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OPINION 有临观点 MEDICAL 随着精准医疗的不断深入，CLDN18.2已成为实体瘤治疗领域最受关注的新兴靶点之一。作为紧密连接蛋白家族成员，CLDN18.2在正常组织中仅表达于胃黏膜分化上皮细胞，而在胃癌、胰腺癌等多种恶性肿瘤中高表达，且与肿瘤侵袭、不良预后密切相关。这一高度组织特异性的表达模式，使其成为理想的治疗靶点。 截至2025年底，全球针对CLDN18.2的研发管线已涵盖四大类药物——单克隆抗体、双特异性抗体、CAR-T细胞疗法和抗体偶联药物（ADC），形成了多层次、多机制的研发格局。中国企业在其中表现尤为突出，在多个技术路径上处于国际领先地位。 ADC类药物： 疗效显著，引领研发热潮 抗体偶联药物（ADC）通过将靶向抗体与高效细胞毒性药物连接，实现了精准杀伤肿瘤细胞的目的。目前全球已有7款CLDN18.2 ADC进入III期临床研究阶段，展示了令人鼓舞的疗效数据。 表1： CLDN18.2 ADC III临床研究横向对比 ADC疗效亮点与关键会议数据： IBI343是信达生物开发的抗CLDN18.2 ADC，2025年7月16日，《Nature Medicine》在线发表了 IBI343 治疗晚期胃或胃食管交界处腺癌的国际多中心 I 期临床研究数据。研究显示，在 6mg/kg 剂量组中，治疗 Claudin18.2 阳性（≥75% 肿瘤细胞，IHC≥2+）晚期 GC/GEJC 患者的 ORR 为 32.3%，DCR 为 90.3%，中位 PFS 为 5.5 个月，OS 尚未成熟；在 8mg/kg 剂量组中，ORR 提升至 47.1%，DCR 为 88.2%，中位 PFS 为 6.8 个月，中位 OS 未达[1]。 CMG901/AZD0901是乐普生物、康诺亚和阿斯利康共同开发的CLDN18.2 ADC。根据报道的I期临床研究结果显示推荐的II期剂量 2.2 mg/kg 下， Claudin18.2 阳性（≥20% 肿瘤细胞，IHC≥2+）晚期 GC/GEJC 患者的 ORR 为 47%，DCR 为 69%，中位 PFS 为 4.8 个月，中位 OS 为 11.8 个月[2]。 SHR-A1904是恒瑞医药自主研发的靶向 CLDN18.2 ADC，2025 年 7 月公布了 SHR-A1904 的 I 期临床研究结果显示，在晚期 GC/GEJC 患者中，6.0 mg/kg 及 8.0 mg/kg 剂量组的 ORR 分别为 24.2% 和 25.0%；中位 PFS 分别达到 5.6 个月和 5.8 个月。在 Claudin18.2 中高表达的患者中，6.0 mg/kg 及 8.0 mg/kg 剂量组的 ORR 分别为 26.7%和26.5%[3]。 XNW27011是信诺维研发的CLDN18.2 ADC。2025年ASCO公布I/II期数据剂量扩展队列共入组116例CLDN18.2+实体瘤患者，其中84例为胃癌/胃食管交界癌（GC/GEJC）患者，客观缓解率（ORR）：GC/GEJC患者各剂量组（2.4、3.0、3.6mg/kg）的ORR为46.7%。疾病控制率（DCR）：各剂量组DCR为88.0%[4]。 SYSA-1801在是石药集团研发针对Claudin18.2 的ADC药物，公布的I期数据显示，在7例Claudin 18.2的阳性（≥20%的肿瘤细胞在IHC 2+/3+下）的GC/GEJC患者，ORR为42.8%，DCR为71.4%[5]。 JS107 是君实生物自主研发的 CLDN18.2 ADC，2025 年ESMO年会上公布单药及联合特瑞普利单抗的I 期临床研究结果显示，联合特瑞普利单抗的GC/GEJC患者入组45例， ORR为75.6%， DCR为97.8%；CLDN18.2高表达（≥40%的肿瘤细胞在IHC ≥2+）GC/GEJC患者（N=30）的ORR为80.0%，DCR为100%；PR2D时CLDN18.2高表达GC/GEJC患者（N=24）的ORR为79.2%，DCR为100%[6]。 单克隆抗体： 首个获批，疗效确证 佐妥昔单抗（Zolbetuximab）作为全球首个获批的CLDN18.2靶向药物，其全球获批历程是基于两项关键III期研究（SPOTLIGHT和GLOW）的确凿证据。这两项全球多中心研究证实，该药联合标准化疗能显著改善CLDN18.2阳性、HER2阴性晚期胃癌患者的生存结局。基于此，该药自2024年起在全球主要市场快速获批：日本厚生劳动省于2024年3月率先批准；随后在欧盟、英国、韩国、美国及中国相继获批。在中国，国家药监局（NMPA）于2024年12月31日批准其上市，中国亚组数据也显示出与全球一致的获益。所有批准均要求患者为CLDN18.2阳性（定义为≥75%的肿瘤细胞显示中至强膜染色）且HER2阴性。 表2：佐妥昔单抗关键III期研究设计横向对比 除佐妥昔单抗外其他进入临床研究的单抗如下表： 表3： CLDN18.2单抗临床研发现状 双特异性抗体： 机制创新，前景广阔 双特异性抗体是CLDN18.2靶向治疗领域的另一重要创新方向，其通过同时结合CLDN18.2与免疫细胞（如T细胞）表面的共刺激分子或检查点分子，实现更精准的免疫激活或调节。目前，全球已有十余款CLDN18.2双特异性抗体进入临床研究阶段，主要技术路径包括： T细胞衔接器（如靶向CD3）：通过募集并激活T细胞直接杀伤肿瘤，以齐鲁制药的QLS31905为代表，已进入III期临床； 免疫调节型（如靶向4-1BB）：通过激活共刺激信号增强T细胞功能； 免疫检查点双抗（如靶向PD-L1）：在靶向肿瘤的同时解除免疫抑制微环境。早期临床数据显示出可控的安全性和初步的抗肿瘤活性，为晚期胃癌治疗提供了新的潜在选择。 进入临床阶段的双抗如下： 表4： CLDN18.2双特异性抗体临床研发现状 CAR-T细胞疗法： 实体瘤突破，中国领先 CAR-T细胞疗法是CLDN18.2靶向治疗中最具突破性的领域之一。科济生物医药（上海）有限公司研发的舒瑞基奥仑赛（CT041），作为全球进展最快的自体CAR-T候选药物，已于2025年5月被中国国家药监局药品审评中心（CDE）纳入优先审评，其II期研究取得了里程碑式的成果，为实体瘤CAR-T治疗提供了首个高级别循证医学证据。 CT041-ST-01研究（NCT04581473）[9]是一项全球首创的、针对实体瘤的CAR-T疗法随机对照临床试验，设计严谨，旨在评估CT041在标准治疗失败的晚期胃癌患者中的疗效与安全性。 研究设计：该研究为一项随机、开放标签、多中心II期试验，共纳入156例经中心实验室确认的Claudin18.2阳性、且至少接受过两线系统性治疗失败的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者。患者按2:1的比例随机分配，其中104例接受CT041治疗，52例接受研究者选择的治疗（TPC） 作为对照。 疗效结果：在2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的最终分析显示，CT041在主要终点上取得了具有高度统计学意义和临床意义的改善。 无进展生存期（PFS）：在意向治疗（ITT）人群中，CT041组的中位PFS为3.25个月，显著优于TPC组的1.77个月，疾病进展或死亡风险降低了63%（风险比[HR]=0.37，P<0.0001）。在符合方案集的改良ITT（mITT）人群中，获益更为显著，HR=0.30。 总生存期（OS）：在ITT人群中，CT041组的中位OS为7.92个月，TPC组为4.37个月，死亡风险降低了53%（HR=0.47）。在mITT人群中，中位OS延长至8.61个月，TPC组是4.17，HR=0.37。 安全性结果：研究观察到的安全性特征与CAR-T细胞的已知作用机制一致。CT041组所有患者均出现了治疗相关不良事件（TRAEs），其中99%为3级或以上。最常见的3级以上TRAEs为血液学毒性，包括淋巴细胞减少、白细胞减少和中性粒细胞减少。值得特别注意的是，该研究中未报告任何一例细胞因子释放综合征（CRS）相关的死亡，也未出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），这表明其安全性管理策略是有效的。 除CT041外，国内其他企业也在积极布局，例如苏州易慕峰生物的IMC-002也已进入III期临床，南京传奇生物的LB1908等处于早期阶段，具体见下表。 表5：CLDN18.2CAR-T临床研发现状 未来展望与挑战 纵观CLDN18.2靶向治疗的全局发展，我们正站在一个从研发突破迈向临床实践转化的关键节点。单克隆抗体佐妥昔单抗的成功上市，为这一靶点的临床价值提供了首个确凿证据，并推动了伴随诊断的标准化。当前，以ADC和双特异性抗体为代表的下一代疗法正在快速推进，它们展现出更高的客观缓解率，并且联合免疫检查点抑制剂等策略显示出了巨大的协同潜力，有望进一步延长患者的生存期。在更具颠覆性的CAR-T细胞治疗领域，CT041在晚期胃癌后线治疗中取得的阳性II期结果，为实体瘤的细胞免疫治疗开辟了道路。然而，机遇与挑战并存。如何克服肿瘤异质性导致的耐药、优化不同作用机制药物之间的联合策略、明确最佳的生物标志物检测阈值以筛选最适宜人群、以及控制治疗成本以实现可及性，都是未来需要产业界、学术界和临床医生共同攻克的核心课题。随着全球尤其是中国创新力量的持续投入，预计未来3-5年内，CLDN18.2靶向治疗将从胃癌拓展至胰腺癌等更多瘤种，逐步建立起一个多元化、精准化的治疗新格局，最终改变晚期消化道肿瘤患者的治疗前景。 参考文献： [1]Liu J, Yang J, Sun Y, et al. CLDN18.2-targeting antibody-drug conjugate IBI343 in advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: a phase 1 trial. Nat Med. 2025;31(9):3028-3036. [2]Ruan DY, Liu FR, Wei XL, et al. Claudin 18.2-targeting antibody-drug conjugate CMG901 in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (KYM901): a multicentre, open-label, single-arm, phase 1 trial. Lancet Oncol. 2025;26(2):227-238. [3]Ruan DY, Wu HX, Luo SX, et al. The antibody-drug conjugate SHR-A1904 for targeting CLDN18.2 in advanced gastric or gastroesophageal junction cancer: a phase 1 trial. Nat Med. 2025;31(9):3037-3046. [4]Yu J, Sun Y, Zhao H, et al. Efficacy and safety of XNW27011, a Claudin 18.2 targeting antibody drug conjugate with topoisomerase 1 inhibitor payload, in patients with Claudin 18.2 positive gastric/gastroesophageal junction cancer: Results from ongoing phase I/II study. J Clin Oncol. 2025;43(16)(suppl 3034). [5]https://www.prnewswire.com/news-releases/elevation-oncology-announces-promising-initial-data-from-phase-1-clinical-trial-evaluating-eo-3021-in-patients-with-advanced-unresectable-or-metastatic-solid-tumors-likely-to-express-claudin-18-2--302215418.html. [6]https://cslide.ctimeetingtech.com/asia2025/attendee/confcal/presentation/list?q=LBA5&c=pnr [7]Shah MA, Shitara K, Ajani JA, et al. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nat Med. 2023;29(8):2133-2141. [8]Shitara K, Lordick F, Bang YJ, et al. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10389):1655-1668. [9]Qi C, Liu C, Peng Z, et al. Claudin-18 isoform 2-specific CAR T-cell therapy (satri-cel) versus treatment of physician's choice for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (CT041-ST-01): a randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet. 2025;405(10494):2049-2060. 撰写：赵瑜 审核：李晓梅 如您有任何需要解答或交流的问题 欢迎扫码或致电咨询 TEL: 021-56321338 E-mail: bd@unionclin.com www.unionclin.com 更多精彩推荐 欢迎关注“有临医药”订阅号 了解更多公司资讯！ 向上滑动 阅读全文 关于有临医药 有临医药成立于2017年，总部位于上海。专注于肿瘤、自免、神经疾病领域，为新药临床试验提供全过程一体化专业服务：策略咨询、注册申报、医学事务、临床运营、数据管理与统计、临床药理、药物警戒、独立影像评估、生物分析、研究中心现场管理及人员外派服务。服务团队500人，驻地全国超过100个城市。核心团队均具备15年以上从业资历，已为200多项新药临床试验提供服务。 与肿瘤、自免、神经疾病领域2000+深具行业影响力的临床专家、1000+研究中心建立有效合作关系。覆盖全国28个省和直辖市、100多个城市的临床研究网络，可快速帮助客户匹配专家、中心和受试者资源。 在创新药"出海"浪潮下，有临以国际化临床服务赋能中国药企，提供中美双报、全球试验数据管理等高效高质的解决方案，同步桥接国际多中心临床研究与海外产品本土临床开发，双向驱动国际疗法入华与本土创新出海。 ·专注新药临床试验 做具有临床价值、患者需求的创新药 致力成为肿瘤·自免·神经疾病领域首选临床合作伙伴 ·广泛使用数字化系统和工具 开发引进数字化系统、工具和方法，加速新药上市进程；深化与研究中心的合作，从源头上提升临床试验运营效率 ·具有全过程一体化服务能力 为申办方提供从策略到执行的端到端全过程服务；为临床研究中心提供数字化系统和专属CRC团队