CLDN18.2 x Tubulin

前言：1907年，11名医生和实验室科学家在美国华盛顿成立了美国癌症研究协会（AACR）。历经百年时间发展，AACR成为了全世界创立最早、规模最大的专注于癌症研究的科学组织，目前该组织在141个国家/地区拥有超过58000名会员，成员包括89名AACR学院院士以及56位诺贝尔奖获得者。得益于此，如今的AACR年会已是世界上规模最大的癌症研究会议之一，每年吸引来自全球数万名癌症领域从业者参会。2024年，AACR会议人数超2万人，与会者收到壁报摘要超7200份，创历史新高。中国药企高管的集体远行2025年4月25日至30日，第116届AACR年会将在美国芝加哥市麦考密克会展中心举行。这意味着，中国药企高管们将再度集体远行。据药时代不完全统计，本届会议共有111家中国药企披露摘要，数量远超往年（2023年70家、2024年80家）。随之而来的是披露产品数量的暴增，约有246款中国创新药产品将于本届AACR年会亮相。其中，百济神州、恒瑞医药、金赛药业等多家药企披露摘要数量位居前列。AACR年会上中国面孔的连年增加，是有迹可循的。资本寒冬之前，特别是新冠疫情的上半场（2020年至2021年），中国生物医药产业投资热情高涨，多数中国药企能够依赖国内资本力量生存，因此在国际上表现的动力较为有限。过去两年，IPO政策收紧，疫情余波的低流通和地缘政治动荡导致的恶劣融资环境下，泡沫大幅出清。同质化竞争的加剧，加上国内资本市场退出不畅，各种方式的“出海”成为了中国药企生存的不二之选。而“出海”的第一步就是“亮相”，在国际舞台上展示自己。等待被再度“扫货”的中国ADC药企与前两年一样，今年AACR年会上的“中国主角”仍是ADC。据药时代不完全统计，即将披露的246款中国创新药产品中，ADC产品数量高达86款（未包含双毒素ADC与PDC），占比35%。其中，先声药业（6）、石药集团（5）、百力司康（4）以及百奥赛图（4）披露的ADC产品数量最多。与前两年不同的是，今年涌现了大量新靶点ADC、双抗ADC和双毒素ADC。在86款ADC中，最热门的靶点莫过于CDH17（肝肠钙粘蛋白）与EGFR，前者是单抗ADC靶点日渐枯竭后的争相涌入，而后者是EGFR/Met ADC遍地开花后，开始“卷”双靶点组合。中国药企争相涌入CDH17 ADC领域，主要原因包括三点。一是靶点好，CDH17与CLDN18.2等特异性靶点相似，在消化道肿瘤组织中高度表达，在正常组织中该靶点的表达相对干净，主要表达在肠道上皮细胞中；二是存在竞争优势，目前相关临床研究均处在早期阶段；三是海外药企布局较少，仅诺华、TORL Biotherapeutics等少数玩家，一旦经过验证，未来“出海”概率较大。目前，布局CDH17 ADC的中国药企包括先声药业、宜联生物、橙帆医药（CDH17/Claudin18.2）等。仅统计2025AACR年会上中国药企披露的CDH17 ADC项目至于双毒素ADC也是本届AACR年会的主要看点之一，因为它是继双抗ADC后以增加抗肿瘤疗效和抵抗耐药的另一新兴研究方向。首先，人们相信ADC将会替代化疗，这是精准治疗时代的必然趋势。其次，目前上市的ADC分子均采用了单一的毒性分子为payload，虽产生了一定的治疗效果，但仍有不足。以微管蛋白抑制剂MMAE为例，对处于静息期肿瘤细胞的效果较弱，且长期应用含MMAE的ADC，患者较容易产生耐药。最后，有研究发现通过准确控制两种药物的比例，将两种协同有效载荷递送到癌细胞中，可以实现更有效的疗效。并且随着两种不同机制的有效载荷的应用，耐药性的发生率将显着降低。而双毒素ADC可同时递送两种或多种小分子药物，产生添加或协同效应，提高治疗效果的同时，还可以克服耐药性。目前，布局该领域的中国药企有多禧生物、康弘药业、康宁杰瑞、亲和力生物等。其他创新机制的ADC还有宜联生物开发的非内吞ADC，维立志博的TCE-ADC药物LBL-058（DLL3/CD3）等都将在本届AACR上集中亮相。花样繁多的ADC，怕不是让MNC们“挑花了眼”。有数据显示，中国在研ADC新药约占全球管线的40%，高度活跃的研发状态带来了全球领先的研究水平。前两年MNC大肆扫货ADC，几乎都被中国药企垄断。相信本届AACR之后，将会再度掀起一波BD热潮。其他值得关注的热门药物形式除了ADC，多特异性抗体也是海外药企眼中的“香饽饽”。尤其是在2024年世界肺癌大会（WCLC）康方宣布旗下依沃西单抗（PD-1/VEGF双抗）在HARMONi-2研究中头对头击败药王K药之后，中国多抗的吸引力再度飙升。据药时代不完全统计，本届AACR年会上，将有52款多抗将被披露，双抗39款，三抗13款。其中有多款产品为首次披露，如百济神州的EGFR/MET三抗BG-T187、4-1BB/GPC3双抗BGB-B2033等。至于小分子领域，本届AACR年会上，热度最高的仍是RAS家族靶点。如今，国产KRAS G12C抑制剂相继上市，瞄准非小细胞肺癌（NSCLC）适应症，等待市场考验。鉴于G12C抑制剂对G12D/V占大多数的胰腺癌与结直肠癌束手无策，国内多个G12D抑制剂也随之进入了临床试验阶段。但又考虑到针对单突变KRAS的抑制剂受众始终是有限的，国内药企们又“卷”起了Pan-(K)RAS抑制剂。其他像PKMYT1、KIF18A、SMARCA2这样的靶点则是前几年AACR年会上新爆出的，属于是Fast-follow。未纳入PROTAC与分子胶最后就是靶向蛋白质降解剂（TPD）。作为近几年爆火的领域，包括PROTAC和分子胶降解剂在内，吸引了大量MNC押注。有数据显示，2024年诺华、诺和诺德、辉瑞、BMS等多家MNC均达成了TPD领域交易，累计金额超百亿。在此背景下，本届AACR年会上将有13家中国药企携16款TPD参会。值得一提的是，恒瑞的SHR3591与去年诺华11亿美元与Arvinas达成交易的项目类型相同，而和正医药刚于今年一月份与强生就BTK降解剂达成出海交易。蛋白降解剂任一组件的改变对成药性影响很大，存在较多弯道超车机会，期待本届AACR年会结束后能有相关交易达成。图片来源：正文【2025 AACR】111家中国药企携246款创新药产品参加！2025年AACR大会来临，值得关注的10大亮点2025-04-06 超200款中国创新药亮相AACR：又是一份授权出海的扫货清单2025-03-28 AACR年会透露出的小分子肿瘤学药物前景2024-04-18 AACR之后，又会有多少BD交易产生？2024-04-15 版权声明/免责声明本文为原创文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn点击这里，查看更多精彩!

氨基观察-创新药组原创出品作者 | 郑晓石药集团可能不会想到，曾经引以为傲的BD，可能会反过来变成自己的质疑点。3月20日，Elevation宣布决定终止开发其Claudin 18.2 ADC药物EO-3021。EO-3021是由Elevation于2022年7月从石药集团引进，并支付了2700万美元预付款、11.5亿美元里程碑金额及一定比例的销售分成。然而，如今的Elevation得出结论，EO-3021与其他靶向Claudin 18.2的ADC相比没有竞争力。引进之时，EO-3021仅有一期临床数据。对于这样的早期分子来说，失败也算是情理之中。毕竟，创新药研发九死一生。不过，这次失利之所以引发关注，是因为EO-3021的中美数据落差太大。正是这种落差，让石药集团陷入了“创新质量”的信任危机。而石药集团当前所遭遇的挑战，可能也是所有传统药企在转型成功之前，需要面对的。/ 01 /未能复制的中国数据在Claudin 18.2的研发热潮中，Elevation希望借助石药集团的EO-3021实现突破。根据石药集团开展的1期临床试验，在给药剂量范围内，EO-3021显示出良好的安全性和耐受性，并且在针对Claudin18.2阳性胃癌后线治疗人群中，达到了47.1%的客观缓解率（ORR）和64.7%的疾病控制率（DCR）。值得注意的是，这一结果尤其引人注目，因为该研究对入组患者的Claudin18.2表达水平没有特定要求。相比之下，FIC药物Zolbetuximab仅对Claudin18.2高表达（≥75%）的患者有效。然而，Elevation未能在海外成功复制中国临床数据的优异表现。去年8月，EO-3021遭遇挫折。当时公布的以美国人群为主要研究对象的1期数据显示，在15名胃癌患者中，确认的ORR仅为20%。尽管如此，Elevation仍抱有希望。亚组数据显示，在7名Claudin18.2高表达患者（IHC 2+/3+ ≥20%）中，ORR为43%。然而，最新的数据彻底让Elevation的希望破灭。2025年3月20日，Elevation宣布，在36名IHC 2+/3+ ≥20%的Claudin18.2阳性患者中，确认的ORR仅为22%。这一结果表明，EO-3021与其他靶向Claudin18.2的ADC相比缺乏竞争力。因此，Elevation不得不宣布止损，放弃EO-3021的开发。/ 02 /对于失利的种种猜想在创新药研发领域，BD而来的分子失利属于正常现象。创新药研发有风险。根据并购金融服务公司SRS Acquiom此前的统计，里程碑的实现率仅为22%。至于实现里程碑所触发的金额则更少，能够拿到的里程碑金额仅为总金额的3%。具体在Claudin 18.2 ADC领域，研发似乎确实不顺利，退货事件接二连三。例如，礼新医药的CLDN18.2 ADC的授出权益，就被BMS退回。不过，EO-3021中美临床巨大的数据差异，仍然引发了市场的种种猜想。有观点认为，是石药集团的ADC技术不行。EO-3021搭配的载荷是MMAE。作为一种微管蛋白抑制剂，该载荷毒性并不差，但由于只能针对处于细胞分裂期的肿瘤细胞，对非分裂和静态细胞的癌细胞无计可施等因素影响，已经逐渐不被市场认可。当前，ADC领域正越来越多地转向拓扑异构酶抑制剂，Claudin 18.2 ADC也不例外。当然，这并不绝对，因为也有使用了拓扑异构酶抑制剂的Claudin 18.2 ADC遭遇了退货。另外，还有观点认为，中美临床数据差异过大，是因为中国临床挑选了病人。所以，在海外按照常规逻辑推进临床的情况下，临床数据出现了滑坡。这也未必是事实，毕竟，人种差异也可能导致临床数据的偏差。然而，在石药集团另一款出海的药物Nectin-4 ADC CRB-70，首个西方临床数据滑坡的的情况下，市场对石药集团的质疑被放大了。在2月份的ASCO泌尿生殖系统癌症研讨会上，Corbus公布了引进自石药集团的CRB-70首个西方临床结果，使其股价暴跌。核心问题是CRB-70在尿路上皮癌的数据似乎出现了滑坡。中国临床ORR数据为44%，而海外临床ORR数据为25%。尽管两者无法直接比较，因为入组条件不同，但也反映出，在放宽Nectin-4表达的情况下，CRB-70在尿路上皮癌的疗效可能降低。从EO-3021到CRB-70，危机接二连三浮现，石药集团也确实到了需要证明自己的时候。/ 03 /转型不是一蹴而就石药集团的困境，可以说是从传统药企到创新药企转变所必须经历的关口。加码创新的同时，石药集团基本盘仍然是以传统业务为主，这也导致其正在经历转型以来的难关。2024年，公司收入规模虽然达到290亿元，但同比下滑7.8%；净利润46.82亿元，同比下滑25.4%。核心原因在于，石药集团当前的主力业务，因为集采和医院控费等因素，收入全面下滑。实际上，上述业绩还是经过“美化”的。2024年，石药集团3款药物对外BD，授权费收入17.83亿元。考虑到授权费所需要摊销的成本有限，因此对于利润规模的提升帮助较大。但这也进一步凸显了其目前的困境。当然，也正是这种困境，促使石药集团更积极地拥抱创新，并且在资本市场也是动作连连。对于大药企来说，转型之中的有利因素，是有着超越行业均值的资金、资源，尽管阵痛强烈，腾挪空间也足够。但客观来看，任何产业转型不是一蹴而就的，尤其是创新药这种需要时间和耐心的产业。这也要求转型期的传统药企，时刻保持初心和耐心，更不能走捷径。创新药行业确实唯快不破，但在打基础的时候，慢才是快。PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

▎Armstrong2025年美国癌症研究协会年会（AACR）即将于4月25-30日在美国芝加哥举行，最近会议摘要已经公开，中国创新密集亮相。以ADC领域为例，绝大部分的报告来自中国药企，创新ADC接近100款，覆盖各种技术路线和靶点上的创新，真正开始引领ADC的创新前沿。双靶点ADC为ADC领域当前最热门的方向之一，百力司康、百奥赛图、博锐生物、橙帆医药、多禧生物、恒瑞医药、基石药业、金赛药业、康宁杰瑞、康源博创、联进生物、启德医药、石药集团、拓济生物、先声药业、信达生物、映恩生物、亲和力生物等多家企业布局。双毒素ADC也开始走到台前，康弘药业、亲和力生物系统布局双毒素ADC，康弘药业的KH815为全球首款进入临床阶段的双毒素ADC新药。两种payload分别为TOP1i和RAN POL2i，同时抑制RNA合成并诱导DNA双链断裂。康宁杰瑞进一步开发了双靶点双毒素ADC，即EGFR/HER3双毒素ADC新药JSKN021。传统ADC的理念是毒素经抗体结合受体介导内吞后释放，DXd-ADC则证明了旁观者效应的重要作用，宜联生物则进一步开发了非内吞ADC，靶向游离靶标VEGF，通过肿瘤微环境特异性酶来释放毒素，进一步打开了ADC药物的应用空间。维立志博开发了首款TCE的ADC，即DLL3/CD3 ADC新药LBL-058，由DLL3/CD3双抗偶联TOP1i而成，T细胞杀伤与payload细胞毒杀伤效应协同。虽然TCE在少数靶点已经开始突破实体瘤，但TCE-ADC的设计无疑为突破实体瘤提供了一种全新强化设计的思路。总结从此次AACR会议来看，中国ADC无论在数量上，还是在差异化设计上，毫无疑问都在真正引领ADC的创新前沿，新靶点ADC、新靶点组合双靶点ADC、双毒素ADC、PDC、TCE-ADC、非内吞ADC等等，以及AACR会议不涉及的自免ADC（映恩生物已经进入临床阶段）等。未来几年，国产ADC的临床突破和出海交易仍然是值得期待的行业焦点所在。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin 6靶点全梳理；Claudin 18.2靶点全梳理；靶点冷暖，行业自知；中国大分子新药研发格局；被炮轰的“me too”；佐剂百年史；胰岛素百年传奇；CUSBEA：风雨四十载；中国新药研发的焦虑；中国生物医药企业的研发竞争；中国双抗竞争格局；中国ADC竞争格局；中国双抗技术全梳理；中国ADC技术全梳理；Ambrx技术全梳理；Vir Biotech技术全梳理；Immune-Onc技术全梳理；亘喜生物技术全梳理；康哲药业技术全梳理；科济药业技术全梳理；恺佧生物技术全梳理；同宜医药技术全梳理；百奥赛图技术全梳理；腾盛博药技术全梳理；创胜集团技术全梳理；永泰生物技术全梳理；中国抗体技术全梳理；德琪医药技术全梳理；德琪医药技术全梳理2.0；和铂医药技术全梳理；荣昌生物技术全梳理；再鼎医药技术全梳理；药明生物技术全梳理；恒瑞医药技术全梳理；豪森药业技术全梳理；正大天晴技术全梳理；吉凯基因技术全梳理；基石药业技术全梳理；百济神州技术全梳理；百济神州技术全梳理第2版；信达生物技术全梳理；信达生物技术全梳理第2版；中山康方技术全梳理；复宏汉霖技术全梳理；先声药业技术全梳理；君实生物技术全梳理；嘉和生物技术全梳理；志道生物技术全梳理；道尔生物技术全梳理；尚健生物技术全梳理；康宁杰瑞技术全梳理；科望医药技术全梳理；科望医药技术全梳理2.0；岸迈生物技术全梳理；礼进生物技术全梳理；康桥资本技术全梳理；余国良的抗体药布局；荃信生物技术全梳理；安源医药技术全梳理；三生国健技术全梳理；仁会生物技术全梳理；乐普生物技术全梳理；同润生物技术全梳理；宜明昂科技术全梳理；派格生物技术全梳理；迈威生物技术全梳理；Momenta技术全梳理；NGM技术全梳理；普米斯生物技术全梳理；普米斯生物技术全梳理2.0；三叶草生物技术全梳理；贝达药业抗体药全梳理；泽璟制药抗体药全梳理；恒瑞医药抗体药全梳理；齐鲁制药抗体药全梳理；石药集团抗体药全梳理；豪森药业抗体药全梳理；华海药业抗体药全梳理；科伦药业抗体药全梳理；百奥泰技术全梳理；凡恩世技术全梳理。