Radiation-induced upregulation of itaconate in macrophages promotes the radioresistance of non-small cell lung cancer by stabilizing NRF2 protein and suppressing immune response

Article

作者: Wen, Lu ; Qin, You ; Wan, Chao ; Zhang, Haibo ; Li, Yan ; Ye, Ying ; Wu, Bian ; Zhang, Zhanjie ; Che, Mengjie ; Yang, Xiao ; Yang, Kunyu ; Sun, Yajie ; Liang, Jinzi ; Wei, Wenwen ; Hu, Yan ; Huang, Jing

Radioresistance is one of the important reasons for local recurrence and distant metastasis in non-small cell lung cancer (NSCLC). Itaconate primarily functions as an anti-inflammatory metabolite in macrophages, however, its role in radiotherapy remains to be explored. In this study, we demonstrated that radiation significantly increases itaconate in the tumor microenvironment (TME), which is produced by macrophages. Mechanistically, the NF-κB signaling pathway is rapidly activated in macrophages, which enhances the binding of P65 to the Acod1 promoter region, leading to significantly increased secretion of itaconate. Excessive itaconate alleviates oxidative stress of NSCLC cell lines by stabilizing NRF2 protein. Notably, specifically knocking out Acod1 on myeloid cells enhances the activation of the tumor immune microenvironment in response to radiotherapy, particularly increasing the infiltration and activation of CD8⁺ T cells. Therefore, we propose that targeting Acod1 could be an effective strategy to improve radiosensitivity in NSCLC.

2025-09-01·JOURNAL OF MOLECULAR STRUCTURE

Preparation and scale inhibition mechanism of phosphorus-free carboxy-rich polymer scale inhibitors

作者: Zheng, Wei ; Ma, Jie ; Chen, Wenxin ; Yan, Yun ; You, Jiaqing ; Zhang, Yu ; Qin, Senqiang

In this paper, itaconic acid, aconitic acid, and 4-acryloylmorpholine were selected as monomers for free radical polymerization to generate a phosphorus-free carboxy-rich polymeric scale inhibitor p(IA-ANA-ACMO).The use of FTIR, ¹H NMR and ¹³C NMR were used to characterize the structure of the synthesized polymer.The synthesis conditions were optimized using the static scale inhibition method.Phosphorus-free polycarboxylate polymer scale inhibitors with excellent scale inhibition properties against CaCO₃ and CaSO₄ were finally synthesized.In addition, the correlation between the mol. mass of the polymers and their scale inhibition performance under different initiator dosages was investigated by the GPC method.The results showed that when the monomer ratio n(IA): n(ANA): n(ACMO) = 1:1:0.5, the initiator dosage of ammonium persulfate was 7.5 %, the reaction temperature was 80 °C, and the reaction time was 2 h, the scale inhibition effect on CaCO₃ was 97.7 % and that on CaSO₄ was 98.1 % at the measured dose of 30 mg L^-1.At the same time, the dynamic scale inhibition experiment was carried out.The experiment showed that when the dosage of polymer scale inhibitor p(IA-ANA-ACMO) was 30 mg L^-1, the dynamic scale inhibition rate was 96.6 %.TGA, XRD, and SEM analyzed the thermal properties, crystal structures, and microscopic morphologies of the copolymers, and the scale inhibition mechanisms were investigated by conductivity anal. and mol. dynamics simulation.

2025-09-01·FOOD CHEMISTRY

The aroma evolution in lotus (Nelumbo nucifera Gaertn.) seed juice: A comprehensive analysis of processing and low-temperature storage effects

Article

作者: Jiang, Xiangfu ; Lu, Xu ; Zhou, Taoyi ; Mao, Sirui ; Lei, Qiuming ; Zheng, Baodong ; Huang, Zhanhong ; Zhou, Fuzhen ; Ma, Shuang

Lotus seed juice has significant potential in the plant-based beverage market owing to its distinctive flavor. However, its sensory quality is significantly influenced by processing and storage conditions. This study examined the effects and underlying mechanisms of fresh squeezing, sterilization, and refrigeration at 4 °C (for 1-6 months) on the aroma profile of lotus seed juice using an electronic nose, gas chromatography-ion mobility spectrometry (GC-IMS), and non-targeted metabolomics. Sterilization processes resulted in vanilla, mint, and ammonia-like flavors due to the accumulation of hexanal, pentanal, and pyrrolidine. One month of refrigeration enhanced fruity and minty flavors, attributed to increased acetone and 6-ethyl acetate-D from fatty acid oxidation and esterification, respectively. However, prolonged refrigeration (six months) introduced undesirable alcoholic and pungent off-flavors caused by slow oxidative degradation (such as 2-propanol and 1-hydroxy-2-propanone). These findings provide valuable insights for improving the preservation methods and quality control strategies for plant-based beverages.

项与衣康酸相关的新闻（医药）

2025-04-02

·奇点网

CR：巨噬细胞还在送！华科大团队发现PD-1抑制剂耐药新机制，巨噬细胞产生的衣康酸是关键

*仅供医学专业人士阅读参考近年来，免疫检查点抑制剂在很多恶性肿瘤中都表现出了不错的临床疗效，也给很多晚期癌症患者带来了希望。但获得性耐药仍是免疫检查点抑制剂治疗过程中不可避免的问题。既往有研究显示，获得性耐药与肿瘤微环境代谢改变有关。因此，观察并探究在PD-1抑制剂治疗过程中，肿瘤微环境代谢的变化情况以及其对治疗效果的影响，不仅是充分了解获得性耐药机制的关键，也是当前免疫治疗研究的重要方向。近期，华中科技大学同济医学院附属协和医院杨坤禹/万超团队就发表了一项重要研究成果。他们利用代谢组学分析发现，在PD-1抑制剂治疗过程中，巨噬细胞来源的衣康酸是导致免疫治疗耐药的一个重要因素。具体来说，研究发现，PD-1抑制剂治疗后，CD8阳性T细胞产生的IFN-γ可通过JAK-STAT1信号通路上调巨噬细胞中衣康酸合成酶（顺乌头酸脱羧酶1，ACOD1）的表达，促进了衣康酸的生成，这进一步影响了树突状细胞的抗原呈递功能，从而抑制了CD8阳性T细胞的抗肿瘤免疫反应，最终导致免疫治疗耐药。研究发表在Cancer Research上[1]。论文首页截图为了更好地分析PD-1抑制剂治疗过程中肿瘤微环境的代谢变化情况，研究人员构建了肺癌荷瘤小鼠模型，并对其肿瘤组织进行了非靶向代谢组学分析。结果发现，与对照组小鼠肿瘤组织相比，接受PD-1抑制剂治疗的小鼠肿瘤组织中衣康酸及其衍生物4-OI的丰度出现了明显增加的现象。代谢组学分析鉴于ACOD1是目前衣康酸唯一已知的合成酶，研究人员还观察了PD-1抑制剂治疗后，ACOD1在肿瘤组织中的表达情况，结果同样发现，ACOD1表达显著上调的现象。此外，研究还在多个接受免疫检查点抑制剂治疗的临床队列数据集中观察到，ACOD1表达上调与疾病进展和患者不良结局密切相关。以上结果提示，ACOD1表达上调以及衣康酸水平的升高可能是导致PD-1抑制剂耐药的关键因素。多个临床队列中，ACOD1表达上调与疾病进展和患者不良结局密切相关随后通过构建Acod1基因敲除小鼠模型，研究人员发现，Acod1敲除小鼠在PD-1抑制剂治疗后表现出更强的抗肿瘤免疫反应和更好的总生存期。此外，研究人员还观察到，外源性补充或向肿瘤中注射衣康酸及其衍生物4-OI，会显著抑制Acod1敲除小鼠的免疫治疗效果，这进一步证明了ACOD1和衣康酸在免疫治疗耐药中发挥了关键作用。Acod1敲除可提高免疫治疗效果接下来，利用流式细胞术，研究人员还发现，在PD-1抑制剂治疗过程中，Acod1敲除会显著增加树突状细胞的浸润，以及CD8阳性T细胞的抗肿瘤免疫反应（在去除CD8阳性T细胞的情况下，Acod1敲除对PD-1抑制剂治疗的改善效果会完全消失），而补充衣康酸则会抑制树突状细胞的抗原呈递功能（表现为共刺激分子，如CD80、CD86和MHC-II表达减少），并削弱CD8阳性T细胞的抗肿瘤免疫反应。流式细胞术进一步，通过分析人类黑色素瘤和肺腺癌单细胞转录组学研究数据，研究人员发现，ACOD1会在巨噬细胞中高度表达，而随后的免疫荧光分析揭示了，在PD-1抑制剂治疗过程中，衣康酸的合成和分泌主要可归因肿瘤相关巨噬细胞。衣抗酸的合成和分泌主要可归因肿瘤相关巨噬细胞鉴于PD-1抑制剂治疗会增强CD8阳性T细胞的活化，从而产生大量的IFN-γ。研究人员使用公共RNA-seq数据集对598名肺腺癌患者进行了基因表达相关性分析，结果发现，IFNG和ACOD1的表达水平呈显著正相关。提示，PD-1抑制剂治疗后，CD8阳性T细胞产生的IFN-γ可能是ACOD表达上调和随后衣康酸产生的主要驱动因素。IFNG和ACOD1的表达水平呈显著正相关最后，在具体的分子机制上，研究人员发现，PD-1抑制剂治疗后，CD8阳性T细胞产生的IFN-γ可通过JAK-STAT1信号通路上调巨噬细胞中ACOD1的表达，促进了衣康酸的生成，这进一步影响了树突状细胞的抗原呈递功能，从而抑制了CD8阳性T细胞的抗肿瘤免疫反应，最终导致免疫治疗耐药。机制相关研究结果总之，该研究证实，巨噬细胞来源的衣康酸是导致免疫治疗耐药的一个重要因素，并揭示了其背后的分子机制。此外，研究还发现，靶向ACOD1，可通过抑制衣康酸的生成，有效增强免疫治疗效果。这些结果也为免疫治疗的耐药机制，以治疗策略的优化提供了新思路。参考文献：[1]Yang X,Deng Y,Ye Y,et al.Macrophage-Derived Itaconate Suppresses Dendritic Cell Function to Promote Acquired Resistance to Anti-PD-1 Immunotherapy.Cancer Res.Published online March 4,2025.doi:10.1158/0008-5472.CAN-24-2982本文作者丨张金旭

免疫疗法放射疗法临床研究

2025-01-15

·奇点网

别让PD-L1的小日子太滋润！

*仅供医学专业人士阅读参考敌人的敌人不一定是朋友，但敌人的朋友很大概率还是敌人，奇点糕总在介绍的针对肿瘤微环境里“帮凶”的研究，就很能体现这个道理不是？而癌细胞表面表达的PD-L1，当然是制约抗肿瘤免疫应答的敌人，所以帮助PD-L1存在的“敌人的朋友”，当然也要打击才行。近日，西安交通大学李磊团队与哈佛大学医学院魏文毅团队合作在Cell Metabolism期刊发表的最新研究成果就显示，衣康酸（Itaconate，ITA）转运蛋白SLC13A3可帮助癌细胞经烷基化稳定PD-L1表达水平，由此导致免疫逃逸，而针对SLC13A3进行干预，或能成为新的免疫联合治疗策略。一图总结论文核心内容可能有朋友对SLC13A3所转运的衣康酸还不太熟悉，它是一种新发现的、来自三羧酸（TCA）循环的代谢物，此前最经典的相关研究，就是巨噬细胞在炎症刺激时发生代谢重编程，生成衣康酸来调控自身的抗炎功能[2]。近年来的一些研究也发现，衣康酸会在肿瘤微环境中富集（主要由巨噬细胞外排而来），并可抑制CD8+T细胞等免疫细胞的抗癌功能[3]。但既往的研究焦点，还没转到癌细胞身上，而既然肿瘤微环境中存在衣康酸富集，那癌细胞就有摄取和利用它的可能嘛。在本次研究中，研究者们首先用衣康酸直接处理癌细胞，证实癌细胞可有效吸收衣康酸，而SLC13A3是癌细胞主要的衣康酸转运蛋白，与近期同类研究[4]结论相符，且敲除癌细胞的SLC13A3可直接抑制肿瘤发生进程；外部癌症数据库资料则显示，肺癌、黑色素瘤等常见实体瘤中均存在SLC13A3表达上调，且与不良临床结局相关。癌细胞可经SLC13A3摄取衣康酸，且摄取衣康酸可促进癌症发生接下来，研究者们开始分析衣康酸促癌的具体机制，信号通路富集分析首先显示，经衣康酸替代物（4-OI）处理后，癌细胞的干扰素-γ等免疫应答相关通路信号均发生显著下调，抗原呈递功能也随之减弱，这些当然有利于癌细胞发生免疫逃逸，也类似衣康酸已知的免疫调节作用。而衣康酸此前被报告的免疫调节作用，主要是经烷基化修饰[5]实现的，这次也一样吗？以烷基化修饰为线索，研究者们很快发现PD-L1正是癌细胞摄取衣康酸后，发生烷基化修饰的最主要免疫相关蛋白（Cys272位点烷基化修饰），在被烷基化修饰后，癌细胞内PD-L1蛋白的半衰期延长，意味着其稳定性提高、表达被上调；进一步分析显示，衣康酸的烷基化修饰抑制了PD-L1蛋白经多聚泛素化（polyubiquitination）途径被降解，这也就解释了PD-L1蛋白的稳定性提高，随后PD-L1就会帮癌细胞更容易地实现免疫逃逸。衣康酸对PD-L1的烷基化修饰可增强其稳定性、介导免疫逃逸所以针对性敲除或抑制SLC13A3这个转运蛋白的功能，改善抗肿瘤免疫应答的作用也就不言自明了，研究者们也结合外部数据库资料证实，肿瘤微环境内的SLC13A3表达水平与免疫抑制和肿瘤进展均显著相关，而敲除SLC13A3可显著改善肿瘤内CD8+T细胞等免疫细胞浸润，并与CTLA-4抑制剂治疗实现协同增效，有望用于破解现有免疫治疗遭遇的耐药瓶颈。参考文献：[1]Fan Y, Dan W, Wang Y, et al. Itaconate transporter SLC13A3 confers immunotherapy resistance via alkylation-mediated stabilization of PD-L1[J]. Cell Metabolism, 2025. [2]O’Neill L A J, Artyomov M N. Itaconate: the poster child of metabolic reprogramming in macrophage function[J]. Nature Reviews Immunology, 2019, 19(5): 273-281.[3]Zhao H, Teng D, Yang L, et al. Myeloid-derived itaconate suppresses cytotoxic CD8+ T cells and promotes tumour growth[J]. Nature Metabolism, 2022, 4(12): 1660-1673.[4]Chen C, Liu C, Sun P, et al. Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity[J]. Developmental Cell, 2024, 59(21): 2807-2817. e8.[5]Mills E L, Ryan D G, Prag H A, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1[J]. Nature, 2018, 556(7699): 113-117.本文作者丨谭硕

免疫疗法

2025-01-15

·生物世界

Cell子刊：西安交大李磊团队揭示衣康酸转运蛋白SLC13A3赋予癌症免疫治疗抗性的新机制

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文衣康酸（Itaconate）是一种新发现的源自三羧酸循环（TCA）的代谢物，由顺乌头酸脱羧酶（ACOD1）催化，主要由活化的巨噬细胞产生，并分泌到细胞外环境中，发挥复杂的生物活性。在肿瘤微环境中，衣康酸被浓缩并诱导免疫抑制反应。然而，衣康酸能否被肿瘤细胞摄取以及其作用机制在很大程度上仍不清楚。 2025 年 1 月 13 日，西安交通大学地第一附属医院李磊、哈佛大学医学院魏文毅等人在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上发表了题为：Itaconate transporter SLC13A3 confers immunotherapy resistance via alkylation-mediated stabilization of PD-L1 的研究论文【1】。该研究发现 SLC13A3 是衣康酸的关键转运蛋白，并揭示了其通过对 PD-L1 的烷基化修饰提高其稳定性，从而导致免疫治疗耐药。而抑制 SLC13A3，可提高抗 CTLA-4 免疫疗法的治疗效果，为克服免疫治疗耐药提供了新策略。该研究发现，溶质载体家族成员 SLC13A3 是一种新型的衣康酸转运蛋白，负责将细胞外的衣康酸转运到细胞内，有助于多种细胞对衣康酸的摄取。该研究还发现，衣康酸的摄取与 SLC13A3 的表达呈正相关，并进一步证实肿瘤细胞是肿瘤微环境（TME）中主要的衣康酸 “消费者”。此外，该研究还发现，衣康酸能够提高 PD-L1 蛋白水平，降低免疫刺激分子的表达，从而促进肿瘤的免疫逃逸。从机制上来说，衣康酸可使 PD-L1 蛋白的第 272 位的半胱氨酸残基发生烷基化修饰，从而拮抗 PD-L1 的泛素化和降解。在同源移植小鼠肿瘤模型中，抑制 SLC13A3 可增强抗 CTLA-4 免疫疗法的治疗效果，并提高总体生存率。总的来说，该研究揭示了衣康酸进入肿瘤细胞的新机制，并提出了通过抑制 SLC13A3 介导的衣康酸摄取来增强抗 CTLA-4 免疫治疗效果的新策略。相关阅读： 2024年11月7日，密歇根大学邹伟平教授团队在 Cancer Cell 期刊发表了题为：Itaconate transporter SLC13A3 impairs tumor immunity via endowing ferroptosis resistance 的研究论文【2】。该研究发现，肿瘤中 SLC13A3 表达水平与免疫检查点阻断（ICB）疗效和患者生存相关。SLC13A3 是肿瘤中衣康酸的转运蛋白，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）来源的衣康酸赋予了肿瘤抵抗铁死亡和进展能力，而 SLC13A3 抑制剂增强肿瘤铁死亡并促进了 ICB 耐药性肿瘤的治疗效果。论文链接： 1. https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00480-7 2. https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(24)00398-2 设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群微信加群为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味

免疫疗法临床结果

100 项与衣康酸相关的药物交易

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