化，还是同时扩增 MDSC（GM-CSF 悖论）； 2. 是否有远隔效应（非注射病灶缓解）的证据，而非仅注射病灶缩小； 3. 是否有 scRNA-seq + 纵向 TCR 库的 de novo 克隆证据，而非仅「免疫浸润增加」； 4. 溶瘤活性是否足够——载荷与溶瘤活性是相乘关系，抗原总量决定被致敏库中肿瘤定向的比例； 5. 临床设计是否设置了 OV 先导期，以及终点是否包含 CBR／DOR／非注射病灶缓解率。 12.2 三个最站得住脚的临床生态位（作者明确列举） 1. ICI 耐药疾病：OV 生成的 de novo TST 可能补充已耗竭的 TST 库，或将其扩展至覆盖既有抗肿瘤应答未涵盖的、可能为亚克隆的新 TAA。支持证据：RP1 + nivolumab 在抗 PD-1 难治/耐药黑色素瘤中 ORR 32.9%（原发难治亚组 34.8%）；VG161 在 ICI 耐药 HCC 中（既往 ICI 敏感者中位 OS 17.3 个月）。 2. ICI 初治的晚期疾病：OV 诱导 TST 致敏后由 ICI 放大，可能把 ICI 不敏感的冷肿瘤转为可应答——MASTERKEY-265 Ib 期的纵向 TME 免疫分析支持这一路径。 3. 新辅助或围手术期：原位疫苗接种的免疫原性在分期更早、免疫编辑更少、负荷更低、且在手术移除抗原来源之前应用时可能最大。 定位命题：新一代 OV 的治疗学定位不是「OV vs ICI」，而是「OV 作为 ICI 在 ICI 耐药或 ICI 初治人群中的使能者」。同时，作者明确指出：由于 ICI 已是黑色素瘤、NSCLC、尿路上皮癌、肾细胞癌等的一线标准治疗，任何新的免疫治疗模态都必须在「相对疗效」这一比 T-VEC 获批时高得多的门槛上被评价；以 OS 为主要终点、在前瞻性随机试验中证明优于 ICI 单药，必须成为下一代 OV 开发项目的目标。 12.3 工程化优先级（原文列举） 1. 更安全但溶瘤性更强的病毒骨架——增强癌细胞裂解，从而释放更多肿瘤抗原； 2. 多臂载荷平台，用于克服 TME 免疫抑制，例如： ◦　工程化高效分泌腺苷脱氨酶以清除免疫抑制性胞外腺苷； ◦　TME 重编程（TGFβ trap、CXCR4 拮抗剂）； ◦　T 细胞致敏增强（IL-12、IL-15、FLT3L）； ◦　效应功能强化（双特异性 T 细胞衔接器、共刺激分子）； 3.　把预存抗病毒免疫作为可利用的资源而非障碍来设计策略。 十三、证据分级与需要保持的审慎 本文的一个突出特征是对证据强度的逐句标注。以下是需要与结论同等重视的限定条件： ▪ 关于早期 OV 试验的总体质量：作者把 VG161（HCC n=40，ICC n=24）、teserpaturev（复发 GBM n=19）、RP1（抗 PD-1 耐药黑色素瘤 n=140）一并列入「效能不足、非随机、和/或在不太可能获得最大免疫治疗获益的人群中开展」的讨论，指出既往免疫耗竭或多线经治状态可能限制了利用 OV 作为免疫致敏剂的治疗窗口。 ▪ 关于生存信号：原文结论明确——大多数 OV 试验入组不足 50–100 例、为单臂设计、未以 OS 为主要终点做效能设计；因此这些生存信号虽具假说生成价值且在生物学上令人信服，但在获得足够效能的随机试验前瞻性验证之前，尚不能得出 OS 获益的结论。 ▪ 关于 VG161 的 OS 分层数据：作者列出了三种以上互不排斥的替代解释，并明确指出小样本非随机设计下无法相互区分。 ▪ 关于载荷的作用方式：IL-12/IL-15 并不以确定性方式把免疫应答重定向至肿瘤抗原，其偏向机制是情境依赖且概率性的。 ▪ 关于 Rigvir：其改善 TTP 与 OS 的回顾性/观察性研究结果未在随机对照试验中得到确认，应审慎解读；且其在拉脱维亚的上市许可已于 2019 年被暂停。 ▪ 关于免疫排斥型 vs 免疫荒漠型：缺乏直接的头对头 ORR 实证数据。 ▪ 关于 NK 细胞的作用：OV 感染上调 NKG2D 配体的效应可能因病毒而异，并非普适。 ▪ 关于 ctDNA：作为替代终点、特别是在 OV 试验中的验证仍属必要。 ▪ 关于 SD 应答者模式：其能否外推至 NSCLC 以外的瘤种尚待正式确立。 判断这篇文章可信度的一个可操作指标是：它对自家管线的证据要求，与对同行的要求是同一把尺子。 结语 溶瘤病毒治疗正处在一个拐点：监管批准已验证了这一治疗平台，而在 ICI 难治性实体瘤中积累的证据，正指向溶瘤病毒治疗更广泛临床获益的新时代。归根结底，溶瘤病毒不是「碰巧产生全身效应的局部疗法」，它们是「碰巧通过局部给药的全身性免疫重编程平台」。 「After all, OVs are not local therapies that happen to have systemic effects, they are systemic immune-reprogramming platforms that happen to be delivered locally.」 — Jia W, Zhao R, Kaufman HL, Martuza RL. Nat Rev Clin Oncol (2026) 原文信息 Jia W, Zhao R, Kaufman HL, Martuza RL. Beyond cold to hot: oncolytic virotherapy as the next cornerstone of immuno-oncology. Nature Reviews Clinical Oncology (2026). DOI: 10.1038/s41571-026-01198-z 补充材料（Supplementary Tables 1–2：已完成与进行中的 OV 临床试验汇总）见期刊在线版。 主要延伸文献 ▪　Shen Y, et al. Oncolytic virus VG161 in refractory hepatocellular carcinoma. Nature 641:503–511 (2025). ▪　Martuza RL, et al. Experimental therapy of human glioma by means of a genetically engineered virus mutant. Science 252:854–856 (1991). ▪　Kaufman HL, et al. Oncolytic viruses: a new class of immunotherapy drugs. Nat Rev Drug Discov 14:642–662 (2015). ▪　Ribas A, et al. Oncolytic virotherapy promotes intratumoral T cell infiltration and improves anti-PD-1 immunotherapy. Cell 170:1109–1119.e10 (2017). ▪　Chen DS, Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer–immune set point. Nature 541:321–330 (2017). ▪　Tumeh PC, et al. PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance. Nature 515:568–571 (2014). 免责声明 本文为对已发表学术文献的解读，仅供医药行业专业人士学术交流之用，不构成任何诊疗建议、用药指导或投资建议。文中提及的 VG161 及其他在研产品尚处临床研究阶段，其安全性与有效性有待充分效能的随机对照试验进一步验证，在相关地区尚未获批上市。文中所引临床数据均来自公开发表文献；多数来自小样本、单臂、非随机的早期试验，跨试验比较存在方法学上的固有局限，不应据此推断不同产品间的疗效优劣。 声明及版权说明 声明：本文旨在于传递行业发展信息、探究生物医药前沿进展。文章内容仅代表作者观点，并不代表医麦客立场，亦不构成任何价值判断、投资建议或医疗指导，如有需求请咨询专业人士投资或前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发文章至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。如需转载请在文章下方留言获取授权。 点点“分享”、“点赞”和“在看”给我充点儿电吧~

本文刊于 中华药械研究与临床 作者： 马正、王亮、杨文昶、高源、卢云 通信作者： 卢云，青岛大学附属医院胃肠外科 Email：luyun@qdu.edu.cn  引用本文:  马正,王亮,杨文昶,等. 免疫检查点机制下局部给药的机遇与挑战[J]. 中华药械研究与临床,2026,02(03)：157-165. DOI:10.3760/cma.j.cn102012-20260107-00003 摘要 免疫检查点抑制剂在重塑肿瘤治疗模式的同时，也面临效率低、持续时间短及高度依赖肿瘤微环境等临床局限。局部给药策略试图突破上述瓶颈，但现有技术多未完全适配系统性免疫机制。单纯提升局部浓度难以逆转“冷肿瘤”的免疫抑制，且易因药物全身泄露或忽视外周淋巴器官的免疫启动而导致效能低下；此外，深部穿刺的侵入性与大分子控释困难也限制了其临床转化。本文从免疫检查点抑制剂核心机制出发，剖析局部给药面临的理论与现实挑战，提出未来研发应从单纯制剂改良转向打造诱导全身免疫的“原位疫苗”。通过多成分协同、时空精准控释，并巧妙结合临床治疗时间窗与解剖学特征，局部给药有望真正对接系统性抗肿瘤免疫，为器械与药物研发提供转化新视角。 编者按 创新之策，基础科研是源头活水，临床场景是奔流路径。本期“策源”栏目集中刊发三篇文章，从不同角度诠释本栏目的愿景：《免疫检查点机制下局部给药的机遇与挑战》提出从“制剂改良”走向“原位疫苗”的局部给药研发新视角，展现临床需求如何为转化指明方向；《可穿戴超声实现连续监测与治疗的技术路径与转化进展》系统梳理可穿戴超声的工程策略与应用前沿，呈现技术路线从实验室走向连续监测、精准治疗的多维可能；《肠菌移植研究推动移植物抗宿主病的防治策略和质控管理》聚焦粪菌移植防治移植物抗宿主病的临床证据与质控要点，强调在临床实践中凝练问题、推动标准化的研究范式。“策源”栏目将始终围绕药械研发中的关键问题，汇聚技术开发者与临床使用者的双向洞察，为创新寻得奔流之路，让源头活水真正汇入全民健康的江河。 正文 过去十年，以抗PD-1/PD-L1和抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic t-lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抗体为代表的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）改变了肿瘤治疗的格局。然而，仅20%~30%的肿瘤患者能够产生持久响应，且ICI在免疫细胞浸润不足的“冷肿瘤”中疗效受限 ［ 1 ］ 。尽管研究者尝试采用局部给药策略以改善传统免疫治疗效率低、持续时间短和高度依赖免疫微环境等局限性，但机制研究仍停留在动物模型阶段，难以充分反映人类肿瘤的异质性以及系统免疫网络的动态调控 ［ 2 ］ ，亦无法回答临床实际使用面临的注射方式的侵入性、药物在组织中的扩散不均等挑战 ［ 3 ］ 。本文先阐释ICI在临床中的作用机制，再从机制角度分析局部给药策略在临床实践中的挑战，最后分析以“原位疫苗”为代表的局部给药新策略应考虑的临床实践要求。 一、ICI的核心临床作用机制 ICI通过抑制免疫检查点分子（如PD-1/PD-L1、CTLA-4等）的信号转导，打破肿瘤细胞与免疫系统之间的抑制性相互作用，使T细胞能够发挥全面的抗肿瘤功能，显著提升机体的免疫监视能力与抗肿瘤反应。 （一）PD-1/PD-L1通路 PD-1及其配体PD-L1/PD-L2是ICI最主要的靶点。肿瘤细胞可通过适应性上调PD-L1，与T细胞膜上的PD-1结合，募集含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2至受体胞内段，导致T细胞受体（T-cell receptor，TCR）下游关键激酶（如zeta链相关蛋白激酶70、磷酸肌醇3-激酶）去磷酸化 ［ 4 ］ ，效应T细胞陷入耗竭状态或发生凋亡，从而使肿瘤成功逃避免疫系统的识别与清除。以特异性阻断PD-1/PD-L1结合的帕博利珠单抗为例，对PD-L1高表达（肿瘤细胞阳性比例分数≥50%）非小细胞肺癌患者，一线使用帕博利珠单抗的客观缓解率达45%，中位无进展生存期延长至10.3个月 ［ 5 ］ 。此外，该通路还能通过增强树突状细胞的抗原呈递效能，进一步放大系统性抗肿瘤免疫应答。 （二）CTLA-4通路 T细胞的完全活化依赖双信号系统，第一信号为TCR识别抗原，第二信号为CD28结合抗原呈递细胞表面的B7分子（CD80/CD86）。CTLA-4作为CD28的高亲和力同源受体，不仅通过竞争性结合阻断共刺激信号，更能通过反式内吞作用物理性剥夺抗原呈递细胞表面的B7分子，导致下游核因子κB和丝裂原活化蛋白激酶通路沉寂 ［ 6 , 7 ］ 。CTLA-4在调节性T细胞表面呈组成性高表达，阻断该通路既能解除效应T细胞抑制，又能清除或抑制调节性T细胞。以伊匹木单抗为例，在晚期黑色素瘤治疗中，CTLA-4与PD-1抑制剂联合应用可将客观缓解率提升至58%，5年总生存率达52% ［ 8 ］ 。然而，由于CTLA-4主要在次级淋巴器官（如淋巴结）发挥广泛的免疫动员作用，系统性给药不可避免地伴随20%~30%的3~4级免疫相关不良事件 ［ 9 ］ 。 （三）次级免疫抑制网络 随着抗PD-1/CTLA-4疗法的广泛应用，肿瘤细胞通过上调替代性免疫检查点以逃避免疫监视，形成了临床常见的“适应性耐药”。在此背景下，次级免疫抑制网络成为新兴靶点。淋巴细胞活化基因3通过与主要组织相容性复合体Ⅱ类分子的高亲和力结合，协同PD-1信号通路，进一步加深T细胞的无能状态 ［ 10 ］ ；T细胞免疫球蛋白黏蛋白3则作为终末耗竭T细胞的标志性受体，通过与半乳糖凝集素9结合，不仅抑制T细胞功能，还通过调节髓系细胞弱化抗原呈递环境 ［ 11 ］ ；T细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序结构域则通过竞争性占据CD155配体，阻断CD226介导的共刺激信号，同时抑制T细胞与自然杀伤细胞的杀伤活性 ［ 12 ］ 。这些检查点在肿瘤微环境中与PD-1共同构成了限制免疫应答的多重分子刹车。 （四）临床给药方式与现状 免疫治疗须维持稳定的血浆药物浓度，以持续占据外周及肿瘤组织中的靶受体，且药物多为大分子，经胃肠道吸收率较低，因此，静脉输注是目前ICI主要给药途径。近期部分药物（如阿替利珠单抗、纳武利尤单抗）获批或正在研发皮下注射剂型 ［ 13 ］ ，利用淋巴循环实现全身分布 ［ 14 ］ 。系统性给药可广泛动员免疫系统，并覆盖全身微转移灶，但存在两个突出不足。一是药物在全身非特异性分布，在正常组织中过度激活免疫反应，限制了联合用药（如双免疫联合）的剂量，导致疗效封顶 ［ 15 ］ ；二是由于实体瘤内部的高间质液压和致密的基质屏障，药物从血管向肿瘤深部的渗透效率极低（<0.01% ID/g，% ID/g示每克肿瘤组织中的药物量占给药总剂量的百分比） ［ 16 ］ 。 二、局部给药策略的挑战 局部给药的早期方式是直接瘤内注射，被视为姑息治疗中的减瘤技术，受限于无法获得病理学结果，无法覆盖微转移灶等不足，用于根治性治疗一直饱受争议。近年来局部给药技术获得迅速发展。利用化学锚定技术，通过分子层面修饰，增强了药物在肿瘤基质中的滞留能力 ［ 17 ］ 。智能水凝胶具备原位成型特性，不仅解决液体药物易流失的问题，还能精准填充不规则的治疗腔隙，响应低pH值或高酶活性等微环境信号，实现药物按需释放 ［ 18 ］ 。对于浅表肿瘤，微针贴片具有无痛、高依从性的透皮给药优势 ［ 19 ］ 。植入式微泵系统能够实现药物的零级释放或脉冲式释放，且释放模式高度可调。早期临床试验数据显示鞘内泵技术可在3~6个月内维持稳定的瘤内药物浓度 ［ 20 ］ 。生物降解型药物芯片通过构建多层聚合物或脂质基质，调控材料降解速率以实现从数周到数月的可控释放。研究者开发的自级联催化治疗与抗原捕获支架，用于胶质母细胞瘤术后小鼠模型，肿瘤体积减少约78%，转移灶数量减少65%，中位生存期延长132%（49 d比21 d） ［ 21 ］ 。正压驱动的对流增强递送 ［ 22 ］ 、腔内热灌注 ［ 23 ］ 分别突破血脑屏障和腹膜屏障，实现药物精准递送。然而，技术进步未能从根本上解决局部给药的固有缺陷，在与免疫治疗结合后，因其未能完全适配免疫治疗的机制，产生了新的问题。 （一）覆盖范围未达预期 肿瘤组织内异常升高的间质液压与致密的细胞外基质，阻碍了药物的局部扩散。药代动力学显像研究揭示，高黏度的原位凝胶系统瘤内注射后，药物无法均匀渗透至肿瘤深部，多沿着阻力较小的基质间隙向外周发生偏向性分布 ［ 24 , 25 ］ 。部分缓释设计的载药生物材料，30%~50%的载药量在注射初期即通过肿瘤血管渗漏至体循环 ［ 26 ］ 。 目前的给药技术研究（如微针贴片 ［ 27 ］ 、光热响应植入剂 ［ 28 ］ ）高度依赖小鼠皮下移植瘤模型，而临床上亟需免疫治疗介入的往往是深部器官肿瘤（如肺癌、胰腺癌、肝癌）或多发性转移灶。针对深部肿瘤开发的介入注射技术，存在出血、感染及针道转移等风险，且难以满足免疫治疗需长期、重复给药的要求。恶性肿瘤本质上是系统性疾病，单一病灶的局部给药若无法有效诱导强效的远隔效应，往往难以遏制远端微转移灶的进展 ［ 29 ］ 。 （二）免疫微环境阻碍起效 ICI的本质是免疫系统的调节剂，其疗效取决于受体占有率；过高的局部药物浓度甚至可能因“钩状效应”干扰抗原-抗体结合。T细胞的启动与激活主要发生于肿瘤引流淋巴结而非肿瘤实质内部 ［ 30 , 31 ］ 。因此，若递送系统的设计将药物过度限制于肿瘤局部，阻碍了其经淋巴引流渗透至肿瘤引流淋巴结，或因剧烈的物理治疗策略（如光热消融）破坏了淋巴管结构的完整性，则可能从源头上切断免疫应答的启动链路。 有效的肿瘤免疫治疗依赖于骨髓造血系统及外周血T细胞库的持续补充 ［ 32 ］ 。大量实体瘤呈现“免疫冷肿瘤”或“免疫排斥型”表型，其微环境缺乏T细胞浸润，或被调节性T细胞、髓系来源抑制细胞等抑制性亚群主导 ［ 33 ］ 。肿瘤相关成纤维细胞构建的致密基质屏障以及高乳酸、低氧的代谢特征，共同构成了严酷的免疫排斥环境 ［ 34 ］ 。免疫治疗背景下，“冷肿瘤”向“热肿瘤”转化困难与多种因素有关。第一，CXCL9、CXCL10等趋化因子持续低表达，削弱了外周免疫细胞向肿瘤实质的定向迁移能力 ［ 35 ］ 。第二，树突状细胞成熟障碍或抗原交叉呈递效率不足，阻断了初始T细胞激活及克隆扩增过程 ［ 36 ］ 。第三，乳酸、腺苷及活性氧等代谢产物的积累，抑制T细胞的能量代谢、增殖能力及细胞毒功能 ［ 37 ］ 。当上述结构性障碍还未得到纠正时，单纯提升PD-1抗体在肿瘤局部的递送效率或暴露水平，往往难以产生理想的治疗反应。 （三）可控释放困难 抗体类ICI的疗效高度依赖其在靶区的暴露时间、局部浓度及受体覆盖率。传统的聚酯类材料（如聚乳酸-羟基乙酸共聚物）降解产生的酸性微环境易导致抗体发生脱酰胺或聚集，从而降低或丧失抗原结合能力，甚至因蛋白质变性诱发非预期的免疫原性 ［ 38 ］ 。活性氧或pH值响应性的智能水凝胶也面临可控释放的问题，物理包埋药物存在“突释效应” ［ 26 ］ ，须经载体-抗体相互作用（如静电吸附、疏水改性）精细调控。为解决大体积或形态不规则肿瘤的药物覆盖，须根据患者肿瘤的三维形态定制药物释放的空间分布模式 ［ 39 ］ 。植入式微泵的体积限制了其在深部器官肿瘤中的应用，植入操作造成的创伤也不容忽视。生物降解芯片在体内受到肿瘤微环境pH值、酶活性等多重因素的调控，实际释放曲线往往偏离设计预期 ［ 40 ］ 。 （四）药物安全性面临挑战 由于肿瘤血管的高通透性及丰富的淋巴回流，非化学锚定的药物极易从局部进入体循环 ［ 17 ］ ，削弱了局部给药实现“零系统暴露”的优势，在目前PD-1/PD-L1单抗的全身给药毒性总体可控的情况下，局部给药又无法覆盖微转移灶，其风险获益难以通过卫生经济学与伦理学评价。当前局部给药的研究重心正逐渐从替代PD-1的全身用药转向CTLA-4抗体、Toll样受体激动剂等高系统毒性药物的局部应用，结合胶原亲和锚定或掩蔽前药等技术，将此类药物严密限制在肿瘤局部。 （五）临床可行性受限 与小鼠皮下瘤模型不同，临床亟需免疫治疗介入的往往是肺癌、胰腺癌或原发性肝癌等深部器官肿瘤，局部给药须在影像引导下操作。超声引导穿刺高度依赖操作者的熟练度，易受气体干扰，深部器官成像质量不足 ［ 41 ］ 。CT引导穿刺适合肺、肝等实质性器官，但针道定位往往需要反复扫描验证，累积辐射剂量较高 ［ 42 ］ 。MRI引导穿刺在软组织对比度方面表现突出，但实际应用往往受限于设备的可及性不足、操作流程繁琐以及高昂成本 ［ 43 ］ 。现有免疫检查点抑制剂治疗方案通常要求每2~3周给药一次并持续数月，这意味着患者需反复接受深部穿刺，累积出血、感染乃至针道转移等严重并发症的风险。 三、临床视角下局部给药发展的关注重点 局部给药如只停留在制剂的改良，则无法避免其固有缺陷。肿瘤是全身疾病，随着对其发生发展机制认识的深入，系统治疗也从单纯的杀灭肿瘤细胞转向重建机体稳态。免疫治疗就是这一理念的生动体现。局部给药要获得长足发展，应积极融入以免疫治疗为中心的新的系统治疗策略中。通过对肿瘤微环境的精准介入，将局部病灶转化为诱导全身免疫反应的“原位疫苗”。以此为出发点，我们尝试梳理局部给药从成分设计到临床实施各环节应关注的重点。 （一）成分设计 单一的ICI释放往往难以打破成熟的免疫耐受，通过共递送多柔比星、米托蒽醌等化疗药物，或联合光热或光动力治疗、溶瘤病毒等手段，在局部诱导免疫原性细胞死亡，促进肿瘤抗原释放，以及钙网蛋白外翻以及损伤相关分子模式信号的释放 ［ 44 , 45 ］ 。单纯的抗原暴露不足以激活T细胞，应同步释放免疫佐剂以驱动抗原呈递细胞的募集与成熟。当前较常见的策略是纳米载体共递送Toll样受体（Toll like receptors，TLR）7/9激动剂或干扰素基因刺激（stimulator of interferon genes，STING）通路激动剂，这些小分子能高效招募并活化树突状细胞 ［ 15 ， 46 , 47 ］ 。免疫循环启动后，局部释放的ICI阻断PD-1/PD-L1等抑制轴，减少对新近激活T细胞的限制，从而提高效应反应的持续性 ［ 48 , 49 ］ 。研究者已开始尝试将ICI与趋化因子（如CXCL9/10）、基质降解酶或代谢调节剂共载，以期在肿瘤基质内打通T细胞的物理浸润通道 ［ 50 ］ 。 （二）工程实现 免疫治疗的理想策略是将具有全身毒性风险较高的药物（如CTLA-4抑制剂）严格限制在肿瘤局部或引流淋巴结区域，同时保留毒性谱相对较窄的PD-1抑制剂进行标准化的系统性给药 ［ 51 ］ 。为了防止局部高毒性药物泄漏，目前的研究从物理包裹转向化学锚定技术。例如，利用胶原蛋白结合域修饰细胞因子，使其注射后能特异性结合肿瘤基质中的胶原蛋白 ［ 52 ］ ；或开发掩蔽型前药，使抗体在血液中保持惰性，仅在肿瘤局部高浓度的蛋白酶特异性切割下才恢复活性 ［ 53 ］ 。另外，载体材料应在一个微小的递送单元内实现多重免疫调节剂在时空上的精准协同。时间层面，可采用多层级结构（如核-壳结构或多腔室微球）：外层负载细胞毒性药物或光敏化剂，给药后优先释放，迅速诱导肿瘤细胞死亡 ［ 54 ］ ；当抗原暴露达到峰值时（通常在治疗后12~24 h），中间层包裹的STING激动剂或TLR7/9配体开始释放，确保抗原呈递细胞在吞噬抗原的同时接收到成熟信号，避免免疫耐受的建立 ［ 55 ］ ；内核部分负载免疫检查点抑制剂，持续阻断PD-1/PD-L1通路 ［ 56 ］ 。要实现这种分阶段释放，可以组合使用具有不同降解速率的生物材料，例如将聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸共聚物与温敏水凝胶复合使用；也可以利用肿瘤微环境的特异性触发释放，比如通过引入基质金属蛋白酶酶切肽段或腙键等化学开关，在特定微环境信号的催化下释放药物。通过引入电荷反转聚合物或仿生伴侣分子，可以有效防止抗体在肿瘤酸性微环境下的聚集与变性 ［ 57 ］ 。同时，利用肿瘤微环境特异性的酶作为触发开关，使载体仅在肿瘤组织内降解释放，进一步确保了药物活性的空间特异性 ［ 58 ］ 。 （三）临床前验证 利用经典的双侧荷瘤模型：一侧肿瘤接受注射治疗后，关注免疫启动的效能与系统性效应，追踪注射侧与对侧（远隔侧）肿瘤的生长动态。通过流式细胞术分析引流淋巴结与脾脏中抗原特异性CD8 +T细胞的频率与表型 ［ 54 ］ ，采用四聚体染色或γ-干扰素酶联免疫斑点检测验证肿瘤抗原特异性克隆扩增 ［ 59 ］ 。利用多重免疫荧光或单细胞RNA测序技术，解析肿瘤微环境中免疫细胞亚群的动态变化，重点关注效应性T细胞与调节性T细胞比例、M1/M2巨噬细胞极化状态以及肿瘤相关成纤维细胞的重编程 ［ 60 ］ 。对已治愈的小鼠二次接种同源肿瘤细胞，观察其肿瘤种植成功率和生长速度 ［ 60 ］ 。 （四）临床实施 局部给药策略的应用场景应聚焦于术后残余肿瘤床以清除微小残留、不可手术或消融后的局部残留病灶以及解剖受限的腔道内肿瘤 ［ 61 ］ 。此时机体免疫系统尚未被耗竭，且肿瘤免疫逃逸机制尚未完全建立，局部给药能高效清除隐匿的微小残留病灶，防止复发 ［ 61 , 62 ］ 。射频消融、立体定向放疗或光热治疗能诱导剧烈的免疫原性细胞死亡，在治疗后数小时至数天内形成短暂的抗原暴露高峰 ［ 63 , 64 , 65 ］ 。在此时间窗内注入ICI，能实现“抗原释放”与“免疫阻断”在时间上的完美重合。多项临床前研究证实，若错失这一窗口（例如在物理治疗前给药，或治疗后过晚给药），可能导致抗原呈递效率大幅下降 ［ 66 , 67 ］ 。前述远隔效应在临床实践中的发生率较低（通常<10%），其诱导机制尚未完全阐明，且高度依赖于患者的基线免疫状态、肿瘤免疫原性以及肿瘤微环境的免疫抑制程度，临床上需筛选潜在受益患者。潜在的预测标志物主要包括：治疗前肿瘤突变负荷、外周血淋巴细胞/髓系细胞比值、基线肿瘤浸润淋巴细胞密度以及PD-L1表达水平等 ［ 68 ］ 。Ⅰ期临床试验应重点关注注射部位的疼痛、肿胀及坏死范围 ［ 41 ］ ，炎症反应特别是发热和细胞因子释放综合征的发生情况 ［ 69 ］ ，以及免疫相关不良事件的发生率和严重程度，重点监测主要器官功能与炎症因子水平，防止局部免疫过度激活引发细胞因子风暴。免疫效能的早期信号监测方面，可利用T细胞受体测序技术追踪治疗前后特异性T细胞克隆的扩增动态，多参数流式分析揭示记忆T细胞亚群的比例变化 ［ 70 ］ 。引流淋巴结是免疫激活的关键部位，除直接活检外，可利用PET-CT检测代谢活性，了解免疫激活情况 ［ 71 ］ 。循环肿瘤DNA快速下降提示微小残留病灶可能正在被免疫系统清除 ［ 72 ］ 。对于影像学检查探明的转移灶，可利用实体瘤免疫治疗疗效评价标准开展规范化动态评估 ［ 73 ］ 。 （五）适配解剖学特征 局部给药利用人体结构的天然屏障和封闭腔室，可将传统系统给药的障碍转化为局部滞留和暴露优势。其实现路径可分为以下四个相互关联的工程与临床维度。 1.解剖适形：将解剖结构的封闭性（如颅腔、浆膜腔）或手术切除后的不规则空腔，转化为药物储库。近期一项Ⅰ期临床试验结果显示，向复发性胶质瘤切除后空腔壁内注射CTLA-4抑制剂（伊匹木单抗）和PD-1抑制剂（纳武利尤单抗），不仅避免了全身给药常见的高级别免疫相关不良事件，更取得了38周的中位总生存期，优于历史对照组 ［ 74 ］ 。传统硬质植入剂（如卡莫司汀晶片）难以完全贴合不规则空腔形态，可能导致药物分布不均或局部刺激，研发趋势转向原位可注射水凝胶或微纳载药纤维 ［ 75 ］ ，更易贴合术后切除腔的不规则形态。 2.药物控释：利用载体材料的缓释特性，在目标解剖部位维持有效治疗浓度，延长作用时间窗口。水凝胶或纤维载体不仅能负载ICI，还可共载CXCL10等趋化因子，在局部持续释放以募集免疫细胞 ［ 76 ］ 。对于胸腹膜腔，腔内灌注大分子免疫制剂可利用其淋巴清除慢的特点 ［ 23 ］ ，自然形成长效储库。一项针对晚期卵巢癌的Ⅰ~Ⅱ期临床试验结果证实，通过腹腔导管局部输送纳米基因免疫制剂，不仅实现了白细胞介素12在腹腔局部的持续、高水平表达，更在无全身系统毒性的前提下，将中位总生存期较标准治疗组延长约13个月 ［ 77 ］ 。 3.受控扩散：药物扩散受相对分子质量、黏附性、组织压力等多因素影响，易形成浓度梯度，导致部分区域暴露不足。在颅脑组织内部，利用对流增强递送将溶癌性腺病毒（DNX-2401）直接灌注至胶质母细胞瘤肿瘤及其浸润边缘，可在脑实质内维持药物的均匀分布 ［ 78 ］ 。浆膜腔内药物的分布模式主要取决于体位、灌注容量和相对分子质量。贝伐珠单抗和阿特珠单抗的相对分子质量约为150 000，扩散系数明显偏低 ［ 79 ］ 。盆腔等重力依赖区域往往出现药物富集，而膈顶、肝周等上腹部位置则暴露不足。近期有研究者将免疫检查点抑制剂与纳米载体相结合，通过将有效粒径控制在100~200 nm，显著改善腔内浓度 ［ 80 ］ 。 4.延缓清除：大分子抗体的清除主要通过淋巴吸收途径完成。恶性胸腔积液患者的淋巴引流速率变化很大，部分患者因胸膜增厚或淋巴管阻塞，清除速率可能减慢，导致药物在腔内过度蓄积。另一些患者则因炎症反应使淋巴通透性增加，半衰期可能缩短，这会影响持续治疗的效果 ［ 81 ］ 。 四、总结与展望 当肿瘤治疗进入免疫时代，局部给药策略的研究重心应从改进材料与结构，重点转向积极对接淋巴引流动力学、系统性免疫激活，提升临床介入操作可行性。理想的局部递送系统应当超越静态药物储库，成为具备次级淋巴器官功能的动态“原位疫苗”。通过深刻理解肿瘤相关的免疫学原理，并结合不同瘤种的生物学特性和具体临床关切，局部给药技术有望作为肿瘤系统治疗的重要组成部分，迎来新的发展机遇。 参考文献略 编辑部联系方式： 北京市西城区东河沿街69号220室，100052 联系电话： 010-51321740，51321741 杂志邮箱： cjmcrdd@cmaph.org 编辑：杜景霖 初审：梅语奇 终审：夏　爽 ↓  点击“阅读原文”查看文章