Serlopitant

摘要 慢性痒疹（Chronic Prurigo，CPG）是一种慢性神经炎症性皮肤病，特征为持续性瘙痒、反复搔抓及多发性皮肤损害，疾病负担沉重，显著损害患者生活质量。本研究旨在通过德尔菲法汇总现有证据，为CPG患者的诊断与管理提供标准化指导。研究人员采用德尔菲法，由23位葡萄牙皮肤科医生参与两轮在线投票制定推荐意见，将共识强度定义为强共识（≥95%同意）、共识（≥75%同意）及多数同意（≥50%同意）。研究确定CPG诊断需同时满足：瘙痒病史≥6周、反复搔抓史、存在多发性皮肤损害（包括结节、丘疹、脐凹样损害及线状损害等），诊断应基于病史与体格检查，必要时辅以实验室检查与额外评估。治疗应遵循个体化方案，依据疾病严重程度并结合临床医生报告结局与患者报告结局实施。符合指征患者的全身治疗选择包括获CPG适应证的生物制剂（度普利尤单抗Dupilumab与奈莫利珠单抗Nemolizumab）、加巴喷丁类药物及抗抑郁药；还可考虑的其他治疗方案涵盖白细胞介素（Interleukin，IL）-13抑制剂、Janus激酶（Janus Kinases，JAK）抑制剂、阿片受体调节剂、甲氨蝶呤及环孢素。需定期评估治疗疗效以确保临床改善与患者依从性。本研究成果为CPG诊疗提供指导，支持临床决策。研究背景 慢性痒疹（Chronic Prurigo，CPG）曾被称为结节性痒疹（Prurigo Nodularis，PN），是一种以剧烈瘙痒与搔抓相关皮肤损害为核心特征的慢性神经炎症性疾病。其病理生理机制尚未完全阐明，当前证据提示免疫与神经机制共同驱动疾病发生――以2型炎症为主导的免疫反应与神经炎症通路相互作用，促进神经元可塑性与敏化，持续瘙痒与搔抓进一步放大神经免疫环路，形成慢性“瘙痒-搔抓循环”并维持皮损形成。组织病理学层面，CPG皮损表现为真皮纤维化、毛细血管与成纤维细胞增多、神经纤维肥大增生及混合炎性浸润，表皮可见角化过度、颗粒层增厚及棘层肥厚等改变，虽无绝对特异性，但对鉴别诊断具有重要提示价值。CPG具有高度异质性与多因素致病特点，常与特应性疾病、其他皮肤病、心血管、肝肾、神经系统及精神疾病等多种合并症共存，给患者带来沉重疾病负担：不仅造成瘙痒、疼痛、烧灼感等躯体症状，还严重损害自我形象、睡眠质量及社会功能，抑郁、焦虑等精神共病发生率显著升高，其生活质量受损程度甚至超过银屑病、特应性皮炎等其他常见炎症性皮肤病。既往CPG管理长期依赖超说明书用药，缺乏标准化诊疗规范，加之疾病症状与其他皮肤病重叠易导致漏诊误诊，尽管近年对其病理机制认知不断深入且已有两种靶向药物获批，但针对CPG的聚焦性实践指南仍显不足，因此亟需基于最新证据的规范化推荐以指导临床实践。本共识由葡萄牙皮肤科专家团队制定，成果发表于《Dermatology and Therapy》。 关键技术方法 研究人员采用结构化德尔菲法开展研究，首先通过文献检索识别CPG诊疗中证据不足的的临床问题，由5名具有CPG管理经验的专家组成科学委员会拟定38项共识草案；随后邀请葡萄牙本土具有CPG诊疗经验的皮肤科医生组成共识小组，于2025年5月至6月开展两轮独立在线投票，采用5点Likert量表评估对每项陈述的认同程度，以≥75%同意率作为共识达成标准，最终结合同意率将共识强度划分为强共识（≥95%）、共识（≥75%）及多数同意（≥50%），并由独立第三方监督全流程以保障结果客观性。 研究结果 术语定义 共识明确CPG诊断需同时满足三项核心标准：瘙痒病程≥6周、存在反复搔抓史、伴局限性或泛发性多发性瘙痒性皮损（含结节、丘疹、脐凹样损害、线状损害等），该陈述获100%强共识。研究同时指出，欧洲皮肤病与性病学会（EADV）已将CPG定义为独立疾病实体，涵盖不同分期与表型，而美国仍沿用PN术语并对应ICD-10编码L28.1；典型皮损常对称分布于四肢伸侧、躯干等易搔抓部位，可出现“蝴蝶征”（上背部中央区域因无法触及而皮损豁免），若患者借助工具搔抓则该体征可不典型。 诊断 病史采集与体格检查 共识强烈推荐（100%）详细采集瘙痒特征（病程、部位、强度、发作模式、加重/缓解因素）并排查盗汗、发热、体重下降等全身症状，同时全面评估皮肤、系统性/代谢性及神经精神共病。临床检查需覆盖全皮肤（含黏膜、头皮、甲、肛周生殖器区域），记录皮损数量、分布及搔抓比例以评估疾病严重度与活动度，用于鉴别肥厚性扁平苔藓、大疱性类天疱疮、疱疹样皮炎、皮肤淀粉样变、疥疮、红斑狼疮、结节性痒疹型类天疱疮等疾病。 实验室检查 初始实验室筛查获共识推荐，包括血常规、血糖、肌酐、乳酸脱氢酶（LDH）、转氨酶、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、碱性磷酸酶、胆红素、C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、蛋白电泳、促甲状腺激素（TSH）及尿常规（75%共识），以及人类免疫缺陷病毒（HIV）-1/2、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）血清学检测（79%共识）。结合临床疑诊可追加总血清IgE（83%共识）、胸片（75%共识）、腹部超声（92%共识）、皮肤活检（73%多数同意）及速发型/迟发型超敏皮肤试验（96%强共识），用于排查恶性肿瘤、自身免疫病及鉴别相似皮损疾病。 疾病评估量表 共识（92%）推荐使用标准化量表评估严重度：临床医生报告结局采用研究者总体评估量表（Investigator Global Assessment for Prurigo Activity/Stage，IGA-PN/A/S）与痒疹活动度评分（Prurigo Activity and Severity Score，PAS）；患者报告结局采用最严重瘙痒数字评分量表（Worst Itch Numerical Rating Scale，WI-NRS）与睡眠干扰数字评分量表（Sleep Disturbance Numeric Rating Scale，SD-NRS）。同时需评估生活质量与心理健康，推荐使用皮肤病生活质量指数（Dermatology Life Quality Index，DLQI）与医院焦虑抑郁量表（Hospital Anxiety and Depression Scale，HADS）（88%共识）。 治疗 治疗原则 共识（100%强共识）强调需根据疾病严重度、生活质量影响、患者心理特征与共病/合并用药制定个体化方案，兼顾长期用药安全性与患者偏好。 基础与支持治疗 所有患者全程推荐使用润肤剂（92%共识），优选含尿素（10%）、甘油（15%-20%）、N-棕榈酰乙醇胺（0.3%）或生理性脂质成分的产品以修复皮肤屏障、减轻瘙痒；轻中度患者可考虑外用钙调磷酸酶抑制剂、外用糖皮质激素、皮损内糖皮质激素注射、光疗及第二代抗组胺药联合治疗。 系统治疗启动指征 共识（100%强共识）明确，符合以下任一标准需启动系统治疗：IGA-PN/A≥3、IGA-PN/S≥3、WI-NRS≥7或DLQI≥10。 获批生物制剂 度普利尤单抗（Dupilumab，抗IL-4受体α抗体）获100%强共识推荐：两项Ⅲ期临床试验（PRIME与PRIME2）证实，300 mg每2周给药方案可显著提升瘙痒改善率（第12周37%、第24周60%）与皮损清除率（48%-45%），长期真实世界研究显示84周至104周时近100%患者可达临床应答，安全性良好，主要不良事件为结膜炎与疱疹感染。奈莫利珠单抗（Nemolizumab，抗IL-31受体α抗体）获96%强共识推荐：Ⅲ期OLYMPIA 1与2试验显示，按基线体重给予30 mg或60 mg每4周给药，第16周瘙痒应答率达56%-58%，皮损清除率达26%-38%，疗效可持续至68周，主要不良事件为头痛、特应性皮炎、哮喘与外周水肿。 其他系统治疗选项 加巴喷丁类药物（加巴喷丁、普瑞巴林）获96%强共识推荐，通过结合电压门控钙通道α2δ亚基抑制中枢敏化，可有效减轻瘙痒；抗抑郁药（帕罗西汀、米氮平、多塞平等）获87%共识推荐，通过调节突触间隙5-羟色胺水平发挥作用；此外可酌情考虑IL-13抑制剂（Tralokinumab、Lebrikizumab，96%强共识）、JAK抑制剂（阿布昔替尼、波伏西替尼、乌帕替尼等，92%共识）、阿片受体调节剂（纳曲酮、纳洛酮、纳布啡缓释制剂，75%共识）、甲氨蝶呤（75%共识）及环孢素（66%多数同意）。共识不建议常规使用沙利度胺、来那度胺及神经激肽1受体（NK1R）拮抗剂（阿瑞匹坦、Serlopitant）。 联合治疗与疗效评估 共识（100%强共识）支持对难治性病例采用联合治疗，如外用与系统治疗联用、短期糖皮质激素桥接、光疗辅助等。疗效评估需结合临床医生报告结局（IGA-PN/A/S、PAS）与患者报告结局（WI-NRS、痒疹控制测试Prurigo Control Test，PCT）多维度开展，保障治疗优化。 讨论与结论 研究人员指出，本共识填补了CPG聚焦性诊疗规范的空白，首次基于葡萄牙临床实践需求，将最新病理机制研究与靶向药物获批进展转化为可操作的临床推荐。共识强调CPG的“神经免疫”本质，推动诊疗从经验性对症处理向精准分型、靶向干预转变：一方面明确三项核心诊断标准，规范了从病史采集、体格检查到分层实验室筛查、标准化量表评估的全流程，减少漏诊误诊；另一方面构建了阶梯式治疗路径，优先推荐已获确证疗效的生物制剂，同时为无适应症药物提供基于证据的使用指引，平衡疗效与安全性风险。研究同时指出局限性，包括共识制定者潜在偏倚、部分疗法证据等级有限、不同研究间CPG定义异质性等，建议临床应用时结合患者个体表型、共病情况及当地药物可及性动态调整。总体而言，本共识为皮肤科医生提供了基于专家集体智慧的实践框架，有助于提升CPG诊疗的同质化与规范化水平，改善患者长期预后。