Tongji University

近日，上海爱萨尔生物科技有限公司（简称：爱萨尔生物）完成新一轮融资，由华瓯创投、吉贝尔、瓴真基金、赛托生物、凯联资本共同投资。截至目前，爱萨尔生物已完成7轮融资。 爱萨尔生物融资历程 爱萨尔生物成立于2013年，位于上海张江，是一家以细胞制药为主要产品方向的生物制药公司。 公司专注于间充质干细胞药品、诱导多能干细胞药品和免疫细胞药品三大核心产品管线，并建立了健全的细胞生产制造平台。 三大核心产品管线 01 膝骨关节炎治疗的革命性突破 爱萨尔生物的核心产品管线覆盖广泛，其中在膝骨关节炎治疗领域取得了显著突破。公司自主研发的膝骨关节炎干细胞产品取材自健康新生儿脐带，能够有效消除关节腔炎症，并延缓软骨退变。 间充质类干细胞治疗骨关节炎 该产品已完成Ⅰ期和Ⅱ期临床试验，安全性和有效性均已得到验证。 在技术优势方面，爱萨尔生物建成符合cGMP标准的细胞药品生产基地，采用全封闭自动化工艺，确保产品质量稳定安全。其创新给药方式——通过膝关节腔注射给药，并配合自主研发的细胞复苏设备，可在2~3分钟内完成细胞制备，实现门诊快速治疗，术后患者很快恢复日常活动。这一创新不仅降低了操作难度和资源占用，也极大地提高了疗法的可及性和经济性。 此外，公司还围绕iPSC核心技术，布局抗炎修复、肿瘤免疫和再生医学三大医学领域，并已陆续将iPSC衍生3种功能细胞（iMSC、iNK、iDAP）的多条产品管线推动至注册临床试验阶段，展现了其在细胞制药领域的深厚技术底蕴和创新能力。 02 哈佛耶鲁精英领衔，驱动创新引擎 公司创始及核心团队成员来自哈佛大学和耶鲁大学等国际顶尖研究机构及国际细胞制药生产制造龙头企业。在细胞制药全领域（包括间充质干细胞、诱导多能干细胞和免疫细胞）有丰富的基础研究、工艺开发、生产制造及药品市场准入实战经验。 公司创始人、董事长兼首席执行官高歌博士，是一位医学博士，在细胞制药领域拥有深厚的专业背景和丰富的行业经验。联合创始人兼首席运营官杨帆博士，曾在美国耶鲁大学医学院深造，并在国际生物科技公司担任高级产品经理，在细胞治疗产品的研发、生产及质量控制方面发挥着关键作用。 爱萨尔公司现已与军事医学科学院、清华大学、第四军医大学国家分子医学转化科学中心、上海市东方医院、复旦大学附属儿科医院、同济大学、复旦大学生命科学院等国内著名研究机构建立了合作关系，已为他们提供iPSCs制备及其相关技术服务。 03 膝骨关节炎治疗市场，蓄势待发 近年来，全球细胞治疗行业发展迅猛，市场规模持续扩大。 据预测，全球细胞疗法市场规模预计到2032年将达到1135.3亿美元，复合年均增长率高达23.17%。中国细胞治疗市场也呈现爆发式增长，免疫治疗产品市场规模从2021年的13亿元猛增至2023年的102.0亿元，预计到2025年将进一步增长。国家层面也出台了一系列政策法规，将细胞治疗产品纳入药品监管体系，为行业的规范化发展提供了有力保障。 膝骨关节炎作为一种常见的慢性疾病，患者基数庞大，但传统治疗手段效果有限。干细胞治疗作为一种新兴疗法，展现出巨大的潜力。随着技术的不断成熟和政策的逐步完善，细胞治疗，特别是干细胞在膝骨关节炎治疗领域的应用，有望迎来广阔的市场前景，为数亿患者带来新的希望。

8月14日，中检院在Nature子刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF 52.7）发表题为“Extracellular vesicle-based drug overview: research landscape,quality control and nonclinical evaluation strategies”的综述文章，系统介绍了细胞外囊泡（Extracellular vesicle，EV）药物的研究进展、质量控制和非临床研究策略。中检院徐刚领副研究员、吉林大学金倞博士、中检院付志浩研究员为文章的共同第一作者，中检院王军志院士与同济大学徐俊教授为文章的共同通讯作者。 摘要：细胞外囊泡（EVs）是细胞分泌的纳米级膜结构囊泡，凭借与母细胞相似的脂质 - 蛋白膜特性，能精准向靶细胞传递生物活性物质，兼具天然治疗功能和药物递送载体的双重潜力。近年来，EV 药物在创伤、退行性疾病、急性重症等领域展现出显著治疗前景，但在作用机制、规模化制备、质量控制和监管规范等方面仍面临诸多挑战。本文系统梳理了 EV 药物的研发现状，涵盖自然 EV 和工程化 EV 的分类、临床转化进展、制备工艺，重点解析了质量控制策略和非临床评价要点，旨在为 EV 药物的开发与转化提供参考，加速其从实验室走向临床应用。一、认识细胞外囊泡：从 “细胞垃圾” 到治疗新星1.1 EV 的定义与分类 细胞外囊泡（EVs）是由细胞释放的、无法自主复制的磷脂 bilayer 膜结构囊泡，广泛存在于各类细胞中。根据形成机制，EVs 主要分为微囊泡和外泌体： 微囊泡：由细胞膜直接包裹胞内物质释放，直径 30-150nm； 外泌体：由内体与细胞膜融合后释放，直径 100-1000nm。 由于两者结构和成分高度相似，且难以完全区分，国际细胞外囊泡学会（ISEV）建议统一称为 “细胞外囊泡（EVs）”。1.2 EV 的核心特性 EVs 的脂质 bilayer 膜富含鞘脂、胆固醇、磷脂和膜蛋白，内部包裹蛋白质、RNA、DNA 等生物活性物质。其核心优势在于： 靶向性：通过膜表面特征精准识别靶细胞； 低免疫原性：源于自体或同种细胞，引发免疫反应风险低； 生物相容性：与人体组织兼容性好，降低栓塞等副作用 。 这些特性使 EVs 既能直接作为治疗药物（如调节炎症、促进组织修复），又能作为载体递送小分子药物、基因片段等，成为继抗体偶联药物（ADCs）、细胞疗法后的新一代创新治疗手段。1.3 与其他创新疗法的比较 EV 药物与抗体 - 药物偶联物（ADCs）、基因疗法、干细胞和免疫细胞治疗产品等创新治疗产品有相似之处，如具有 ADCs 的靶向递送特性、可作为基因治疗的载体、继承来源细胞的功能等。同时，它还具有独特的特点，如致瘤性和栓塞风险低、免疫原性低、生物相容性好、富含生物活性靶点等，因此具有作为创新治疗产品的巨大潜力。 表 1 EVs（微囊泡和外泌体）的异质性参数 二、EV 药物的研发全景：从自然到工程化2.1 自然 EV 药物的多样性 自然 EVs 指未经修饰、从细胞培养液或生物体液中分离的 EVs，其来源和功能各具特色（表 2）。 表 2：用于治疗的自然 EV 分类与总结 其中，MSC-EVs是研究最成熟的类型，已在肺损伤、肝纤维化等疾病中证实其通过调节巨噬细胞极化、促进血管生成等机制发挥治疗作用。乳汁 EVs 和植物 EVs 则因来源丰富、易于获取，成为口服给药的潜力候选者。2.2 工程化 EV：突破自然局限的 “定制化” 药物 自然 EVs 存在靶向性不足、负载能力有限等问题，工程化 EV 通过基因编辑、物理/化学修饰等手段实现功能增强，主要聚焦于负载内容物和靶向修饰两大方向（表 3）。 表 3：工程化 EV 的负载内容与方法 例如，通过将靶向肽 CREKA 修饰到 EV 表面，可使其精准结合骨缺损部位的纤维蛋白 - 纤连蛋白复合物，显著促进大鼠股骨修复；加载 CD24 蛋白的 EVs 在 COVID-19 相关急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者中，通过抑制 NF-κB 炎症通路降低死亡率。三、EV 药物的临床转化：从实验室到病床3.1 临床研究进展 截至 2025 年 1 月，全球已有 170 项 EV 相关干预性临床试验登记，涵盖炎症、呼吸系统疾病、神经系统疾病和癌症等领域（图 3）。其中，MSC-EVs占比 61%，是临床研究的主力。 图 3：117 项干预性研究的疾病类型、EV 来源和发起国分布 代表性研究包括： COVID-19 治疗：脐带 MSC-EVs 雾化给药可加速肺部病灶吸收，缩短住院时间 ；ExoFlo（骨髓 MSC-EVs）在中度至重度 ARDS 患者中使 60 天死亡率相对降低 61.6%。 神经系统疾病：神经细胞 EVs（AB126）获美国 FDA 批准进入临床，用于穿越血脑屏障治疗神经退行性疾病； adiposeMSC-EVs 鼻内给药在阿尔茨海默病患者中显示出安全性和潜在疗效。3.2 关键里程碑 EV 药物的发展历经从 “发现” 到 “临床应用” 的漫长历程（图 1）：1946 年首次在血小板中观察到 EV 样结构；1983 年明确外泌体的释放机制；2013 年诺贝尔生理学或医学奖授予 EV 运输机制的发现者；2022 年 ExoFlo 获 FDA 突破性疗法认定，用于烧伤治疗。 图 1：1946-2023 年 EV 药物发展关键事件四、EV 药物的制备工艺：从实验室小试到规模化生产4.1 上游生产：细胞培养与 EV 分泌 细胞来源：优先选择 MSC 等易培养、功能明确的细胞； 培养基：采用无血清培养基减少外源 EV 污染，提高产物纯度； 培养方式：三维（3D）培养系统（如微载体）可模拟体内环境，提升 EV 产量和活性。 目前规模化生产仍以 8-10L 批次为主，需进一步优化以满足临床需求。4.2 下游纯化：分离与富集技术 EV 纯化需去除细胞碎片、游离蛋白等杂质，常用方法包括： 离心法：密度梯度离心可分离不同密度 EVs，但可能破坏囊泡结构； 色谱法：凝胶过滤、亲和色谱能高效去除杂质，保持 EV 活性； 膜过滤： tangential 流过滤（TFF）通过 300kDa 膜分离，适合规模化生产 。4.3 成品制备：储存与剂型开发 储存：传统 - 80℃冷冻保存易导致 EV 膜破裂，冻干技术（添加蔗糖、海藻糖作为保护剂）可实现室温储存，且保留生物活性； 剂型：除注射液外，凝胶、气雾剂等剂型正被开发，如 EV - 水凝胶复合物可延长局部作用时间，促进伤口愈合。五、质量控制：确保 EV 药物的安全与有效 EV 药物的质量控制需贯穿生产全流程，核心要点包括（表 6）： 表 6：EV 药物的全面质量控制策略（来源：原文表 6） 其中，身份标识通过检测 EV 特异性膜蛋白（如 CD9、CD63）确认；生物活性需结合其治疗机制，如 MSC-EVs 通过检测对炎症因子（TNF-α、IL-6）的抑制能力验证功能。六、非临床评价：为临床应用保驾护航 非临床研究需评估 EV 药物的药效、药代动力学和安全性，关键考虑因素包括：6.1 动物模型与给药途径 模型选择：根据疾病类型选择，如肿瘤研究用裸鼠移植模型，神经疾病用转基因小鼠（如阿尔茨海默病 APP/PS1 模型）； 给药途径：静脉注射适合全身疾病，气管内给药针对肺部疾病，鼻内给药可穿越血脑屏障。6.2 安全性评估 免疫原性：MSC-EVs 免疫原性低，但异源 EVs（如动物来源）需检测抗体产生； 毒性：长期毒性试验需关注 EV 对肝、肾等器官的影响，以及潜在致瘤性（尽管 EV 无自主复制能力，仍需监测其携带的生物活性分子是否促进细胞异常增殖）。七、挑战与展望 尽管 EV 药物前景广阔，仍面临诸多挑战： 机制不明：EV 的复杂成分使其难以确定单一活性分子，影响作用机制解析； 规模化难题：现有生产工艺成本高、产量低，难以满足临床需求； 监管空白：全球尚无针对 EV 药物的专用监管指南，分类和评价标准不统一。 未来，随着基因编辑技术（如 CRISPR-Cas9 修饰 EV）、微流控纯化技术的发展，以及监管体系的完善，EV 药物有望在更多疾病领域实现突破，成为继细胞疗法之后的下一代 “明星疗法”。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

8月14日，中检院在Nature子刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF 52.7）发表题为“Extracellular vesicle-based drug overview: research landscape,quality control and nonclinical evaluation strategies”的综述文章，系统介绍了细胞外囊泡（Extracellular vesicle，EV）药物的研究进展、质量控制和非临床研究策略。中检院徐刚领副研究员、吉林大学金倞博士、中检院付志浩研究员为文章的共同第一作者，中检院王军志院士与同济大学徐俊教授为文章的共同通讯作者。 近年来，基于EV的治疗策略作为一种新兴的生物治疗手段，在治疗损伤性疾病、退行性疾病、急危重症及难治性疾病等领域展现出广泛的应用前景。随着EV作用机制研究的深入和工程化修饰技术的持续突破，更多基于EV的创新药物研发正在加速推进，有望获得监管机构的新药临床试验和上市许可。然而，推动其临床转化仍面临多重技术瓶颈与监管法规层面的挑战，特别是在监管科学研究领域，如何评价其质量、安全性和有效性的挑战尤为突出。由于EV具有多源异质性特征（涵盖不同组织来源、细胞类型及生理病理状态），且其组成成分复杂（包含蛋白质、核酸、脂质等多类生物活性分子）、药物类型多样（如天然EV、工程化修饰EV或作为递送系统），目前全球主要药品监管机构尚未针对EV药物的药学研究与非临床研究发布相关指导原则。 本文聚焦哺乳动物细胞来源的EV，系统梳理其在临床转化、工艺技术开发等关键环节的研究进展。研究团队在总结以往生物技术药物质量控制和非临床研究的经验基础上，结合EV药物研发的特点和具体实践，参考已发布的细胞和基因治疗产品药学及非临床评价技术指导原则，提出基于哺乳动物培养细胞来源EV药物质量控制和非临床研究的一般性原则及关键考量，以期能够为此类产品的研发和评价提供有价值的借鉴和参考。 来源：微信公众号“中国药检”