Frespaciguat

为打造全球ADC/RDC未来产业高地，成都医学城拟于2024年4月18日-19日举办首届未来XDC新药大会！大会以“共创偶联药物产业未来”为主题，由同写意策划，安排一场主论坛和九场主题论坛，邀请“政、产、学、研、金、媒”各领域专家，通过“成果发布、主题演讲、热点对话、表彰颁奖、展览展示”五位一体的多元化的组织形式，迸发更多XDC产业新科技、新业态、新模式，构建XDC产业全新生态，触摸医药产业未来脉动。拥有一款年销售额250亿美元的产品，对于开发商来有可能是把双刃剑。从当下来看，“花开堪折直须折”；从长远来看，“常将有日思无日”。坐拥当今药王Keytruda的默沙东就处在这样的位置。1默沙东心血管药物来得正及时如今的默沙东，一手“了却君王天下事”，收获着每年200多亿美元的药王销售，另一手却要展开Keytruda 2028年专利到期后“赢得生前身后名”的部署。尤其考虑到Keytruda的销售额占据了默沙东收入的40%以上，他们就更要奉行“听宽，好和牌”的策略。居安思危的紧迫感在2024年3月26日得到缓解，FDA批准了默沙东的肺动脉高压（PAH）疗法Winrevair（sotatercept-csrk）。分析师预测，这是一款年销售额峰值能够冲上70亿美元的药物。Sotatercept针对的肺动脉高压是一种罕见的疾病，在美国有大约4万名患者，最常见于 30 至 60 岁的女性。患者肺部小血管中的疤痕会抑制流向心脏右侧的血液。它会导致呼吸短促和疲劳，降低运动能力，如果不治疗可能致命。Sotatercept在一项关键试验中改善了患者的症状，降低了疾病进展和死亡的风险。Winrevair 是 FDA 批准的首个针对肺动脉高压的激活素信号抑制剂疗法，通过控制促增殖信号和抗增殖信号之间的平衡来调节患者动脉血管细胞增殖，也是第一种针对肺动脉高压根本病理的治疗方法。目前有几种药物用于治疗肺动脉高压，这些药物都是有助于扩张血管的血管扩张剂。强生的 Opsumit 和 Uptravi，以及 United Therapeutics 的 Tyvaso 都是针对这种情况的处方产品，但这些药物只能抑制症状，而不能治疗根本疾病。在获得了FDA的绿灯之后，默沙东接下来就要准备Winrenvair的上市工作了，他们已经为这款首创新药标出了为每瓶 14000 美元的价格。对于大多数患者（大约三分之二），他们将每三周使用一剂Winrenvair，相当于全年的费用高达24.2万美元（剂量基于体重，因此费用会有所差异）。默沙东首席执行官Rob Davis表示，Winrenvair将每年为公司带来几十亿美元的销售（Jefferies分析师预测其峰值销售额将达到75亿美元），并且有望继续扩大标签范围，进入更早期的治疗领域。如释重负的Davis做了一个形象的比喻，在Winrenvair问世之前，Keytruda的专利到期好似悬崖， 而在Winrenvair应运而生之后，Keytruda的专利到期更像一座可以越过的小山。默沙东还与Bristol Myers Squibb 签订了许可协议。根据协议，BMS获得了在肺动脉高压领域以外开发和商业化Winrenvair的独家权利。2研发还是购买Winrenvair的成功再次引发了业内人士对于制药巨头发展策略模式的讨论。同Keytruda（默沙东2009年通过收购Schering-Plough先灵葆雅获得）类似，Winrevair也不是默沙东的嫡出。2021年，默沙东击败了包括BMS在内的竞争对手，斥资115亿美元收购了Acceleron Pharma，并将其PAH资产sotatercept并入了自己的管线。值得注意的是，默沙东在制药巨头中似乎是最舍得将钱投入研发的，他们在2023年的研发领域投入达到了惊人的305亿美元，这几乎是50名开外的药企全年销售额的10倍。相比于2022年的135亿美元，默沙东在去年增加了126%的研发投入。放眼全球药企，默沙东在研发方面的一掷千金也是远远领先竞争对手的，排在第二名的罗氏去年的研发投入只有不到150亿美元，尚不足默沙东的一半（图1）。图1. 全球药企2023年研发投入排名。（图片来源：Drug Discovery and Development）从投入比例来看，默沙东的走势图在制药巨头中也非常独特，他们将几乎一半的收入都投入了研发（图2）。需要指出的是，默沙东在研发方面的投入，包括了114亿美元收购Prometheus Biosciences（核心收购资产III期tulisokibart，自免疫疾病疗法），12 亿美元的收购Imago BioSciences（主要候选药III期bomedemstat，骨髓增生性肿瘤），以及于第一三共价值55亿美元的合作项目（ADC开发）。所以默沙东的惊人研发投入，在一定程度上也反映出了医药巨头越来越倚重“借鸡生蛋”的开发策略。而且默沙东在收购过程中非常看重后期资产，这一点从tulisokibart和bomedemstat身上就能得到明显体现。图2. 制药巨头研发投入比率示意图。（图片来源：Drug Discovery and Development）3默沙东模式，汝能持否？默沙东的研发模式即便在制药巨头中也显得独树一帜。从图2中不难发现，他们一直以来都是研发支出比例最高的制药公司之一。2022年，其研发投入135亿美元，仅次于罗氏的147亿美元。但到 2023 年，默沙东便将其研发支出大幅增加至 305 亿美元。前文提及，这种暴涨支出背后包含一系列重大投资，这些企业并购以及合作费用比 2022 年 6.9 亿美元的总费用大幅增加，2022年的费用与 Moderna、Orna Therapeutics 和 Orion 的合作和许可协议有关。与此同时，该公司2023年1.4%的收入增长明显低于2020-2022年的业绩，但这仍然确保了默沙东成为2023年度收入最多的大型制药公司（图3）。图3. 大型制药公司年收入走势对比图。（Drug Discovery and Development）鉴于默沙东“听宽好和牌”的研发管线，分析师普遍对他们的研发策略持适度乐观态度。默沙东继续多元化其肿瘤学重点，涵盖免疫肿瘤学、精准分子靶向和组织靶向，同时还扩展到疫苗、心脏代谢疾病和神经科学等新的治疗领域。他们对其管道产生背后蕴藏的收入潜力充满信心，特别是来自肿瘤学小分子、抗体药物偶联物以及与 Moderna 和第一三共等战略合作内容。图4. 默沙东市值走势图。（图片来源：companiesmarketcap.com）默沙东目前的市值已经达到了3178.9亿美元，一年内提升17.39%（2024年3月27日数值，图4）。其市值在制药领域排名全球第四，仅次于礼来（7367.4亿美元）、诺和诺德（5774.3亿美元）和J&J（3753.7亿美元）。4心血管疾病疗法：默沙东扩张策略的桥头堡如前文所述，默沙东的Keytruda一款药物为他们带来了40%多的收入，这对于公司的未来，尤其是Keytruda关键专利到期之后的发展带来严峻挑战。因此默沙东早以居安思危地展开了后Keytruda时代的战略部署。Winrevair 就是是默沙东产品组合扩张战略的基石。与之对应的是，心血管疾病领域的扩张将成为默沙东未来的核心策略之一。他们在这个领域本来就拥有悠久的历史，但资产影响力较小。Winrenvair的成功开发则令默沙东恍惚间念兹在兹地回到了从前。他们的第一款重磅炸弹药物Vasotec（enalapril）就是来自心血管疾病领域，1985年的平安夜针对高血压获得FDA的批准，并于三年后跻身重磅炸弹行列。1987年，默沙东又推出了第一款针对高胆固醇的商业化他汀类药物Mevacor（Lovastatin），并在此后开发了新一代他汀药物Zocor（Simvastatin）。可以在一定程度上说，默沙东是依靠心血管疾病疗法登堂入室的，如果再往前推，还可以追溯到1958年的高血压药物Diuril (chlorothiazide) 。默沙东的的一个重要战略目标，就是到 2030 年批准 8 种心血管疾病的适应症或新药，并实现 100 亿美元的收入。Winrevair的成功撞线标志着他们朝向这个目标迈出了坚实的一步。默沙东预计将 Winrevair 的使用范围扩大到更多 PAH 患者，并正在针对 III 类或 IV 类疾病的后期患者 (ZENITH) 和新诊断患者 (HYPERION) 进行 III 期试验，分别于 2025 年和 2026 年完成 。默沙东管线内仍然有多款心血管疾病候选药：MK-0616模态：多肽适应症：高胆固醇血症阶段：III期（NCT05952856）作用机制：前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9 型(PCSK9) 抑制剂递送方式：口服高胆固醇血症是一种血液中 LDL（低密度脂蛋白）胆固醇水平升高的疾病，影响着美国约 8600 万成年人，其中近 2500 万人的总胆固醇水平非常高，超过 240 mg/dL。它是与 ASCVD （动脉粥样硬化性心血管疾病）的主要诱因，而 ASCVD 是美国和全球的主要心血管疾病死亡原因。调整饮食并采取他汀类药物治疗很多情况下并不足以维持正常LDL胆固醇水平。高 LDL 胆固醇如果不及时治疗，可能会导致心脏病和中风等 ASCVD 事件。PCSK9 通过调节 LDL 受体的水平在胆固醇稳态中发挥关键作用，LDL 受体负责细胞摄取胆固醇。PCSK9 的抑制可阻止 PCSK9 与 LDL 受体的相互作用。这导致细胞表面有更多的 LDL 受体，可以从血液中去除 LDL 胆固醇。MK-0616 是一种大环肽，可与 PCSK9 结合并抑制 PCSK9 与 LDL 受体的相互作用。MK-0616 是第一个口服 PCSK9 抑制剂，每日递送。MK-5475模态：小分子适应症：肺动脉高压阶段：II期（NCT04732221)作用机制：可溶性鸟苷酸环化酶 (sGC) 激动剂MK-2060模态：单抗适应症：血栓阶段：II期（NCT05027074）作用机制：抑制因子 XI 的激活和因子 XIA 的活性参考文献：1.FDA Approves Merck’s WINREVAIR™ (sotatercept-csrk), a First-in-Class Treatment for Adults with Pulmonary Arterial Hypertension (PAH, WHO* Group 1).  Merck&Co. Press Release. 26. 03. 2024.2.Sebastian, D. Merck to Buy Acceleron Pharma for $11.5 Billion. WSJ. 30. 09. 2021.3.Loftus, P. Merck’s $11.5 Billion Bet on Its Next Big Drug Finally Arrives. WSJ. 26. 03. 2024.4.Gardner, J. FDA approves Merck lung disease drug acquired in $11B deal. Biopharma Dive. 26. 03. 2024.5.Muller, M. Merck Drug for Rare Form of High Blood Pressure Gets US Nod. Bloomberg. 26. 03. 2024.6.Merck Announces Fourth-Quarter and Full-Year 2023 Financial Results. Merck & Co. Press Release. 01. 02. 2024.7.Merrill, J. With Winrevair Approved, Merck Has A Chance To Execute On CV Strategy. 26. 03. 2024.8.Buntz, B. Why Merck shelled out $30B+ on R&D in 2023. Drug Discovery and Development. 11. 03. 2024.9.Buntz, B. Are Big Pharma giants getting the right ROI on their R&D investments? A visual exploration. Drug Discovery and Development. 08. 03. 2024.更多优质内容，欢迎关注↓↓↓

关注并星标CPHI制药在线肺动脉高压（pulmonary Artery hypertension，PAH）是常见的肺血管疾病，是多种异源性疾病（病因）和不同发病机制导致肺血管结构或功能改变，引起肺血管阻力和肺动脉压力升高的临床和病理生理综合征，继而发展成右心衰竭甚至死亡。       根据不完全统计，2021年全球约4000万例PAH患者，5年死亡率约为43%，在美国成年人PAH的患病率估计为10.6/100万。如果未经治疗，PAH通常会发展为右室衰竭甚至死亡。过去十年中，PAH的治疗显著改善了预后，市场上现有的PAH疗法可通过促进肺血管扩张来缓解患者病情，但无法从根本上解决肺血管重塑的问题，换句话说，PAH领域依然充满诸多挑战，存在大量未满足的临床药物需求，而手握多款PAH重磅药物的强生以及迎来革命性药物的默沙东，正是肺动脉高压药物开发者里两颗闪亮的明星。       无独有偶，在一周时间内，FDA接连宣布批准了开发的Opsynvi以及默沙东开发的Sotatercept（商品名：Winrevair），分别用于世界卫生组织（WHO）功能分级（FC）为II-III级的肺动脉高压（PAH）成人患者的长期治疗以及治疗成人肺动脉高压，改善WHO功能分级( FC )，降低临床恶化事件的风险。       更巧的是，无论是强生的Opsynvi，还是默沙东的Sotatercept，也均是花重金收购其他公司管线得来--强生于2017年以300亿美金重金收购罕见病公司Actelion，将Opsumit，Uptravi，Tracleer，Veletri和 Ventavis等5款PAH药物收入囊中，而Opsumit（马昔腾坦）以及Uptravi（司来帕格）目前已经成为了强生的重要收入组成部分，也是名副其实的"重磅炸弹"，Tracleer在专利到期前也有过辉煌历史；而Sotatercept则是被默沙东以115亿美元收购的Acceleron公司旗下最重磅的产品，Sotatercept也被默沙东寄予厚望，在未来成为其业绩支柱之一。       强生和默沙东，彼时以重金收购上述两家公司之时，相信都承载了巨大压力和质疑，PAH这一疾病领域在一定程度而言甚至可以属于罕见疾病，从商业结果而言，强生得到了自己要的，之后所做的便是围绕这一领域继续添砖加瓦，而默沙东在为后药王（K药）时代做铺垫，从患者角度而言，巨头的加入加速了药物的商业化以及可及性，也极大程度上造福了患者。       01强生：需要守住优势这次FDA批准的Opsynvi其实并不算一款完全的创新药，其是一种由内皮素受体拮抗剂（ERA）马昔腾坦（macitentan）和磷酸二酯酶5（PDE5）抑制剂他达拉非（tadalafil）制成的单片复方制剂，马昔腾坦自不必说，上文也已经介绍过，目前是强生PAH药物矩阵里的王牌，他达拉非自然也不必多言，也是一款网红药物。       通过查阅本次FDA批准的数据可知，美国FDA对Opsynvi的批准主要基于关键的A DUE临床3期研究结果，其中Opsynvi证明与他达拉非或马昔腾坦单药治疗相比，患者在接受治疗16周后在肺血管阻力（PVR）上有了更大的降低。与马昔腾坦相比，Opsynvi的PVR变化显著更大（治疗效果：29%；95% CI：-18%、-39%，p<0.0001）。与他达拉非相比，Opsynvi的PVR变化也显著更大（治疗效果：28%；95% CI：-20%、-36%，p<0.0001）。Opsynvi的安全性与马昔腾坦和他达拉非单一疗法的已知安全性一致，没有发现新的安全性问题，此外Opsynvi只需要每天服用一次，大大加强了依从性，简言之，二者组合的单一制剂可以协同发挥疗效，固定比例混合可以避免患者在用药中出现剂量不匹配的情况，从而减少药物副作用和安全性风险，毫无疑问Opsynvi将会是老药新用的又一典范案例。图1：Opsynvi临床数据       打开强生的2023年年报可以看到，其肺动脉高压药物板块营收38亿美元，增长12%。在这其中其中马昔腾坦营收19.73亿美元，同比增长10.6%；司来帕格销售额15.82亿美元，同比增长19.7%，其它产品总销售额2.6亿美元，同比下降16.7%，考虑到强生毕竟花了300亿美金重金搭建了PAH药物矩阵，尽管目前在这一领域其稳稳坐上了全球首把交椅，但强生需要做的是守住优势，而本次Opsynvi的获批无疑又延长了旗下PAH药物的生命周期，强生目前已拥有肺动脉高压所有3种基础和指南推荐的治疗药：一氧化氮、内皮素和前列环素，在PAH领域，其余对手难以望其项背。       02默沙东：一场不能输的战役在过去的2023 年，作为默沙东支柱产品的 K 药实现销售额 250 亿美元，以悬殊的差距强势击败昔日药王修美乐（销售额 144 亿美元），终于得偿所愿问鼎全球药王宝座，但需要注意的是， K 药的关键专利也将于2028年后相继到期，面临专利悬崖是每个药企所不得不面对的残酷事实，默沙东自然也不例外。       默沙东在近些年来一直试图通过联合开发、增加适应症等方式，以推动K药的营收增长，并通过不断收购公司和管线，寻找除K药以外的第二增长曲线，无论是以同科伦博泰的重磅ADC合作，还是以108亿美元收购的Prometheus，都是默沙东做出的努力尝试，而Sotatercept的获批，为默沙东寻找第二增长曲线之路开了一个好头。       Sotatercept是一款first-in-class ACVR2A-Fc融合蛋白，由人Activin受体IIA的胞外结构域与IgG1的Fc结构域融合而成，可以结合和捕获TGF-β家族配体（TGF-β配体陷阱），恢复肺动脉壁和右心室重构相关的促增殖和抗增殖信号通路之间的平衡，起到抑制细胞增殖、逆转血管重构和畅通血管的效果。       Sotatercept是迄今为止积累了最多证据作为未来治疗PAH的潜在重磅药物，其每21周皮下注射一次。它已经在II期(PULSAR, PULSAR-open label extension, SPECTRA)和III期临床试验(STELLAR)中进行了研究，并证明了有效性和良好的安全性，2023年3月6日，Sotatercept治疗肺动脉高压的三期临床数据在NEJM期刊上发表。图2：Sotatercept临床数据       在STELLAR试验中，在目前可用药物的背景治疗的基础上增加24周的Sotatercept治疗，可以改善肺动脉高压患者的运动能力，以6分钟步行距离评估。在肺血管阻力、WHO功能分级、NT-proBNP水平、通过简化的法国风险模型评估的死亡风险以及PAH-SYMPACT生活质量工具的身体影响和心肺症状领域得分方面也有改善。在试验结束前评估的死亡或非致命性临床恶化事件的风险，Sotatercept比安慰剂低84%。Sotatercept的安全性与2期PULSAR试验11,12包括其扩展研究中观察到的一致，最明显的副作用是毛细血管扩张和出血（主要是鼻衄和牙龈出血）。       在这项试验中，Sotatercept的治疗改善了由6分钟步行距离决定的运动能力，并在多个疗效终点中显示出临床获益。sotatercept具有良好的效益风险比，这些发现证实并扩展了以前的研究结果，Sotatercept的获批，也标志着PAH治疗也正式迈入了生物制剂时代。默沙东为Sotatercept制定的价格是14000美元/支，按照每三周使用一支的频率，Sotatercept的年治疗费用为24.2万美元/年，就目前释放的信号而言，默沙东对Sotatercept的前景尤为看好，并给出了接近三十亿美元销售峰值的预测，对于这一场不能输的战役，默沙东已经开了一个好头，此外默沙东的PAH产品组合中还有每日一次的吸入疗法MK-5475。概念试验的临床前证明显示其有针对性地降低血管阻力和压力，该药物已进入II/III期研究。       03搅局者：United Therapeutics？除了默沙东和强生这样的明星药企，以United Therapeutics为代表的专注于PAH药物开发的公司也将迎来大放异彩的机会。United Therapeutics是一家Biotech公司，总部位于美国马里兰，其成立于1996年，于1999年6月上市。United Therapeutics专门从事肺动脉高压的药物研发，致力于为慢性和危及生命的疾病患者开发产品并将其商业化，而其对于曲前列尼尔（treprostinil）的开发，成为了PAH甚至药物研发领域的典范。       曲前列尼尔（treprostinil）是一种人工合成的前列环素模拟物，主要通过直接舒张肺和全身动脉血管床并抑制血小板聚集发挥作用。United Therapeutics已针对曲前列尼尔推出了多种剂型，包括：Tyvaso（吸入性溶液）、Orenitram（缓释片）、Remodulin（注射剂），Tyvaso DPI（干粉吸入剂）。2022年5月，FDA批准Tyvaso DPI用于治疗PAH和PH-ILD，以提高运动能力。Tyvaso DPI代表了一种用于吸入曲前列尼尔的新配方和吸入装置，是FDA批准用于PAH和 PH-ILD的唯一干粉吸入装置，Tyvaso DPI的上市则直接延长了的生命周期并开启了第二春，Tyvaso的总收入在2023年增长了41 %，达到12.4亿美元，并有望达到近20亿美元的销售峰值。图3：United Therapeutics 2023年第四季度财报       尽管在过去的二十年中在PAH治疗方面取得了显著进展，也涌现出了一大批如United Therapeutics一般优秀的企业，但仍需要创新的治疗方法来改善这种进行性致命疾病的发病率和死亡率。除了目前已有的治疗方法外，BMP信号通路、酪氨酸激酶信号通路、Bromodomain蛋白、性激素以及其他更新颖的方法，如靶向肺血管重塑的基因治疗，正在不同阶段的开发中。通过持续的科学研究来探索新的信号通路和机制，阻止甚至逆转这种毁灭性疾病更近了一步，而最终受益的，将是数以千万计的患者。       参考文献：       1. JAMA | Review Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension: A Review；       2. Late-Breaking Phase 3 A DUE Data Show Investigational Single Tablet Combination Therapy of Macitentan and Tadalafil Significantly Improves Pulmonary Hemodynamics versus Monotherapy in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension (PAH)；       3. MSD：FDA Approves Merck's WINREVAIR? (sotatercept-csrk), a First-in-Class Treatment for Adults with Pulmonary Arterial Hypertension (PAH, WHO* Group 1)；       4. 生物制药小编：谁能在肺动脉高压最 先应用生物制剂？       5. Jennifer L. Keen, Nadine Al-Naamani, Corey E. Ventetuolo; The Future of PAH Treatment. Advances in Pulmonary Hypertension 1 January 2023; 22 (1): 55-61. doi: https://doi.org/10.21693/1933-088X-22.1.55       6. Phase 3 Trial of Sotatercept for Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension，NEJM【智药研习社近期课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~