Tongji University

【导读】 肺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因之一，越来越多的证据表明，包括甲基化在内的RNA修饰在肺癌进展中起着至关重要的作用。 7月7日，同济大学研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了题为“FTO-mediated m6A demethylation regulates IGFBP3 expression and AKT activation through IMP3-dependent P-body re-localisation in lung cancer”的研究论文，在这项研究中，研究人员探究了 RNA 去甲基化酶脂肪量和肥胖相关蛋白（FTO）在肺癌进展中的作用，并确定了其潜在的分子机制。FTO 在肺腺癌（LUAD）中的表达显著上调，并与不良预后相关。在肺患者来源的类器官和 LUAD 细胞系中敲低 FTO 可降低其增殖、侵袭和迁移能力，在KrasG12D 小鼠模型中敲低 FTO 可抑制肺肿瘤的生长。 综上所述，研究人员揭示了 FTO 通过 m6A 抑制翻译并激活 AKT 信号传导，从而驱动肺癌进展。因此，FTO-IGFBP3-AKT 轴是一个有前景的治疗靶点。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70392 研究背景 01 肺腺癌（LUAD）是非小细胞肺癌的主要亚型，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一。尽管在诊断和治疗方面取得了重大进展，但肺腺癌患者的预后仍然不佳，这主要是由于其高度的转移倾向以及对治疗的频繁耐药性。因此，了解驱动肺腺癌进展的分子机制对于开发创新且有效的治疗策略至关重要。 FTO是一种 RNA 去甲基化酶，已成为多种生物学过程中的关键调节因子，包括代谢、免疫和肿瘤发生。FTO 催化 N6-甲基腺苷（m6A）的去甲基化，这是真核生物 RNA 中最丰富的表观遗传修饰，同时也催化其他 RNA 甲基化。FTO 的失调在多种癌症中被发现，其作用取决于细胞环境，既可作为肿瘤抑制因子，也可作为癌基因。尽管这些发现表明 FTO 有可能成为癌症治疗的治疗靶点，但最近的研究确实表明 FTO 促进肺腺癌（LUAD）的进展，例如通过调节自噬、miR-181b-3p/ARL5B 轴或 USP7 mRNA 的稳定性。然而，其确切的分子机制，尤其是涉及通过 m6A 修饰对特定 mRNA 目标进行转录后调控及其亚细胞运输的机制，仍不完全清楚。至关重要的是，FTO 是否通过调节亚细胞结构的功能活性或空间定位来控制 mRNA 翻译效率从而影响肺腺癌的进展，这一点仍不得而知。 FTO 在肺腺癌的恶性行为中发挥作用 02 首先，研究人员成功建立了患者来源的肺癌类器官模型，并使用构建的 shRNA 慢病毒载体敲低了 FTO 基因。与对照组（shNC）相比，FTO 敲低（FTO-kd）显著抑制了类器官的生长。免疫荧光分析（IF）进一步显示，FTO-kd 显著降低了细胞增殖标志物 Ki67 的表达。CCK-8 检测结果也证实了这些发现。 为了进一步探究 FTO 在肺癌中的细胞功能，研究人员用NC或 FTO 特异性 shRNA 的慢病毒转导了人肺腺癌细胞系 A549 和 PC9。增殖标志物 Ki67 和 PCNA 的免疫荧光和蛋白质印迹分析显示，FTO 敲低细胞中的这两种标志物显著减少，而与相应的 shNC 细胞系相比，FTO 敲低的 A549 和 PC9 细胞系中的细胞凋亡显著增加。此外，与对照 A549 和 PC9 细胞相比，FTO 敲低细胞的侵袭和迁移能力显著降低。在 FTO 过表达（FTO-oe）的 A549 和 PC9 细胞系中进行的类似实验表明，通过 CCK8 实验和 Ki67 染色测定的增殖能力在 FTO 过表达后显著增加。综合来看，这些体外实验结果与体内观察结果一致，并支持 FTO 在促进与肺癌进展相关的恶性行为方面发挥作用。 FTO 在肺腺癌的恶性行为中发挥作用 结论 03 本研究结果揭示了 FTO 在促进肺腺癌（LUAD）生长方面的新作用，其通过一种依赖 m6A 的途径实现，该途径涉及对 IGFBP3 mRNA 翻译的调节以及 AKT 的激活。 参考资料： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70392 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！ 微信号：zhuanhuayixue 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 北京｜2025年9月19-20日 ▶ 第六届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会 🕓 上海｜2025年11月14-15日 ▶ 第二届中国类器官转化医学大会 点击对应文字 查看详情

近年来，单细胞多模态组学技术取得突破性进展，科学家已能在单细胞分辨率下实现对基因组、转录组、蛋白质组及空间组学的多维度联合解析。这一技术突破使得研究者能够通过单细胞尺度的多组学定量，系统构建细胞在发育分化、疾病演进等过程中的全维度分子图谱。近年来公开的海量单细胞多模态数据集，使得基于多组学数据构建细胞状态预测大模型成为可能，也为虚拟细胞（Virtual Cell）构建提供多模态层面的技术和数据支撑。然而，面对日益增长的多模态数据，如何有效整合不同分子模态以及如何处理海量异构数据来解释细胞的复杂调控机制，已成为当前单细胞多模态研究领域的核心挑战。同济大学生命科学与技术学院生物信息系刘琦教授团队长期致力于组学智能解析及精准医学应用，前期在单细胞组学驱动的虚拟细胞构建AI方法路径，特别是跨组学整合的AI算法层面进行了系统而创新性的探索，曾开发了基于隐空间联合嵌入的单细胞RNA-seq和ATAC-seq整合算法scMVP【1】，以及面向低质资源数据的T细胞转录组和TCR跨模态整合算法UniTCR【2】。2025年7月10日，刘琦教授团队在Nature Methods杂志发表了题为“Benchmarking single-cell multi-modal data integrations ”的论文，发布了面向单细胞多模态整合的全面基准评估平台SCMMIB（Single Cell Multi-Modal Integration Benchmark），旨在为领域内的单细胞多模态整合算法提供一个具备全面性、定量化、多尺度、多指标的系统评估计算平台。该平台的测试评估涵盖了40个软件所涉及的65种整合算法，包含了RNA和ATAC (DNA，高维度)、 ADT（蛋白，低维度）和空间组学。根据多模态数据类型和数据集配对关系，该平台为多模态整合算法设计了六大类基准评估任务（图1）。图1. SCMMIB平台框架设计针对多模态整合不同应用场景、该平台构建了兼具可用性、准确性和稳定性的三维度基准评价指标和流程（图2）。其中，可用性指标主要针对不同数据集大小下（500到50万细胞）算法、硬件平台（仅CPU/GPU加速）下软件是否可以正常使用。准确性指标不依赖于多模态整合算法的数据金标准，评估了生物学结构保留、批次去除、和细胞对齐三类隐空间指标和跨模态生成准确性。稳定性指标主要衡量算法多次运行及不同模态数据集质量下算法性能和结果的稳定性。图2. SCMMIB平台评估流程在模态匹配信息完全的配对（paired）多模态整合任务中，国际主流的Seurat 工具包中权重近邻（WNN）算法【3】在RNA+ATAC和RNA+ADT均获得了最好的综合性能，优于现有设计更为复杂的深度学习模型。在部分或者全部匹配信息缺失的整合任务中，若干深度生成模型表现尤为突出；在部分模态信息匹配的马赛克整合（unpaired mosaic）任务中， MIDAS算法等【4】在隐空间准确性和稳定性上表现最佳，在跨模态生成（imputation）任务中MIDAS性能显著优于同类算法，并且作为无监督算法，其准确性已经接近多模态有监督（10%预测模态输入）生成模型；在完全非配对（unpaired diagonal）整合任务中，GLUE算法【5】在模态对齐准确性的所有指标中领先其他算法，对齐性能已接近有部分配对信息马赛克整合算法；在空间多组学任务中，领域内已有算法相对于空转经典分析工具（Harmony【6】, STAligner【7】）并未有明显优势，仍有待发展创新算法对空间多组学数据整合和应用进行进一步探索。综上所述，该平台对单细胞多模态整合领域的研究提供了一个系统而全面的基准评估框架，其评估结果为单细胞DNA、RNA、蛋白及空间组学数据的整合方法评估以及跨模态生物学知识智能发现提供了一个全面的参考和指南，有望进一步推动单细胞跨模态整合领域的AI方法学开发、细胞调控关系解析以及相关的生物学应用。该论文第一作者是刘琦教授课题组的傅沙镠博士和博士生王曙光，通讯作者是同济大学刘琦教授。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41592-025-02737-9参考文献：1.Li G, Fu S, Wang S, Zhu C, Duan B, Tang C, Chen X, Chuai G, Wang P, Liu Q: A deep generative model for multi-view profiling of single-cell RNA-seq and ATAC-seq data. Genome Biology 2022, 23:20.2.Gao Y, Dong K, Gao Y, Jin X, Yang J, Yan G, Liu Q: Unified cross-modality integration and analysis of T cell receptors and T cell transcriptomes by low-resource-aware representation learning. Cell Genom 2024, 4:100553.3.Hao Y, Hao S, Andersen-Nissen E, et al: Integrated analysis of multimodal single-cell data. Cell 2021, 184:3573-3587 e3529.4.He Z, Hu S, Chen Y, et al: Mosaic integration and knowledge transfer of single-cell multimodal data with MIDAS. Nat Biotechnol 2024.5.Cao Z-J, Gao G: Multi-omics single-cell data integration and regulatory inference with graph-linked embedding. Nature Biotechnology 2022.6.Korsunsky I, Millard N, Fan J, Slowikowski K, Zhang F, Wei K, Baglaenko Y, Brenner M, Loh PR, Raychaudhuri S: Fast, sensitive and accurate integration of single-cell data with Harmony. Nat Methods 2019, 16:1289-1296.7.Zhou X, Dong K, Zhang S: Integrating spatial transcriptomics data across different conditions, technologies and developmental stages. Nat Comput Sci 2023, 3:894-906.学术合作组织（*排名不分先后）战略合作伙伴（*排名不分先后）·转载须知【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。BioArtMedPlants人才招聘近期直播推荐

点击蓝字 关注我们核药核药是把放射性核素靶向递送至肿瘤组织，通过放射性核素释放的射线精准杀伤肿瘤。既往，医生通常使用发射β射线的贝塔核药治疗肿瘤（如碘-131、镥-177等），而发射α射线的阿尔法核药因能量超贝塔核素约100倍，且射程更短（仅为数个细胞距离），因此更有效、更安全，成为肿瘤治疗的新兴方向。靶标的新突破：不囿于细胞核，关注肿瘤“发电厂”线粒体过去，阿尔法核药的靶标集中于细胞核，人们更多关注肿瘤细胞核DNA在高辐射下的断裂及其导致的肿瘤杀伤效果。而作为细胞能量代谢中枢的线粒体，具三大关键特征，被称为肿瘤“发电厂”，有望成为阿尔法核药的肿瘤杀伤新靶标：（1）线粒体作为能量代谢中心，可控制细胞存亡；（2）线粒体DNA（mtDNA）因缺乏组蛋白保护及高效修复酶，故对辐射高度敏感；（3）线粒体不可逆损伤是触发免疫原性细胞死亡（ICD）的关键事件，通过释放线粒体相关危险信号，可有效逆转肿瘤免疫抑制微环境。然而，如何实现阿尔法核素对肿瘤的高效靶向递送，并进一步精确定位于亚细胞水平的细胞器（如线粒体），同时高效激发抗肿瘤免疫应答，是当前亟待解决的重要问题。同济大学核医学研究所余飞教授团队关注阿尔法核药的新靶标，研发了一种靶向肿瘤细胞线粒体的“自供能”阿尔法核药，提出“细胞器精确定向辐射免疫治疗”新策略，该研究成果近期发表于材料科学与生物医学交叉领域顶刊《Advanced Materials》。通过三苯基膦（TPP）靶向基团修饰，实现阿尔法核药在肿瘤细胞线粒体的精准定位，确保α粒子电离损伤与次级电子催化效应聚焦于关键细胞器，将“物理辐射-化学催化-免疫调控”同向发力，从而最大化肿瘤杀伤效率并协同激活抗肿瘤免疫应答。单核素“自供能”驱动模式：“物理-化学-生物”跨学科协同作战该研究利用了目前全球首个临床获批的阿尔法核药——镭-223 (223RaCl2) 的独特衰变特性（95.3%能量的α粒子、3.6%能量的β电子、1.1%能量的γ光子），提出了“放射性核素能量内循环”策略，让一个阿尔法核素同时激活三种强大的抗肿瘤机制：Tip01物理直击（TAT强化）负载镭-223的核药被精准递送至肿瘤细胞的“发电厂”—线粒体。高能α粒子在此处释放，通过超高LET和极短射程，在极小范围内（50-100 µm）对mtDNA和呼吸链造成毁灭性电离辐射损伤。相较于细胞核DNA，mtDNA修复能力弱于细胞核DNA，使得这种打击效果更为高效。Tip02化学催化（自供能CDT）镭-223衰变释放的β电子被巧妙设计为内源性激发源，驱动靶向载体（铁基金属有机框架，nMOF）中铁离子（Fe3+）高效持续转化为Fe2+。这就像给肿瘤内部装上了“自供能”催化剂，显著增强了Fenton反应，源源不断产生可杀伤肿瘤的活性氧（ROS），实现化学动力疗法（CDT）显著增效，并摆脱外部能量依赖，解决了传统CDT依赖内源H2O2不足的瓶颈。Tip03免疫激活（ICD诱导）靶向线粒体的α粒子引发线粒体超微结构崩解，诱发“线粒体—内质网免疫轴”双重应激：线粒体损伤触发PINK1/Parkin介导的促死亡性自噬，该过程通过自噬流增强，伴随免疫原性ATP分泌水平显著提升；进而导致肿瘤细胞发生ICD，激发强大的抗肿瘤免疫应答。联合免疫检查点抑制剂（抗PD-L1），进一步解除免疫抑制，形成持久免疫记忆，为有效对抗转移复发提供了可能。另外，镭-223释放的γ光子可作为探测信号，通过单光子发射计算机断层成像（SPECT）对治疗过程进行实时无创监控，实现核医学“诊疗一体化”。该“放射性核素能量内循环”策略巧妙地将阿尔法核衰变释放的不同粒子各尽其用，有效链接了局部放射治疗与系统性免疫激活，为辐射免疫治疗的单核素多模态精准调控开启了新的可能。第一作者简介李娴，同济大学核医学研究所博士。师从余飞教授，主要研究方向为阿尔法核素诊疗一体化探针的构建及其生物效应研究。近5年以第一作者发表SCI论文4篇（IF>20分1篇）。通讯作者简介余飞，主任医师/教授，同济大学“影像医学与核医学”学科带头人，同济大学核医学研究所所长，同济大学附属第十人民医院党委副书记。国家卫健委核医学技术培训基地负责人、全国统编教材《核医学》副主编（数字）、全国统编教材《核药学》主编、全国核科普教育基地负责人；中华医学会核医学分会青委副主委、上海市“核医学与放射防护”学科带头人；获中国核学会科技进步奖、华夏医学科技奖；主持阿尔法核素领域国家自然科学基金（4项）；主编国内外首部阿尔法核素治疗学专著《医用阿尔法核素应用策略》（2024）。全文链接请点击左下方“阅读原文”声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。来源：核医学原标题：IF=27.4 | 专炸肿瘤“发电厂”！阿尔法核药“能量内循环”策略/余飞团队编辑：lagertha审核：南星