Afamitresgene Autoleucel

2026年1月14日，美国癌症协会（ACS）《2026年癌症统计报告》公布振奋人心的数据：2015至2021年间确诊的全癌种患者五年生存率，首次攀升至70%。通俗来讲，如今美国每10位癌症确诊患者中，就有7位能跨过“5年”生存大关，实现“临床治愈”。这一数据较上世纪90年代的49%实现跨越式增长，尤为值得关注的是，高死亡率癌症与晚期癌症患者的生存率提升最为显著，曾经的“绝症宣判”正逐步被“带瘤生存”“长期控制”的现实改写。相关成果已发表于ACS旗舰期刊《CA：临床医师癌症杂志》。 从49%到70%的跨越，标志着人类抗癌之战迈入全新阶段。对每一位癌症患者与家属而言，生存率从来不是冰冷的数字，而是活下去的希望、与家人相伴的底气。本文将从患者关切的角度出发，拆解70%生存率的真实意义，深挖美国癌症治疗的优势与突破性进展，梳理这份报告背后的希望与启示，小编也希望我们能在抗癌之路上，攻克更多难关，续写更多生命奇迹！ ▲截图源自“ASCO Post" 一、解读70%生存率：不是“一刀切”，这些细节患者必懂 01、全癌种五年生存率首破70% 根据美国癌症协会（ACS）《2026年癌症统计报告》，2015至2021年间确诊患者的全癌种五年相对生存率达70%，区域期、远处转移期患者生存率分别为69%、35%；而在20世纪90年代中期，这三个阶段的生存率仅为63%、54%和17%，晚期癌症生存率实现翻倍式增长。 02、致命癌种生存率暴涨 其中，高死亡率癌症和晚期癌症患者的生存率提升尤为显著：多发性骨髓瘤生存率从32%升至62%，肝癌从7%升至22%，转移性黑色素瘤从16%升至35%，转移性直肠癌从8%升至18%，区域性肺癌从20%升至37%，转移性肺癌从2%升至10%。 03、不同癌种生存差距 全癌种五年相对生存率已从20世纪70年代中期的49%，提升至如今的70%，但不同癌种间的差距依然明显。 早筛普及度高的癌种（如甲状腺癌、前列腺癌等），生存率稳定在95%以上，目前生存率最高的癌种为甲状腺癌（98%）、前列腺癌（98%）、睾丸癌（95%）、黑色素瘤（95%）等。 而肺癌（28%）、肝癌（22%）、食管癌（22%）、胰腺癌（13%）的生存率则处于较低水平。 04、男女高发癌症的分布特点 在男性新发癌症中，前列腺癌、肺癌和支气管癌（以下简称肺癌）、结直肠癌约占男性新发病例总数的48%，其中仅前列腺癌就占比约三分之一。 在女性新发癌症中，乳腺癌、肺癌、结直肠癌合计占比达50%，其中乳腺癌占比同样接近三分之一（详见下图）。 ▲图源“ACS Journals”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 05、儿童肿瘤 在儿童癌症方面，白血病是最常见类型（占比28%），其次是中枢神经系统肿瘤占比27%（其中三分之一为良性或临界恶性）。 二、美国癌症生存率高的四大核心优势 我国全癌种五年生存率约43.7%，与美国70%的生存率存在差距，核心原因在于早筛覆盖率、新药可及性、多学科诊疗体系完善度的差异，这也是美国癌症治疗的突出优势，以及部分患者考虑跨境就医的重要因素。美国癌症生存率高的核心优势可归结为以下五点： 01、早筛普及程度高 美国推行针对性强的分层筛查策略，结直肠癌肠镜筛查率超 60%，乳腺癌筛查率超70%，远高于我国20%左右的乳腺癌筛查率。 不同人群有明确筛查方案：45 岁以上人群每年做低剂量螺旋 CT 筛查肺癌；40 岁以上女性每 2 年做乳腺 X 线或超声筛查；50 岁以上人群每 10 年做肠镜筛查结直肠癌。 高危人群还可加做三类检测，提升早期检出率、预警复发风险： ①循环肿瘤 DNA（ctDNA）检测：可无创发现微小残留病灶，比传统影像学提前 3-6 个月预警复发。相关产品已获 FDA 批准用于肺癌、结肠癌术后监测。 ②循环肿瘤细胞（CTC）检测：能评估肿瘤进展与治疗效果。 ③微小残留病灶（MRD）检测：可捕捉常规手段难以发现的微量癌细胞，精准指导后续治疗。 02、医疗技术与团队全球领先 美国拥有质子治疗、立体定向放射治疗等顶尖肿瘤诊疗设备，以及手术机器人、高精度影像诊断系统，可提升疗效并降低治疗副作用。其癌症中心汇聚一流肿瘤专家，凭借丰富临床经验和前沿研究成果，可应对常见癌症及罕见疑难杂症。 03、多学科个性化综合治疗常态化 美国癌症治疗遵循多学科协作（MDT）原则，覆盖诊断、方案制定到康复随访全流程，避免单一科室局限，为患者量身定制个性化方案，兼顾疗效与生活质量。 04、新药研发与临床试验转化快 FDA 持续批准靶向、免疫等新型抗癌疗法，这类疗法针对性强，疗效优于化疗且毒性更低。同时美国开展大量前沿临床试验，患者有机会优先使用未上市创新药物，为晚期或难治性癌症患者带来新希望。 三、2025~2026年度美国“最佳医院荣誉榜” PART 01 美国US news 2025-2026年度最佳医院荣誉榜 美国US News依据学科声誉、医疗技术、患者体验、治疗结果等多项医疗健康相关指标，评选出表现卓越的医院列入国家荣誉榜，共20家医院上榜（排名不分先后）。 PART 02 美国2025-2026年癌症专科医院排名前二十 美国US News依据30天生存率、先进技术可及性、患者体验、临终关怀与姑息治疗等患者服务、治疗后出院回家患者比例等多项指标，评选出癌症专科排名前20的医院榜单（排名不分先后），涵盖白血病、淋巴瘤、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、头颈癌、黑色素瘤、骨癌等癌种。 四、2025美国FDA批准上市的29款抗癌新药 靶向治疗与免疫治疗，是推动晚期癌症生存率提升的核心引擎。以肺癌为例，EGFR突变晚期患者经靶向治疗后，中位生存期已超3年，部分患者生存期更突破5年；免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）则助力晚期黑色素瘤、肾癌等患者实现长期带瘤生存。 不过，新疗法并非人人适用：靶向治疗需通过基因检测明确突变靶点，免疫治疗则要评估肿瘤突变负荷（TMB）、PD-L1表达水平等指标。建议晚期患者优先完成全面基因检测，由多学科团队（MDT）制定个性化方案，避免盲目尝试。 五、中国患者必知的美国六大抗癌新技术 美国在癌症治疗领域持续引领全球创新，以下六大核心技术方向的突破性进展，涵盖细胞免疫、肿瘤疫苗、精准放疗等领域，均包含FDA批准疗法与潜力临床突破，为患者提供新选择。 PART 01 CAR-T疗法：基因改造T细胞精准抗癌 CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法通过基因转导技术，为T细胞安装“CAR导航头”，使其能精准识别并攻击肿瘤细胞，产生即时且长效的抗癌效果。截至2025年12月，美国已有7款CAR-T疗法获批上市（详见下表），主要用于血液系统肿瘤治疗，为复发难治性患者提供高效治疗选择。 PART 02 TIL疗法：实体瘤免疫治疗的里程碑突破 TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）疗法是从患者肿瘤组织中提取浸润淋巴细胞，经体外扩增至百万级后回输，相当于深入到敌军内部的免疫细胞敢死队，具有优越的肿瘤病灶浸润能力及低脱靶毒性，精准攻击实体瘤，包括但不限于黑色素瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌等。 2024年3月，FDA批准lifileucel（Amtagvi）上市，成为全球首款实体瘤TIL疗法，用于既往接受过PD-1治疗的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。 本次获批是基于2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，公布的II期C-144-01临床研究（NCT02360579）的振奋数据。五年随访结果显示：黑色素瘤客观缓解率（ORR）达31.4%，31.3%的缓解患者持续缓解超5年，中位总生存期（OS）为13.9个月（95%CI：10.6~17.8），5年总生存率为19.7%。 ▲图源“JCO”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 除黑色素瘤外，Lifileucel在肺癌领域疗效依然亮眼。IOV-LUN-202试验（NCT04614103）中期数据显示：在晚期非鳞状非小细胞肺癌中，疾病控制率（DCR）达71.8%，客观缓解率（ORR）达25.6%。 其中，一位41岁的男性IV期肺黏液腺癌患者，在TIL输注后12周，达到81%的部分缓解（PR）（详见下图）。 ▲图源“Cancer Discov”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 PART 03 TCR-T：实体瘤特异性抗原精准狙击 TCR-T（T细胞受体工程化T细胞）疗法通过基因编辑改造T细胞，使其特异性识别PRAME、MAGE-A4等肿瘤细胞表面抗原，精准杀伤癌细胞，主要用于滑膜肉瘤、肝细胞癌、肺癌、难治复发性黑色素瘤、宫颈癌等实体瘤治疗。 据纪念斯隆・凯特琳癌症中心（MSK）2025年7月报道，17岁确诊左小腿滑膜肉瘤（罕见软组织癌）的Conor，在首次治疗3年后癌症复发并转移至肺部（IV期），恰好符合MSK开展的afami-cel（TCR-T疗法）临床试验条件。治疗后他恢复迅速，仅因免疫系统受损需短期隔离，高烧、背痛等常见副作用很快缓解，一周便出院；一月后肿瘤停止生长，他顺利完成圣心大学金融专业学业、重返高尔夫球队，毕业后成功入职金融公司，治疗18个月后（23岁）肿瘤已缩小85%。 ▲图源“MSKCC”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 值得关注的是，该临床试验直接推动了药物获批——2024年8月，FDA批准afamitrisgeneautoleucel（商品名TECELRA®，afami-cel）上市，成为首个获批的TCR-T疗法，也是十多年来滑膜肉瘤的首个新型治疗选择，适用于成人不可切除或转移性病例。 其关键II期临床试验（NCT04044768）数据亮眼：总体缓解率达37%（近40%的晚期肉瘤患者肿瘤显著缩小超30%或消失），中位总生存期17个月，缓解患者2年总生存率达70%。 ▲图源“Adaptimmune”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 PART 04 个性化癌症疫苗：激发长效抗肿瘤免疫 以autogene cevumeran（通用名：cevumeran，研发代号：BNT122、RO7198457）为代表的个性化新抗原疫苗，基于患者肿瘤组织的体细胞突变数据定制，可编码20余种特异性新抗原，激发机体产生针对肿瘤的精准免疫应答，降低复发风险。 《Nature Medicine》刊载的I期临床研究（NCT03289962）共纳入213例局部晚期、转移性或复发性不可治愈的恶性实体瘤患者，结果显示：该疫苗单药或联合阿替利珠单抗治疗，在多种晚期实体瘤中展现临床活性。 检查点抑制剂（CPI）初治队列中，黑色素瘤和肾细胞癌客观缓解率（ORR）均为33.3%，尿路上皮癌ORR为18.2%，非小细胞肺癌ORR为10.0%。 一例直肠癌患者（患者21），在接受9剂cevumeran联合阿替利珠单抗治疗后，实现奇迹般的完全缓解（CR），目前已存活超3年（40.7个月）（详见下图）。 ▲图源“Nat Med”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 PART 05 肿瘤电场疗法：非侵入性阻断癌细胞分裂 肿瘤电场疗法（TTFields，商品名 Optune®）是无创局部治疗方式，通过便携式设备释放特定电场，干扰癌细胞分裂过程中的带电分子定位，阻断有丝分裂并抑制转移，对健康细胞影响较小。其核心优势在于患者可居家佩戴，不影响日常生活，且能依托癌细胞的分裂速度与形态特征实现选择性杀伤，对健康细胞基本无影响。 2020年5月，其设备Optune获中国NMPA临床研究豁免资格，目前已在中国内地、中国香港及美国、日本等地区上市。此外，多项临床前研究与临床试验证实，TTFields不仅能抑制非小细胞肺癌、肝细胞癌、卵巢癌、胰腺癌等多种实体瘤进展，延长患者生存期；与全身疗法、放疗联合使用时，对这些实体瘤也展现出临床疗效。 ▼TTFields的组成及佩戴示例图 ▲图源“MDPI”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 《神经肿瘤学杂志》报道的电场疗法EF-14 Ⅲ期临床试验显示：联合替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤，依从性＞90%的患者中位总生存期（OS）达 24.9 个月（自诊断起 28.7 个月），5 年生存率 29.3%，显著优于单药治疗组的16.0个月（HR 0.522，95%CI：0.347–0.787；p=0.0007），5年生存率高达29.3%（详见下图）。 ▲图源“J Neurooncol”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 PART 06 质子重离子治疗：立体定向精准放疗 质子重离子治疗作为先进的立体定向放疗技术，依托“布拉格峰效应”，将辐射能量集中于肿瘤部位，对周围健康组织损伤极小，兼顾治愈率与器官功能保护。美国MD安德森、MSKCC 等顶尖癌症中心等，已将其广泛用于儿童肿瘤、脑肿瘤、胰腺癌等难治癌症，尤其适合需要保护重要器官的患者。 值得振奋的是，近年来，中国越来越多的科研机构和医院投入到质子治疗研发、建设和运营之中，在建或拟建项目超过70个。质子治疗作为肿瘤放射治疗升级技术已在中国进入快速发展普及阶段！ 六、小编寄语 如今，出国就医早已不是新鲜事，美国先进的医疗技术与抗癌药物，能为国内癌症患者提供更优的治疗方案和前沿技术支持，希望以上内容能为广大癌友解答部分就医困惑。 但小编也要提醒大家，需理性看待跨境就医：早期患者要珍惜治疗时机，依托权威医院，通过病理、影像学、基因检测等手段尽早明确诊断，及时开展规范治疗；晚期难治性癌症或罕见癌种患者，可优先考虑参与国内顶尖医院的临床试验；对经济条件允许且有明确治疗方案的患者，再评估跨境就医的性价比。 如果您还想了解国内外肿瘤专科医院详情、国内外前沿抗癌新药/新技术的更多讯息，可将病理资料等，提交至国际干细胞与免疫细胞研究医学部，进行初步评估。 七、参考资料 [1]Siegel R L,et al.Cancer statistics, 2026[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2026, 76(1): e70043. https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.3322/caac.70043 [2]Lopez J,et al.Autogene cevumeran with or without atezolizumab in advanced solid tumors: a phase 1 trial[J]. Nature Medicine, 2025: 1-13. https://www.nature.com/articles/s41591-024-03334-7 [3]Toms S A,et al. Increased compliance with tumor treating fields therapy is prognostic for improved survival in the treatment of glioblastoma: a subgroup analysis of the EF-14 phase III trial[J]. Journal of neuro-oncology, 2019, 141(2): 467-473. https://link.springer.com/article/10.1007/s11060-018-03057-z [4]https://www.adaptimmune.com/investors-and-media/news-center/press-releases/detail/271/adaptimmune-receives-u-s-fda-accelerated-approval-of 本文为“国际干细胞与免疫细胞研究”原创，转载需授权

精准免疫治疗利用人体免疫系统选择性清除异常细胞，同时保护健康细胞。靶向来源于癌症、自身免疫病及感染性疾病的特异性pHLA复合物，可实现精准干预，因为这些抗原在正常组织中表达水平极低。然而，设计兼具高特异性和低交叉反应性的结合分子仍具挑战性。受天然TCR识别pHLA复合物机制的启发，一系列合成策略应运而生，包括TCR模拟抗体（TCRm）和从头设计的pHLA结合分子；这些分子可灵活改造为T细胞衔接器（TCE）或用于过继性细胞治疗，展现出优异的特异性和疗效。此外，AI驱动的方法、免疫肽组学及计算蛋白质设计等领域的进展，正加速高特异性pHLA治疗药物的发现及其跨等位基因普适性开发。这里，浙江大学药学院百人计划研究员潘利强团队，综述了当前pHLA靶向免疫治疗的研究策略、作用机制、临床前与临床数据，以及推动该领域发展的前沿技术。 1 靶向pHLA复合物用于精准免疫治疗的研究进展 pHLA复合物是关键的细胞表面结构，可呈递细胞内加工后的多肽，使免疫系统能够区分感染细胞或恶性转化细胞等病变细胞与健康组织。这一独特功能使pHLA成为肿瘤学、自身免疫病及感染性疾病中精准免疫治疗极具吸引力的靶点，尤其在需要极高特异性的场景下。迄今，已有三类主要的分子干预形式被开发用于靶向pHLA复合物：TCR、TCRm以及从头设计蛋白。这三类干预形式在结构构型、亲和力范围及结合取向上存在根本差异，而这些差异共同决定了它们的特异性与治疗潜力（图1A）。 基于这些pHLA结合分子所构建的生物治疗药物，涵盖TCR、TCRm以及从头设计蛋白，主要通过两类机制发挥作用：TCE和T细胞疗法。TCE是一类双特异性融合蛋白，可将靶细胞表面的pHLA复合物与T细胞表面的CD3分子连接起来，从而引导机体已有的T细胞杀伤肿瘤。相比之下，T细胞疗法则是通过基因改造患者自体T细胞，使其表达经工程化改造的TCR（即TCR-T疗法）或CAR，而这类CAR可由TCRm或全新设计的蛋白构建而成（即CAR-T疗法），从而实现对靶细胞的高度特异性识别与清除。目前，多个基于上述原理开发的治疗药物已在临床前及早期临床研究中展现出前所未有的疗效。 然而，靶向pHLA复合物面临多重挑战，这些挑战会影响最终药物的活性和毒性。具体包括：由于肽段呈递有限导致靶标丰度低；HLA等位基因限制性使适用患者范围变窄；高亲和力与脱靶风险之间难以平衡；以及理化性质或药代动力学特性欠佳。上述因素均可能制约临床疗效，并引发不良事件，例如on-target off-tumor毒性或细胞因子释放综合征（CRS）（图i）。 ① 靶标丰度仍是所有三类pHLA靶向疗法的根本性限制因素（图iA）。许多pHLA靶标（尤其是共享新抗原）在单个细胞中的拷贝数极低。对于某些特定pHLA表位（例如源自常见p53 R175H突变的表位），每细胞仅含约1.5–2.4个拷贝。此外，靶肽段仅占pHLA复合物溶剂可及表面积的不足1%。这些因素使得治疗分子对靶标的特异性结合本身即极为困难，并直接削弱疗效。同时，靶标密度偏低也严重阻碍靶标发现：当前检测技术灵敏度不足，难以可靠识别大量具有临床意义的pHLA靶标；而预测多肽呈递及丰度的计算模型仍不完善。 ② HLA限制性构成TCR类疗法临床转化的主要障碍（图iB）。HLA系统具有高度遗传多态性，产生数千种等位基因变异体，其在全球不同人群中的分布频率差异显著。由于TCR以HLA等位基因特异性方式识别pHLA复合物，其活性仅限于特定HLA亚型，从而大幅限制适用患者群体，削弱TCR类疗法的广泛临床适用性。 ③ 亲和力与特异性的平衡是三类疗法共有的普遍挑战（图iC）。尽管亲和力成熟可增强结合能力，但过高的亲和力常导致交叉反应及脱靶毒性。这凸显出：针对pHLA的结合分子需在三类疗法中均寻得一个恰到好处的亲和力区间——既要足够强以保障疗效，又须足够精准以确保安全性。 ④ 药代动力学特性及生物物理性质构成额外障碍，尤其对可溶性TCR融合蛋白与双特异性抗体而言（图iD）。天然TCR依赖复杂且异质的糖基化修饰实现正确折叠与结构稳定，而工程化改造后的变体往往缺失此类修饰。因此，可溶性TCR普遍存在溶解度降低、构象不稳定及体内半衰期缩短等问题，最终导致治疗效果欠佳。 图i 靶向pHLA治疗药物研发中的四大关键障碍 为克服这些障碍，研究人员正采用先进的工程与计算策略。例如，提高TCR及TCRm的特异性，有助于应对抗原密度低的问题；而通过以肽段为中心的结合模式拓宽HLA识别谱，则可扩大适用患者人群。AI驱动的工具与分子动力学（MD）模拟现已实现高精度的亲和力成熟与特异性筛选；同时，蛋白质稳定性与半衰期的提升，正助力突破早期在生物利用度与药效动力学方面的局限。 这里系统梳理了当前靶向pHLA的各类技术手段（包括TCR、TCRm及从头设计蛋白），深入分析了基于这些结合分子开发的TCE、TCR-T及CAR-T疗法的作用机制、临床前疗效与临床进展。此外，还探讨了AI驱动的技术如何推动新一代pHLA靶向治疗药物的发展，为提升安全性与临床获益开辟全新路径。 2 TCR、TCRm以及从头设计的蛋白质 可溶性TCR作为靶向pHLA的治疗策略 可溶性TCR源自天然αβ型TCR，通常被改造为复性异源二聚体、Fc融合蛋白或单链TCR可变区片段（scTv，类比抗体中使用的单链可变区片段scFv术语）（图1A，左）。这类分子通过TCR α链和β链上的6个CDR识别pHLA：CDR1和CDR2通常结合HLA的α1/α2螺旋，而CDR3则直接接触抗原肽（图1B、C）。由此形成经典的对角结合取向，即大多数天然TCR以30–50°夹角跨p–HLA沟槽结合。 天然TCR的亲和力相对较低（1–100μM）。通过噬菌体展示或酵母展示等方法进行亲和力成熟，可将TCR的结合能力提升至nM水平，从而增强其对低密度肿瘤相关抗原及新抗原（如肿瘤相关抗原NY-ESO-1 ₁₅₇₋₁₆₅或新抗原p53 R175H）的识别能力。然而，亲和力过度增强可能增加交叉反应性，因为额外的结合能往往源于TCR与HLA支架的相互作用，而HLA在体内广泛表达。除亲和力外，TCR–pHLA相互作用的生物物理特性（例如捕获键与滑移键）也影响其功能效果。捕获键是一种分子相互作用：在发生有效抗原识别时，TCR与pHLA复合物之间的结合反而增强、持续时间延长，从而促进TCR活化与信号转导；而滑移键则表现为结合寿命较短，无法增强TCR活化，通常见于无刺激性或弱结合的pHLA配体，不参与有效的TCR信号传导。已有研究表明，通过工程化手段引入捕获键特性，可在维持特异性的同时增强细胞毒活性。 ●图1 可溶性TCRs、TCRm以及从头设计的蛋白结合剂的结构特征与结合特性。 TCRm疗法作为靶向pHLA的治疗策略 TCRm抗体是经工程化改造的抗体，可模拟TCR的功能，特异性识别pHLA复合物。这类抗体兼具常规抗体的稳定性、易于规模化生产和形式灵活等优势，以及TCR对pHLA靶标的高特异性。它们可表达为全长IgG、Fab片段、scFv或单域抗体（如VHH），其抗原结合部位采用常规抗体的CDR构型：IgG/Fab/scFv通常含6个CDR，而VHH则含3个CDR，这些CDR直接介导与pHLA的结合。不同抗体形式有助于在体内优化其特异性和稳定性：例如，全长IgG常用于实现长效循环和稳定存在；而scFv和VHH则经过工程化改造以增强组织穿透能力并降低免疫原性，从而整体提升抗体构建体的治疗效果。TCRm的亲和力通常达到nM水平，这源于其源自合成或免疫来源的抗体文库，并经体外筛选与优化。 TCRm的一个显著特征在于其结合模式。与天然TCR始终以对角方式结合pHLA并广泛接触呈递肽段不同，TCRm采用多样的对接构型（图1C）。抗体的特异性与其和肽段相互作用的表面积及结合位点密切相关；若抗体以肽段为中心进行结合，或其与抗原性肽段及HLA的接触比例接近天然TCR，则更有可能有效保障特异性。X射线晶体学与cryo-EM结构研究揭示了这些抗体如何模拟天然TCR的功能，实现对pHLA的结合。部分TCRm主要与HLA表面相互作用，仅与肽段形成有限接触，从而增加了发生交叉反应的风险。例如，靶向HLA-A*02:01呈递的WT1来源肽段RMFPNAPYL的IgG型TCRm ESK-1，主要依赖该肽段的N端残基，导致其意外识别无关的自身肽段。尽管部分TCRm以接近天然TCR的角度识别靶标，但多数TCRm采取独特的结合模式。TCRm 3M4E5识别HLA-A*02:01呈递的肿瘤相关抗原NY-ESO-1 157-165肽段时，以非传统角度结合肽段，同时大幅避开与HLA α螺旋的接触，展现出一种非常规的结合模式（图1C，中）；而靶向HLA-A*02:01呈递的TP53 R175H突变肽段的TCRm H2，虽采用偏离天然TCR典型对角结合方式的对接取向，却仍保持严格的肽段选择性。综上可见，TCRm可采用多种结合模式，从侧重HLA的相互作用到高度聚焦于肽段的识别不等，每种模式对特异性及潜在交叉反应性均具有不同的影响。 从头设计的蛋白质作为靶向pHLA的治疗策略 计算蛋白质设计领域的最新进展，已实现了可特异性识别pHLA复合物的合成蛋白质的构建。这类从头设计的蛋白质通常结构紧凑、刚性较强，多呈α-螺旋拓扑构型，而非类似免疫球蛋白的折叠方式；其经过工程化改造，形成了明确定义的结合表面，可在极少接触保守HLA骨架的前提下，与肽段发生相互作用。与传统抗体或TCR不同，这些蛋白质不依赖经典的CDR环，而是借助人工设计的结构模体，构建出高度特异性的肽段识别界面（图1B、C，右）。 这类分子通常可达到nM级亲和力，与经过优化的TCRm相当，体现了计算设计与实验筛选相结合所实现的高精度。例如，在识别抗原肽–HLA复合物的HLA I类报告系统（TRACeR平台）中，研究证实基于深度学习的方法（如RFdiffusion和ProteinMPNN）可用于设计结构紧凑、构象刚性的蛋白质，使其以nM级亲和力特异性结合由多种HLA-I等位型呈递的疾病相关肽段，同时最大程度减少与广泛表达的HLA支架蛋白发生的非特异性相互作用。二聚体TRACeR蛋白通过两个单体的α螺旋表面共同形成一个疏水口袋，从而特异性识别NY-ESO-1/HLA-A02:01肽段。这种结构灵活性使其能够规避HLA多态性限制，从而识别由多种HLA等位基因（包括HLA-A、-B和-C）呈递的肽段，相较于天然TCR或TCRm，显著拓展了临床适用患者群体（图1B，右）。总体而言，这些发现凸显了计算设计的pHLA结合蛋白在科研与治疗领域中实现高亲和力、广谱适用性及高精准度靶向的巨大潜力。 3 T细胞衔接分子（TCE） 包含可溶性TCR和anti-CD3抗体的TCE 目前上市的可溶性TCR–CD3抗体融合蛋白以双特异性T细胞衔接剂（BiTE）形式存在，例如tebentafusp。BiTE由一条可溶性TCR单链与一条anti-CD3抗体单链连接而成，可同时结合肿瘤细胞和T细胞（图2A）。tebentafusp采用经工程化改造的TCR，其对肿瘤细胞表面gp100肽/HLA-A*02:01复合物具有皮pM级亲和力。该药于2022年获美国FDA批准，用于治疗转移性葡萄膜黑色素瘤，并展现出总体生存获益。一项为期3年的临床试验表明，接受tebentafusp治疗的患者较接受帕博利珠单抗、伊匹木单抗或达卡巴嗪等常规抗体治疗的患者，总体生存期更长；tebentafusp组中位总体生存期为21.6个月，对照组为16.9个月。TCE潜在风险包括CRS及其他免疫相关不良事件。然而，tebentafusp仅在早期治疗阶段引发轻度不良反应，如皮疹、发热及瘙痒；这些反应随持续治疗逐渐消退，且未发生任何与治疗相关的死亡事件。上述结果表明，tebentafusp具有良好的安全性特征。作为一类通过TCR结合靶向pHLA的可溶性TCE，tebentafusp为免疫治疗开发提供了极具前景的方向，推动了多种新型双特异性T细胞衔接剂的研发——这些新药特异性靶向源自肿瘤相关抗原（如PRAME、NY-ESO-1及MAGE-A4）的pHLA复合物，并已在临床试验中展现出显著潜力（表1）。 表1 靶向pHLA疗法的临床研发管线（2021–2024） 包含TCRm和anti-CD3抗体的TCE 基于TCRm的TCE的作用机制与基于TCR的TCE相似。此类衔接分子采用两类结构：一类为含Fc结构域、呈IgG样构型的分子，用于介导免疫效应；另一类则为将小型抗体片段融合而成的紧凑型非IgG样结构，包括BiTE、DART和双抗体等类型（图2B）。 TCRm双特异性T细胞衔接分子的生物学活性受其结构形式、分子大小、价态及空间构型的影响，这些因素共同决定了其靶标结合效率与T细胞激活能力。单链双抗体（scDbs）在靶标表达密度较低的情况下展现出更优的T细胞激活效果，这很可能归因于其紧凑的空间构型与理想的空间取向，从而促进免疫突触的高效形成（图2B）。 近期进展推动了TCRm T细胞衔接剂向临床应用迈进，其安全性与有效性已得到验证。在临床前研究中，研究人员开发出以scDb形式构建的TCRm/CD3双特异性抗体，可特异性识别突变型p53 R175H/HLA-A*02:01及KRAS G12V/HLA-A*03:01复合物。这些分子可在每细胞表面仅表达少于10个pHLA复合物的情况下，选择性激活T细胞杀伤肿瘤细胞，同时不损伤野生型细胞，证实其具有高度精准性与极低的脱靶毒性。首个TCRm双特异性抗体RO7283420采用三价CrossMAb结构设计，其中WT1–HLA-A*02结合域为二价，CD3结合域为单价；该分子在体外实验及人源化AML异种移植模型中均展现出强效且特异性的T细胞杀伤活性。RO7283420（NCT04580121）在复发或难治性AML患者中开展的Ⅰ期临床研究显示，其药效学数据支持其作用机制——即有效激活T细胞并诱导细胞因子释放，且整体安全性可控；然而客观临床缓解率较低，提示仍需进一步优化给药方案与靶点选择。 包含从头设计蛋白和anti-CD3抗体的TCE 与TCRm相比，从头设计的蛋白质能够以高亲和力、结构精确性识别特定的pHLA表位，同时具备更优的稳定性与工程可塑性。当与anti-CD3抗体片段融合形成TCE分子时，这些分子可特异性地诱导T细胞介导的肿瘤细胞杀伤作用。 近期研究表明，一种靶向NY-ESO-1/HLA-A2的TRACeR蛋白与anti-CD3抗体联用构建BiTE后，可高效裂解患者来源的DLBCL细胞，其EC50约为75nM，并伴随T细胞活化标志物CD69和4-1BB表达上调（图2C）。类似地，另一种从头设计的靶向NY-ESO-1的蛋白类TCE也展现出高度特异性，仅选择性杀伤NY-ESO-1/HLA-A2阳性细胞，而对仅表达HLA-A2或呈递无关肽段的细胞无杀伤作用。总体而言，这类以pHLA为靶点、从头设计的蛋白–CD3双特异性分子仍处于研发早期阶段，目前可获得的有效性数据主要来自基于细胞的临床前研究。尤为重要的是，完全从头设计的小分子蛋白在体内的免疫原性尚未得到充分表征，其安全性与耐受性尚需在动物模型及临床环境中进一步评估。尽管如此，这些分子在特异性、可设计性及潜在安全性方面的优良特性，凸显了其作为新一代T细胞重定向治疗药物的发展前景。 ●图2 靶向pHLA的生物制剂示意图，包括TCE分子和T细胞疗法。 4 工程化TCR-T细胞疗法 近期，基于靶向pHLA复合物的工程化TCR-T细胞已成为另一项重要治疗策略。TCR工程化T细胞是一种创新性免疫疗法，将TCR的特异性识别能力与过继性细胞治疗相结合。CAR-T疗法则通过基因改造使T细胞表达CAR，该受体包含负责特异性抗原识别及T细胞活化信号传导的结构域，从而实现对肿瘤细胞的靶向识别与杀伤。与依赖scFv型CAR高亲和力结合表面抗原的CAR-T不同，TCR-T通过动态免疫突触形成及连续性pHLA结合，识别胞内肿瘤抗原，因而可在抗原低密度表达情况下实现高效检测（图2D）。在实体瘤治疗中，TCR-T展现出更优表现，在抗肿瘤活性、瘤内持续存留及功能稳定性方面均优于CAR-T细胞。杂合型TCR-T构建体以pHLA特异性的单链片段替换TCR可变区，可激活完整的TCR信号通路，从而诱导更强效的T细胞活化。临床研究显示，TCR-T在多种实体瘤中均展现出令人鼓舞的疗效：在HPV相关肿瘤及滑膜肉瘤中，ORR超过50%，且伴有体内长期存留、肿瘤浸润持续存在，以及应答者中观察到表位扩散现象。未来，结合动态信号调控与结构优化的TCR工程化策略，有望进一步拓展TCR-T的应用范围，尤其为抗原低表达等治疗难度较大的实体瘤提供新可能。 TCR工程领域的最新进展通过提升亲和力与安全性，进一步优化了TCR-T疗法。在一项针对NY-ESO-1特异性TCR-T（TAEST16001）的I期临床试验中，研究人员从健康供者体内筛选出经噬菌体展示技术获得的TCR，这些TCR保持了原有的抗原特异性，并实现了持久缓解，且未发生严重不良事件（表1）。该研究凸显了噬菌体展示技术用于从健康供者中获取高亲和力TCR的潜力：不仅可维持特异性，还能显著降低交叉反应风险，这对提升临床安全性至关重要。研究人员利用CRISPR-Cas9技术将外源性TCR精准插入TRAC位点，同步敲除内源性TCR，从而提高了TCR表达水平、功能亲和力以及对WT1阳性肿瘤的选择性杀伤能力，且未观察到脱靶毒性。该策略通过确保TCR的最佳表达并最大限度减少内源性TCR的干扰，显著增强了治疗的特异性和有效性。上述新型工程化手段突显了亲和力优化与基因组编辑在精细调控TCR-T功能中的关键价值。未来，将高通量筛选与人工智能驱动的表位建模相结合，有望加速开发兼具安全性、强效性及广泛适用性的TCR类免疫疗法。 5 CAR-T细胞疗法 基于TCRm的CAR-T细胞疗法 基于TCRm的CAR-T细胞是一种新兴的治疗策略，它通过识别以pHLA复合物形式呈递的胞内肿瘤靶标，将CAR-T细胞疗法的应用范围拓展至细胞表面抗原之外。这类构建体以源自TCRm的结合结构域取代传统CAR中的scFv，并通过CD28或4-1BB共刺激结构域触发经典的CAR信号通路，从而实现强效的T细胞活化及抗原特异性杀伤作用（图2E）。除scFv型CAR-T细胞外，研究人员还探索了以VHH为基础的CAR-T细胞，以克服传统Fab或scFv抗体所存在的局限性。 临床前研究显示，靶向MAGE-A4和NY-ESO-1表位的TCRm CAR-T细胞能有效识别pHLA，并诱导抗原特异性细胞毒性。在异种移植及原位肿瘤模型中，基于CD28的TCRm CAR-T构建体可迅速促使肿瘤消退，并显著释放IFN-γ，证实其体内活性强劲。然而，其疗效依赖于pHLA的丰度，因而需要高度敏感的信号传导能力及高效的免疫突触形成。对比研究表明，在应对低密度pHLA靶点时，含CD28的CAR较含4-1BB的CAR更具优势，凸显了共刺激结构域设计的重要性。 尽管临床前结果令人鼓舞，但仍存在诸多挑战，例如抗原密度有限、脱靶风险以及HLA限制性等问题。未来通过优化TCRm的亲和力、细胞内信号传导以及细胞因子增强策略（如IL-12和IL-18），有望提升其疗效与持久性，从而为针对实体瘤的安全、有效的TCRm CAR-T疗法铺平道路。 基于从头设计蛋白质的CAR-T细胞疗法 从头设计的蛋白CAR-T细胞疗法采用计算工程设计的蛋白质，将其作为CAR构建体中的抗原结合结构域，以识别pHLA复合物（图2F）。该策略使CAR-T细胞能够靶向经pHLA呈递至细胞表面的胞内肿瘤抗原。研究已证实这一策略可行：利用从头设计的微型TCR样分子变体1.1和1.2构建出具有功能的CAR-T细胞；这些细胞对天然表达NY-ESO-1并以HLA-A*02呈递NY-ESO-1₁₅₇₋₁₆₅肽的人黑色素瘤A375细胞系表现出明确的抗原特异性激活与杀伤效应。该结果证实，经设计的pHLA结合蛋白可作为CAR-T系统中高效可靠的识别模块。 目前，从头设计的CAR-T疗法仍处于早期研发阶段，在结合亲和力、特异性和安全性等方面尚需进一步优化。此外，还需全面评估其在体内的稳定性与免疫原性，并优化T细胞的表达与信号传导功能。在开展临床应用前，必须建立标准化的生产工艺，并进行充分的临床前验证。 6 新兴的AI驱动技术正在塑造下一代pHLA靶向疗法 下一代免疫肽组学与AI驱动的靶点发现 质谱（MS）免疫肽组学是目前唯一能够直接鉴定细胞表面呈递的免疫肽的方法。然而，传统质谱技术需要大量临床样本，例如10⁸个细胞或1g组织。此外，低丰度pHLA的分析常受限于信号强度微弱，易被背景噪声所掩盖。为克服这些局限，研究人员开发了超高灵敏度质谱技术。其中，FAIMS增强型质谱在传统液相色谱（LC）分离之后引入了一种高效率气相离子过滤器（图3A）。该过滤器即场非对称波形离子迁移谱（FAIMS），利用离子在非对称高频电场中迁移率的差异实现分离。它可有效滤除复杂的背景基质离子，显著提升信噪比。借助该技术，仅需约40mg结直肠癌组织即可鉴定携带致癌KRAS(G12V)突变的新抗原，极大拓展了免疫肽组学分析的深度。飞行时间（TOF）-离子迁移分离（IMS）-质谱则在液相色谱之后增加了一个IMS维度。IMS依据离子在惰性气体中迁移时的尺寸、形状与电荷差异进行分离，从而有效区分那些在液相色谱中保留时间极为相近甚至完全相同的肽段。该技术显著提高了可鉴定肽段的数量，并增强了对低丰度肽段的检出能力。利用这一技术，研究人员从94例良性样本中构建了一个包含逾15万个pHLA的大规模数据集，其中许多肽段此前尚未被报道。 这些技术的应用推动了高质量、大规模免疫肽组学数据集的快速积累，为AI驱动的pHLA预测方法提供了坚实的训练基础（图3A）。这显著降低了对大量临床样本和繁复湿实验验证的初始依赖。ImmuneApp利用深度学习分析源自临床样本的大规模免疫肽组学数据，从pHLA复合物中提取具有信息量的嵌入向量，并识别对p-HLA结合至关重要的残基，从而预测新抗原。通过对216个含多个等位基因的免疫肽组学样本开展系统性分析，ImmuneApp成功鉴定出由100余种HLA-I等位型呈递的超过83万条肽段。DeepNeo则依托公共数据库（如免疫表位数据库IEDB）中的大规模免疫肽组学数据进行训练；通过解析p-HLA相互作用模式并捕捉复杂的TCR识别特征，DeepNeo能够识别更可能激发强效抗肿瘤免疫应答的新抗原。因此，AI技术的整合显著减少了对大规模临床样本及耗时费力的湿实验验证的初始依赖，大幅提升了新抗原发现的效率。 多组学方法的整合是发现新抗原pHLA复合物的关键策略（图3A）。研究人员对涵盖25种肿瘤类型的32例患者样本，开展WES、WGS、RNA-seq以及基于质谱的免疫肽组学数据分析，成功鉴定出21种具有免疫原性、可激发T细胞应答的新抗原。然而，传统生物信息学分析流程在处理复杂、高通量的多组学数据集时，常受限于分析深度与可扩展性。AI技术的引入显著提升了从海量多组学数据中提取有效信息的能力。例如，机器学习模型MaNeo将分析规模拓展至涵盖531例临床样本的大型免疫肽组学图谱，覆盖14种癌症类型及29种健康组织。该模型通过学习肿瘤来源肽段与正常肽段之间的序列差异，实现对肿瘤特异性肽段特征的精准识别。此外，MaNeo还整合了TCGA和GTEx等数据库中的转录组数据，对候选肽段的来源基因进行注释，并有效剔除在正常组织中表达的肽段，从而大幅降低脱靶毒性风险。经MaNeo平台筛选的候选新抗原已在体外完成功能验证，证实其可诱导抗原特异性T细胞增殖并发挥抗肿瘤活性。综上所述，多组学数据与AI驱动的预测模型深度融合，为系统性发掘丰度极低的pHLA靶点这一长期难题提供了极具前景的解决方案。 ●图3 正在兴起的AI驱动技术，正塑造下一代靶向pHLA的疗法。 跨HLA建模与工程平台 HLA分子的高度多态性导致pHLA复合物在结构和构象上存在显著差异，从而限制了现有治疗手段在人群中的适用范围。跨HLA建模与工程平台正应运而生，以应对这一局限。 结合晶体学、冷冻电镜与基于AI的建模等结构导向方法，可对不同HLA亚型中肽段的构象进行比较分析，从而指导跨等位基因结合剂的设计（图3B）。近期一项研究整合了群体尺度的抗原呈递预测工具（ShinyNAP）与结构建模方法（RosettaMHC），筛选出能呈递同一PHOX2B肽段的候选HLA等位基因；后续体外实验验证表明，所设计的pHLA结合剂可识别多种HLA亚型，展现出更广泛的跨HLA适用性。另一实例是TRACeR平台，该平台通过引导支架分子特异性结合肽段，同时接触HLA分子上保守区域，实现跨HLA的pHLA识别。在计算建模工具（如PatchDock、RifDock和Rosetta）指导下开展组合文库筛选，可在保持高肽段特异性的前提下，选出适配多种HLA等位基因的结合剂。 HLA介导的多肽呈递预测可识别出各类HLA分子向T细胞呈递的多肽。基于AI的pHLA呈递预测模型整合了大规模免疫多肽组学数据、MHC序列特征以及多肽加工信息，从而实现跨等位基因的靶点发现和跨人群的泛化应用（图3B）。HLAthena、HLAapollo和MHCnuggets等模型利用深度学习方法捕捉罕见或未经训练的HLA等位基因，提高了肿瘤抗原与疫苗靶点的预测准确性，进而支持面向全人群的免疫特征分析及个体化免疫治疗方案设计。 高通量展示文库与组合式pHLA芯片正日益被用于实验筛选和验证跨HLA结合分子（图3B）。T-FINDER是一种泛HLA平台，将抗原加工过程与TCR信号报告系统整合在一起，用以识别TCR与pHLA之间的功能性相互作用，为未来跨HLA结合分子的发现提供了一种可扩展的研究框架。 这些计算与实验创新协同并进，为新一代靶向pHLA的治疗药物奠定了基础，使其具备泛等位基因识别能力，并提升在人群中的可及性。 AI引导的亲和力优化与高通量特异性筛选 在pHLA靶向结合剂的设计中，亲和力与特异性之间的恰当平衡至关重要。亲和力过高可能通过稳定与HLA支架的相互作用而增加脱靶反应风险；而亲和力不足则会削弱治疗效力。近期基于AI及高通量的技术手段正在深刻改变这些参数的优化方式。 计算建模与分子动力学模拟正日益被用于定位p–HLA相互作用界面上的关键热点区域。整合基于深度学习的蛋白质设计工具（如RFdiffusion、ProteinMPNN和AlphaFold），可实现靶向残基替换，在增强肽段识别能力的同时避开保守的HLA接触位点。这类计算机模拟策略为进入实验验证前的亲和力迭代优化提供了系统性框架（图3C）。与此同时，GRATCR等专用模型则借助数据高效的预训练方法生成表位特异性的TCR序列，为TCR设计提供了一种互补策略。随着新型结合分子不断涌现，对其功能特性的精准表征变得尤为关键，以指导后续优化工作。 亲和力预测是关键步骤，可揭示pHLA与结合分子之间相互作用的强弱。基于结构和序列数据训练的机器学习模型能够以较为合理的准确度预测结合强度，但数据量有限、结果不一致等问题依然存在（图3C）。当前的研究工作致力于通过加强数据整理、整合生物物理参数以及开发更具可解释性的算法，来提升预测结果的稳健性。 在蛋白质组水平上确保特异性需要系统性验证。目前，酵母展示pHLA变体文库、T2细胞肽段突变扫描以及基于MS的相互作用组分析等高通量筛选平台，已成为检测交叉反应性的标准工具。互补的AI模型（如BATMAN和TEPCAM）整合了肽段呈递、序列及结构数据，可在计算机中预测潜在的脱靶相互作用，从而加快早期风险评估（图3C）。 上述计算与实验流程共同表明，针对pHLA的结合分子工程正逐步转向由AI引导、以数据为驱动的新范式。通过将亲和力预测与高通量特异性筛选相结合，研究人员能够更高效地设计出兼具强效性与高选择性的分子。未来进展的持续取得，取决于数据质量的提升、模型可解释性的增强，以及面向临床转化的特异性评估标准的统一与完善。 蛋白质工程与计算可开发性优化 可溶性TCR疗法的临床转化取决于克服两大根本性挑战：药代动力学性能欠佳和固有的生物物理不稳定性。早期的工程化策略——包括Froning与Harris开展的系统性单点突变筛选——虽成功鉴定了具有稳定作用的残基，但在不同TCR骨架间的适用性却十分有限。 当前的稳定性优化策略已转向利用计算型深度突变扫描技术，以指导TCR可变区的组合式优化，从而突破了以往诸如Boulter二硫键等传统方法（图3D）。在药代动力学增强方面，Fc融合仍通过FcRn介导的再循环机制发挥基础性作用；而未来的发展则需依赖精细的计算机模拟以及针对定制化链对的高通量筛选。 与此同时，AI驱动的可开发性预测正成为评估TCR变体的关键工具。基于结构与实验数据训练的机器学习模型，可仅凭序列信息直接预测溶解度、聚集倾向及表达水平等关键可开发性参数。整合深度突变扫描数据，还能进一步筛选出具有最优理化特性的候选分子，这一策略在抗体工程中已取得成功。 对于天然TCR工程难以实现的情况，替代性支架蛋白提供了一条颇具前景的发展路径。天然TCR具有复杂且高度异质的糖基化模式，在工程改造与生产过程中难以精确调控。此类糖基化特征会显著影响可溶性TCR治疗药物的药代动力学特性、稳定性及疗效。相比之下，TCRm分子及从头设计蛋白不仅具备维持pHLA靶向特异性的稳定结构框架，还展现出更简单、更易重复的糖基化谱型。这些支架蛋白兼具更优异的理化性质与可制造性，同时规避了困扰传统可溶性TCR治疗药物的糖基化相关缺陷。这标志着一种以“可开发性为导向的设计”为理念的战略转变。 总结与展望 靶向pHLA复合物已成为实现肿瘤学、自身免疫病及感染性疾病精准免疫治疗的一种有力策略。这里重点介绍了pHLA靶向技术在识别、工程化改造及临床转化应用方面的最新进展，包括可溶性TCR、TCRm以及从头设计的蛋白结合剂。借助免疫肽组学、结构生物学、高通量筛选及AI驱动的设计平台，这些工具正着力解决长期存在的若干挑战，如抗原特异性不足、表位密度低、HLA限制性以及脱靶毒性。上述进展共同推动该领域迈向更精准、更具规模化潜力且更易实现临床转化的治疗手段。 尽管取得了上述进展，关键的转化障碍依然存在。展望未来，针对pHLA复合物开展精准免疫治疗的研究需重点解决以下三个核心问题。首先，兼具疾病特异性和广泛人群覆盖能力的可成药pHLA靶点的可靠识别仍受制于诸多pHLA复合物丰度偏低的限制，尤其在自身免疫病及某些肿瘤类型中。这凸显出提升免疫肽组学检测灵敏度，以及更稳健地整合基因组学与转录组学数据的迫切需求。其次，在不诱发交叉反应的前提下优化TCR类药物的结合亲和力，仍是一项精细的平衡工作——亲和力提高往往增加其与健康细胞表面保守HLA基序发生结合的风险。尽管新兴的工程化策略（如“捕获键”优化、基于结构的表位中心化设计）已提供部分解决方案，但该领域仍缺乏标准化且具备预测能力的体外与体内特异性评估流程。第三，目前绝大多数靶向pHLA的治疗手段仍局限于HLA-A*02:01等少数经典HLA等位基因，以及NY-ESO-1、WT1和p53等少量特征明确的抗原，导致患者适用范围严重受限。后续研究应优先开发广谱结合、不受HLA等位基因限制的分子探针，或构建可适配HLA多样性的模块化平台，尤其需关注代表性不足的人群。此外，靶向HLA II类分子的结合剂研发明显滞后于I类分子，而这一方向对自身免疫病与感染性疾病治疗尤为关键。与此同时，计算技术的快速进步正深刻重塑治疗药物的设计范式，尤其体现在表位筛选与结合剂优化环节。尽管用于表位预测、亲和力估算及特异性建模的机器学习工具（如pMTnet、BATMAN与UniPMT）准确率持续提升，其应用仍受限于训练数据集规模有限、肽段多样性不足以及模型可解释性欠缺等问题。未来研究应着力构建更大规模、更高质量的经实验验证的结合剂与pHLA配体数据集，提升模型泛化能力，并将此类计算工具深度整合至闭环式实验平台之中。 总而言之，pHLA靶向免疫疗法的未来将取决于实验生物学与计算设计的持续融合。AI驱动的工程化、新一代结构建模及多组学分析的整合，有望突破传统治疗边界，拓展治疗格局。随着该领域不断发展，免疫学、生物信息学与结构生物学之间的协同合作，对于充分释放pHLA靶向治疗的临床潜力至关重要，也为那些原本难以治愈的疾病患者带来新的希望。 参考文献： Zhao, X. et al. (2022) Tuning T cell receptor sensitivity through catch bond engineering. Science 376, eabl5282 Householder, K.D. et al. (2025) De novo design and structure of a peptide-centric TCR mimic binding module. Science 389, 375–379 Bi J. et al. (2026) Targeting peptide-HLA complexes for precision immunotherapy. Trends Pharmacol Sci. S0165-6147(25)00269-X Augsberger, C. et al. (2021) Targeting intrace llular WT1 in AML with a novel RMF-peptide-MHC-specific T-cel l bispecific antibody. Blood 138, 2655–2669 Hutchings, M. et al. (2025) Dose escalati on study of the HLA-A2-WT1 CD3 bispecific antibody RO7283420 in re lapsed/refractory acute myeloid leukemia. Blood Neoplasia 2, 100110 Ebrahimi, S. et al. (2025) Targeting mutated KRAS by HLA-A*02:01 restricted anti-KRAS TCR-mimic CAR and bi specific T cell engager. J. Mol. Med. 103, 1231–1246 Hoenisch Gravel, N. et al. (2023) TOFIMS mass spectrometry-based immunopeptidomics refines tumor antigen identification. Nat. Commun. 14, 7472 Liu, B. et al. (2025) Design of high-specifi city binders for peptide–MHC-I complexes. Science 389, 386–391 上线工具： TCRshows小程序 TCRshows+DeepSeek智能体 TCRshows AI文献库 专题回顾： Human TCR [TRAV TRAJ]、[TRBV TRBJ]序列汇总 全面认识TCR-T细胞治疗：(1)TCR-T细胞的定义与抗原递呈 全面认识TCR-T细胞治疗：(2)TCR结构及其对pMHC的识别 全面认识TCR-T细胞治疗：(3)TCR-T细胞治疗靶抗原的选择 全面认识TCR-T细胞治疗：(4)TCR-T细胞治疗流程及影响因素 全面认识TCR-T细胞治疗：(5)TCR-T细胞临床试验及存在的问题 全面认识TCR-T细胞治疗：(6)TCR-T细胞治疗研究进展 全面认识T细胞免疫 全面认识T细胞亲和力及其测定 治疗癌症的TCR-T细胞：方法、数据和挑战——上 治疗癌症的TCR-T细胞：方法、数据和挑战——中 治疗癌症的TCR-T细胞：方法、数据和挑战——下 基因工程T细胞：增强持久性和抗肿瘤功能 基因工程T细胞：克服免疫抑制的肿瘤微环境 癌症治疗有前途的靶点——新抗原：(上) 新抗原的来源 癌症治疗有前途的靶点——新抗原：(中) 新抗原的鉴定、预测和验证 癌症治疗有前途的靶点——新抗原：(下)-1 基于新抗原的治疗策略 癌症治疗有前途的靶点——新抗原：(下)-2 临床应用面临的挑战机遇，及展望 过继细胞治疗(ACT)：TCR-T的挑战和新技术 过继细胞治疗(ACT)：ACTs使用的基因转导技术及局限性 肿瘤新抗原TCR-T细胞的全流程：筛选、设计到临床(上) 肿瘤新抗原TCR-T细胞的全流程：筛选、设计到临床(下) 优化过继免疫治疗(上)：识别、鉴定和获取TCR-T细胞和p-MHC 优化过继免疫治疗(中)：TCR-T细胞的应用及限制因素 优化过继免疫治疗(下)：TCR-T联合治疗和TCR衍生产品 TCR疗法行业研究报告2024版 T细胞肿瘤免疫疗法的进展：从基本机制到临床前景（上） T细胞肿瘤免疫疗法的进展：从基本机制到临床前景（下） 方法笔记： 一种靶向***（靶点）的TCR获得方法 TCR抗原表位发现策略：从TCR到抗原表位 TCR克隆策略：从已知抗原表位到特异性TCR 工程化外源TCRs以增强安全性、功能性和可行性 一种治疗鼻咽癌的脂质LMP2-mRNA疫苗 T细胞受体(TCR)的结构和生物学特性 T细胞受体(TCR)链的合成与重排 T细胞抗原以及抗原特异性T细胞的发现 Jurkat报告系统结合微流控技术高通量筛选功能性新抗原特异性TCRs mRNA编码CARs或TCRs，即CAR或TCR-mRNA工程T细胞 基因工程TCR-T细胞产生和应用 免疫治疗中的人源化小鼠模型 TCRmodel2：使用深度学习对TCR识别进行高分辨率建模，精度优于AlphaFold DeepAIR：有效整合序列和3D结构以实现TCR分析 NY-ESO-1 TCR-T临床：实验模型设计和方法细节 质谱鉴定的胰腺导管腺癌(PDAC)天然表位的工程化TCR-T细胞治疗 开发设计有效的个性化新抗原肿瘤疫苗 发现患者和肿瘤类型间共有新抗原的HLA-新表位 肿瘤免疫治疗：pMHC限制性抗体(TCRm)的获得策略 7种基于TCR疗法的分子结构 TCR候选药物的发现及其安全性和有效性 TCR-T细胞疗法的优化，以表现出优越的抗肿瘤疗效 新抗原TCR-T细胞免疫治疗的当前进展与挑战 构建具有增强抗原特异性功能的优势TCR，为优化TCR提供通用平台 新鉴定肽的WT1特异性TCRs对急性髓系白血病和卵巢癌具有抗肿瘤反应性 乳腺癌热点突变ESR1在外源性肽脉冲和内源性抗原处理后TCR识别的不一致 T2细胞的作用：抗原呈递、刺激T细胞、细胞治疗的靶向/评估等 使用CD3ζ增强TCR表达水平和抗原特异性T细胞功能 HLA-A3限制性KRAS G12V特异性TCR的鉴定和结构特征 NeoTCR：实验支持的功能性新抗原特异性TCR序列的免疫信息数据库 个性化TCR-T治疗，抗原/HLA不可知，通过单细胞测序和自体类器官应用确定PDAC患者肿瘤反应性TCR 肿瘤精准靶向免疫治疗的关键：TCR抗原筛选技术 健康donors PBMC抗原特异性T细胞的分析与开发（附方法） 大规模平行文库合成和筛选发现肿瘤反应性TCR——RootPath高通量、个性化TCR发现技术 CAR'TCR-T细胞共表达CD33-CAR和dNPM1-TCR作为AML双靶点治疗的优势 一种新型的IL-21R工程TCR-T细胞抗肝细胞癌 Protocol | 肿瘤浸润性T细胞单细胞RNA-seq数据集中进行TCR功能筛选 Protocol | 从健康供体中诱导新抗原反应性T细胞 为TCR-T细胞治疗筛选MAGE-A4+、HLA-A*02+的合格患者(以afami-cel和uza-cel为例) 使用肿瘤类器官共培养系统鉴定和验证来自TIL的肿瘤特异性TCR 靶向肿瘤驱动突变基因PIK3CA的TCR-T细胞抗肿瘤免疫治疗技术的研发 Steven A. Rosenberg团队 | 个性化新抗原TCR-T细胞治疗转移性CRC的2期临床中期结果 GRATCR：使用数据高效的预训练模型生成表位特异性TCR序列 T细胞激活途径：B7、LFA-3和ICAM-1塑造独特的T细胞特征 Protocol | 使用病毒系统或mRNA电穿孔构建TCR原代T细胞 通过个性化抗原不可知筛选方法鉴定肿瘤特异性TCR，并发现TCR靶向的新抗原表位KRAS Q61H 一种快速评估过继转移的工程TCR-T细胞在体内多功能性的方法 克服因突变KRAS表位的翻译后修饰导致的免疫逃逸，实现TCR-T细胞介导的抗肿瘤活性 在癌症中更多的TCR治愈RAS？4个KRAS G12V TCR的综合比较分析 首个获批上市的TCR-T非临床研究和临床开发路径 已获批上市的免疫细胞治疗产品汇总（截止时间：2024年11月） 全面的体内外验证数据：靶向HLA-A2 GPC3的小鼠TCR-人T细胞，在小鼠中有效控制人肝细胞癌，优于GPC3 CAR-T细胞 高通量筛选抗原特异性的T细胞新工具：即用型HLA-I纳米颗粒 评估人源TCR对抗嵌合同基因肿瘤的临床前模型，并同时对比了超生理亲和力、最优亲和力、接近不结合的NY-ESO-1 TCR功能 tFold-TCR：快速准确地建模TCR-p-MHC复合物，并构建了TCRStructDB结构数据库 SHM —— TCR亲和力优化系统 MAGE-A4 Tecelra TCR-T疗法识别符合条件的HLA-A*02的特征 Protocol | 体外/离体生成抗原特异性CTL Protocol | TIL/TCR-T细胞的一种细胞毒性检测方法 全面的功能性自身抗原筛选以评估多反应性工程化TCR的交叉反应性 消除经典二硫键可减轻工程化T细胞中的TCR错配 靶向胰腺癌KRAS G12V的TCR-T疗法的IND研究 mRNA电穿孔与慢病毒转导的HBV TCR-T细胞治疗：肝移植后复发性HBV-HCC的治疗方案 从单细胞测序数据中筛选肿瘤特异性TCR、表位和HLA的整合系统 从TCR组库中分析筛选癌症免疫治疗的治疗性TCR Protocol | 基于mRNA的病毒抗原特异性TCR-T细胞工程 一种专一识别WT1肽-MHC分子的TCR样单域抗体的计算机设计 Protocol | 筛选识别MM和AML患者骨髓中的肿瘤反应性T细胞——单细胞光流控系统 新抗原的鉴定、预测、验证与TCR的鉴定 PMGen：从pMHC预测到新抗原生成 重要会议： [2022 ASCO] TCR-T细胞疗法报告摘汇 CAR-TCR峰会：Engineering A Disease-Free World.【提供idea，迸发灵感】 AACR2023—TCR相关细胞治疗，为你提供idea 2023ASCO—TCR相关细胞治疗，为你提供idea AACR 2024：TCR-T细胞治疗和TCR相关治疗汇集 2024 ASCO，TCR-T细胞和TCR相关治疗临床报告摘汇 2024 ESMO，精选TCR-T细胞疗法重要更新 2024 SITC，TCR-T细胞疗法最新内容精选(上) 2024 SITC，TCR-T细胞疗法最新内容精选(中) 2024 SITC，TCR-NK细胞疗法最新内容精选(下) AACR 2025，TCR相关细胞治疗摘要汇集 ESMO 2025 | 1514O 针对转移性实体瘤的靶向KRAS G12V的TCR-T疗法首次人体I期研究 往期精彩： 系统回顾TCR-T细胞抗癌试验的涌现 工程化TCR-T细胞免疫疗法在抗癌精准医学中的利弊 癌症治疗的TCR-T细胞疗法：现状和未来应用 癌症免疫治疗指南：从T细胞基础科学到临床实践 临床癌症的工程化T细胞疗法——TCR-T TCR（T细胞受体）结构和功能用于治疗癌症的CD8+ T细胞受体(TCR)工程疗法的演变TCR-T免疫疗法：挑战和解决方案使用T细胞受体工程T细胞的癌症免疫治疗了解TCR亲和力、抗原特异性和交叉反应性，以改进用于癌症免疫治疗的TCR基因修饰T细胞(2022) TCR基因工程T细胞治疗癌症：当前策略、挑战和前景 工程可溶性T细胞受体治疗 IL-2和IL-7/IL-15浓度对T细胞扩增的影响 比较IL-2与IL-7/IL-15在产生NY-ESO-1特异性T细胞方面的作用 TCR-肽-MHC分子动力学模拟的现状和未来挑战 抗肿瘤新抗原反应性T细胞的分子特征 实体瘤免疫治疗的TCR工程T细胞 TCR-肽/MHC相互作用靶向肿瘤 基于深度学习的TCR-抗原结合特异性预测 靶向新抗原TCR-T细胞治疗实体瘤：距离临床应用有多远 肿瘤免疫治疗的工程化TCR T细胞 T细胞延缓衰竭：T细胞—APCs 免疫和炎症：标志物和信号转导 通过RNA工程释放细胞治疗的全部潜力 靶向公共新抗原的肿瘤免疫治疗 快速实现个体化TCR-T细胞治疗 2022年TCR-T公司融资及详情一览 利用T细胞信号优化工程T细胞疗法 pMHC-肿瘤特异性TCR的结构 基因工程免疫细胞疗法(ICT)的未来 IL-2、IL-7和IL-15对CD4+、CD8+T细胞扩增和转录组学的作用 癌症细胞治疗的前景：趋势和真实世界数据 中国的基因和细胞治疗(GCT)：双轨监管下的蓬勃景象 中国的细胞和基因治疗：过去、现在和未来 (2023)Adaptimune HLA-A*02+患者MAGE-A4+实体瘤的自体T细胞治疗：I期临床试验 TCR工程T细胞（TCR-T）个性化 新出现的细胞治疗免疫调节策略 TCR-T细胞治疗实体瘤：最新技术与前景 建立新抗原-HLA捕获文库，研究PD-1阻断治疗对新抗原靶向CD8+T细胞的应答 一种新型的肿瘤自体过继细胞治疗 TCR minic抗体—肿瘤免疫治疗 再生元(Regeneton)对TCR-CD3和pMHC复合物的结构分析 结构亲和力高的新抗原特异性CD8 T细胞优先驻留在肿瘤内并清除肿瘤 基于pHLA的免疫治疗平台直接调节抗原特异性T细胞 快速筛选TCR-pMHC相互作用的YAMTAD系统 肿瘤过继免疫治疗：TCR-NK细胞 I期临床：HLA-A*02:01 NY-ESO-1 TCR-T(TAEST16001)细胞治疗晚期软组织肉瘤患者 TCR-T细胞治疗的淋巴靶向疫苗增强抗肿瘤功能并根除肿瘤 TCR疗法的迭代与在研TCR治疗总结 Adaptimmune的Afami-cel和ADP-A2M4CD8两款靶向MAGE-A4 TCR-T治疗实体瘤的临床数据 IMA203 TCR-T临床数据获得FDA RMAT认证，并于Moderna合作开发PRAME mRNA癌症疫苗 基于TCR治疗的最新临床数据 一个T细胞多个肿瘤靶点：单个TCR靶向多种肿瘤相关抗原 癌症-免疫循环，为肿瘤免疫治疗提供思路 人CD8 T细胞配对的αβ CDR3分析 TCR蛋白药Tebentafusp治疗转移性葡萄膜黑色素瘤的3年总生存期 以TCR为基础的免疫疗法研究进展 潜伏的播散性肿瘤细胞的免疫逃逸是由于其稀缺性，可通过T细胞免疫疗法来克服 Affini-T针对如KRAS致癌驱动基因突变的TCR细胞疗法进展 首款TCR-T细胞治疗产品申报上市，FDA接受治疗晚期滑膜肉瘤的afami-cel的BLA申请并优先审查 TCR-T细胞疗法TSC-100和TSC-101最新I期临床展现持久疗效，100%患者无复发 allo-HSCT、CAR-T和TCR-T细胞治疗策略 TCR-T细胞治疗癌症的研究进展 TCR工程T细胞中CD39(ENTPD1)缺失增强抗肿瘤免疫 一个有意思的现象，老年人免疫学新指标？基于scRNA-Seq的多个TCR的T细胞比例高 通过高效生成靶向多个肿瘤抗原的单表位的TCR-T细胞来增强抗肿瘤反应 抗原-脂质体(Lips)”武装“肿瘤与”通用“TCR-T细胞联合治疗，显著增强抗肿瘤效果 使用TCR疗法治疗实体瘤的全面解决方案 全球首款TCR-T细胞疗法TECELRA®（afami-cel）获批上市，首个获批的实体瘤工程细胞疗法 全球首款TCR-T细胞疗法TECELRA®（afami-cel），标价为72.7万美元，推荐剂量2.68-10×10^9 通过弱TCR交叉反应对高度丰富的自身抗原进行CTL介导的自身免疫的解构 TCR-T细胞疗法：开发方法、临床前评估以及对监管挑战的展望 TCR-T在急性髓系白血病（AML）中的应用与挑战以及新兴策略 TRAIT：TCR-抗原相互作用的综合数据库 TCR mRNA的瞬时T细胞疗法治疗晚期难治性MSI高直肠癌患者 TCR-T在血液系统恶性肿瘤治疗的临床试验、挑战和变化 基于诊断性肿瘤活检的高通量TCR发现平台，用于个性化的新抗原特异性TCR-T细胞癌症治疗 利用TCR-T细胞治疗的力量：癌症免疫治疗的新时代 TCR-T细胞疗法治疗实体瘤：挑战与新兴解决方案 Mal-ID：机器学习BCR和TCR序列进行疾病诊断 IMA203的1期临床试验：自体T细胞疗法治疗HLA-A*02+患者的PRAME+晚期实体瘤 用于定量CAR-T和TCR-T细胞产品中载体拷贝数的ddPCR检测方法 THLANet：一个用于预测免疫治疗中TCR-pHLA结合的深度学习框架 IFNγ表达与CTL中增强的细胞毒性之间的关系 LAG-3/TCR双特异性抗体，LAG-3与TCR的空间接近性介导对T细胞活化和自身免疫反应的抑制 重庆医科大学 | TCR-T细胞治疗技术实现KRAS-G12V/D恶性肿瘤的精准治疗突破 Adaptimmune以5500万美元（预付款）将细胞治疗资产出售给美国WorldMeds，计划裁员62% 通过生物素右旋糖酐掺入制备pMHC和TCR的dextramers，检测和监测抗原特异性T细胞或抗原呈递过程 T细胞衔接器(TCE)：在肿瘤学及其他领域的扩展前景 SAR444200，新型抗GPC3纳米抗体TCE，用于治疗GPC3阳性实体瘤的鉴定与非临床表征 TCR的亲和力：affinity、avidity和functional avidity如何影响TCR-T细胞的抗肿瘤反应 靶向NY-ESO-1治疗在NSCLC中的应用：lete-cel的前景与挑战 癌症细胞疗法：全球临床试验趋势与新兴方向 Captain T Cell融资2000万欧元，推进TCR-T进入临床阶段，并拓展体内T细胞治疗 基于结构的分析揭示HLA-A*11:01呈递的KRAS G12突变体中，G12D具有由肽段长度决定的免疫原性优势 解析人TCR-CD3复合物的静息态与pHLA配体结合态 淋巴细胞耗竭性化疗，通过增强抗原呈递提高新抗原靶向T细胞治疗的效果 TCR-T细胞疗法的临床前研究和临床试验以及挑战与机遇 ADAPT，AI设计靶向pMHC的特异性TCR与TCR-mimic抗体，小规模克隆筛选可成功获得 mRNA-LNP治疗： LNPs在体内编辑产生沉默IL-6的CAR-T细胞，降低CRS风险 肺靶向和肝靶向LNPs的结构差异，及其在mRNA递送中的应用（附视频） 肿瘤疫苗的前景与挑战——架起troubled water桥梁 mRNA肿瘤疫苗(HPV16 BNT113)最新一线治疗数据和前期研究解析 肿瘤mRNA疫苗的研究进展：机遇与挑战并存 CAR-T或TCR-T望而却步？特异性CAR或TCR mRNA-纳米颗粒-T细胞的重复输注可消退疾病 对mRNA疫苗免疫原性评估：mRNA疫苗在胃肠道肿瘤患者中诱导新抗原特异性T细胞反应 mRNA疫苗的递送载体LNP和给药途径 NY-ESO-1为靶点治疗实体瘤的肿瘤疫苗 个性化新抗原肿瘤疫苗接种 LNP共递送mRNA和siRNA，生成PD-1敲低的TCR-T细胞 膜融合纳米颗粒的HLA多肽寻址通用(HAUL)TCR-T细胞治疗实体瘤 JPM2024，BioNTech肿瘤治疗领域的更新和预期，mRNA癌症疫苗可能成为肿瘤学的下一个切实转变 全球首款RSV mRNA疫苗获批上市 BioNTech ASCO 2024 data 瑞金医院KRAS G12V mRNA肿瘤疫苗联合PD-1单抗治疗晚期实体瘤临床获益 治疗过程 | 个性化mRNA疫苗联合PD-1抑制剂治疗ESCC患者 基于mRNA的定制APC可引发强烈的CD8+和CD4+T细胞反应，并有效诱导功能性抗原特异性CTL反应 采用原子沉积技术制备的无脂质、耐热mRNA疫苗 生信学习： Cell Ranger ATAC处理10×单细胞上游笔记 从fastq文件到bam文件到rmats进行可变剪接分析 病毒载体： 慢病毒载体概况 解析慢病毒载体和逆转录病毒载体 年度总结： 2024年度总结 2025年度总结 小憩： CD8+T细胞 & CD4+T细胞 辅助性T细胞和细胞毒性T细胞 & γδ T细胞 Dendritic Cells(DC) & DC组织特异性 人类白细胞抗原(HLA)基因分型技术 HLA分型小知识-为什么会见到HLA-Cw4这种奇怪的命名方式