YPS345

▍ IPF定义与病因 IPF，即肺纤维化，是一种主要局限于肺部的慢性进行性纤维化性间质性肺炎。其病因目前尚不明确，但主要影响中、老年人群体。该病症的主要特征包括进行性加重的呼吸困难，同时伴有限制性通气功能障碍和气体交换障碍，进而导致低氧血症甚至呼吸衰竭，预后情况十分严峻。在组织病理学和/或影像学上，IPF常表现为普通型间质性肺炎（UIP）。由于其极高的死亡率，IPF被形象地称为“不是癌症的癌症”，其五年生存率在所有癌症中排名仅次胰腺癌和肺癌，位列第三，预后堪忧。 ▍ IPF的发病率与预后 IPF的发病率在14至43例/10万人口之间，该病症可见于各个年龄段，但通常在50至70岁之间作出诊断。男女患病比例约为1.5至2比1。IPF的预后情况极差，即使早期病例对激素治疗有所反应，确诊后的中位生存期也仅为3至5年。 ▍ IPF的自然病程与诊断 IPF的自然病程呈现出多样性，有的患者病情可能长期保持稳定，而有的则可能迅速进展。在病程中，还可能出现急性加重的情况。 胸部HRCT是诊断IPF的重要手段，其典型UIP型表现为：胸膜下和基底部的网格影和蜂窝影为主，可能伴有或不伴有牵拉性支气管扩张，而磨玻璃样改变则相对不明显。 ▍ 现有治疗药物 目前，IPF的治疗指南仅推荐尼达尼布和吡非尼酮两种抗纤维化药物，但它们均无法彻底治愈IPF，只能减缓疾病的进展。除了这两种药物，糖皮质激素、免疫抑制剂和氧疗等也被尝试用于IPF的治疗。对于已经进展到终末期的患者，肺移植可能是一种选择。 尼达尼布，由勃林格殷格翰研发，于2014年10月在美国获得批准，成为FDA首个批准的治疗IPF的酪氨酸激酶抑制剂。尼达尼布，由勃林格殷格翰研发，于2017年在国内获批用于治疗IPF。此后，该药物又相继获得批准，用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）、系统性硬化病相关间质性肺疾病（SSc-ILD）以及慢性进行性纤维化间质性肺病（PF-ILD）。 吡非尼酮，作为全球首个获批治疗IPF的药物，由美国Marnac公司最初开发。该药物在日本、韩国和台湾的开发权由日本盐野义制药于1997年4月获得。经过多年的研发和临床试验，它于2008年在日本获得批准，用于IPF的治疗。随后，罗氏制药在2014年8月获得吡非尼酮的全球权利，并于同年10月获得FDA的批准。 ▍ 新药研发进展 随着IPF患者数量的增加，市场需求日益旺盛，而现有的治疗手段尚不能满足这一需求。通过查询药物临床试验登记与信息公示平台，我们发现目前国内企业正在研发阶段的新型IPF药物如下： 重点聚焦几家进展迅速的试验项目： 1、爱科百发 AK3280，一款口服小分子创新药，是在已上市的抗纤维化和抗炎症药物吡非尼酮的基础上，经过化学结构优化得到的新一代化合物。其临床前研究展现了卓越的抗纤维化与抗炎活性，且临床前数据预示AK3280有望带来优异的疗效，同时改善安全耐受性和临床依从性。 2、东阳光药业 东阳光药业的一类创新药盐酸伊非尼酮，已在美国完成了临床I期试验，并获得FDA颁发的孤儿药资格。 3、恒瑞医药 恒瑞医药在特发性肺纤维化（IPF）治疗领域取得了显著进展，SHR-1906注射液是国内首款国产CTGF抗体。 4、泽璟制药 泽璟制药的一类创新药盐酸杰克替尼，专注于针对IPF的JAK抑制剂类药物。 5、天方药业 天方药业的一类创新药YPS345，对放化疗诱导的肺纤维化具有显著缓解作用。 6、人福医药 人福医药的HW021199，尽管靶点尚未公开披露，但目前试验正在积极招募中。

特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性纤维化间质性肺炎，发病机制不明，且预后不良。目前只有两款治疗药物—吡非尼酮和尼达尼布上市，他们主要延缓肺功能下降，延缓IPF进程。尽管疗效有限且耐受性差，这两款药物在2021年仍达成11亿和25亿美元的销售额。鉴于IPF的发病机制不明确、患者人数少，在中国被纳入罕见病目录，限制了其药物开发和临床研究。但对IPF的研究从未停止，近年来相继有创新靶点药物被开发出来并进入临床研究阶段。根据研发客研究院统计，国内共有21款产品开展IPF临床研究，药物靶点较为分散且进展缓慢，进入临床III期仅有罗氏的RG6354和FibroGen公司的pamrevlumab。国内企业自主研发进入II期临床的产品有泰德制药的TDI01、众生药业的ZSP1603、泽璟制药的杰克替尼、天方药业的YPS345，以及两款二代吡非尼酮，分别是爱科百发的AK3280和东阳光药的伊非尼酮。两款进入III期临床pamrevlumab（FG3019）是FibroGen公司开发的一种人源性CTGF单克隆抗体，正在开展治疗IPF的III期临床研究，是目前唯一证明在IPF患者中有临床疗效的抗体药物。一项II期随机、双盲、安慰剂对照试验（PRAISE）中，在第48周时，主要疗效终点—用力肺活量（FVC）百分比占预计值的下降比例，pamrevlumab组相比安慰剂组降低了60.3%，pamrevlumab组疾病进展的患者比例低于安慰剂组，耐受性良好，安全性与安慰剂相似。4月，FibroGen宣布完成III期临床ZEPHYRUS-1的首例患者给药，预计在2023年完成试验。抗结缔组织生长因子（CTGF）是一种多效生长因子，参与上皮-间充质转化、胶原沉积和纤维化细胞过程，通常低水平表达，但在几乎所有纤维化病症中显著富集。国内此领域在研的产品很少，恒瑞医药正在开展I期临床的SHR-1906，虽未公开靶点，但根据恒瑞医药的专利信息推测，其有可能是CTGF抗体。国外Pieris Pharmaceuticals的PRS-220在I期临床中。另一进展至III期临床的产品是罗氏的RG6354。RG6354（曾用名PRM-151）是罗氏在2019年通过收购Promedior公司获得，是内源性人类先天免疫蛋白PTX-2的重组类似物，已被FDA授予治疗IPF的突破性疗法认定。研究表示，PTX-2（pentraxin-2）可有效抑制由TGFβ1驱动的所有促纤维化不良病变，给包含IPF在内所有纤维化疾病的治疗提供了新思路。Promedior公开的II期数据显示，117名IPF患者接受28周治疗后，RG6354组的FVC预测值百分比变化为-2.5%，减缓肺功能下降明显优于安慰剂组的-4.8%，此外患者依从性达到97%。在失败中探索IPF本身疾病机制难以明确，且患者人数不多，2020年全球约有160万人受影响，已被收录于国家《第一批罕见病目录》中，这给IPF治疗药物的研发增加一定难度，相继有企业因各类原因终止产品开发。例如在抗炎途径IL-13和IL-4拮抗剂领域，礼来在2013年启动IL-13单抗lebrikizumab的II期临床后未见有进一步结果公布，赛诺菲于2017年终止了IL4/IL13双特异性抗体romilkimab治疗IPF的研究。被放弃的项目中，ATX抑制剂ziritaxestat（GLPG1690）是唯一一款进入III期研究宣告失败的产品。2021年2月，Galapagos与吉利德联合宣布，从获利-风险考虑终止ziritaxestat治疗IPF的III期研究ISABELA，并停止产品所有临床试验。同领域的其他药物仍在积极开展临床研究。中国公司恒诺康医药研发的HNC664已经完成治疗IPF的Ia期临床研究，并布局了二代ATX抑制剂HNC1058，产品未申报临床。国外方面，Bridge Biotherapeutics将BBT-877推进至II期临床。据研发客研究院统计，ATX-LPA通路是IPF药物开发针对最多的靶点。有研究发现在博来霉素肺纤维化模型小鼠及IPF患者中均发现溶血磷脂酸（LPA）水平升高，自分泌运动因子（autotaxin，ATX）是一种生成血液中LPA的关键细胞外酶。溶血磷脂酸受体1（LPA1）拮抗剂开发中，百时美施贵宝的BMS-986278在中国启动了II期临床，另外，公司还有一款同类产品BMS-986337处于临床I期阶段，一款BMS-986020在临床前。ziritaxestat临床失败给ATX-LPA通路研究增加了不确定性。另一方面，整合素抑制剂在IPF领域的探索也喜忧参半。2022年7月，Pliant Therapeutics宣布PLN-74089治疗IPF的IIa期临床研究达到主要疗效终点，PLN-74809剂量依赖性的显著延缓FVC下降，且具备良好的耐受性。PLN-74809是αvβ6/avβ1双重整合素抑制剂，通过抑制纤维化组织中的关键介质TGFβ通路，发挥治疗纤维化的作用。渤健开发的αvβ6整合素拮抗剂BG00011在2019年9月因安全性问题终止临床。更多在研创新产品特发性肺纤维化的未满足需求吸引众多国内企业布局，这些在研产品靶点分散，产品大部分处于早期临床阶段。其中进入到临床II期阶段是泽璟制药的杰克替尼、勃林格殷格翰的BI 1015550、众生药业的ZSP1603、天方药业的YPS345。杰克替尼是一款口服JAK抑制剂，泽璟制药在2020年7月启动了治疗IPF的II期临床研究。勃林格殷格翰开发的PDE4B（磷酸二酯酶4B）抑制剂BI 1015550，于近期在国内递交了治疗IPF的临床申请。公司5月于NEJM杂志公布的临床数据显示，BI 1015550能够有效减缓IPF患者的肺功能衰退，在减缓IPF患者肺功能恶化方面优于安慰剂的概率大于98%。在血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）抗体领域，国内公司众生药业开发的ZSP1603正处于II期临床试验中，IPF适应症上，是国内同靶点第一个获批临床的产品。YPS345是天方药业与中国科学院生物物理研究共同开发的1类新药，正在开展治疗胸部肿瘤放疗引起的肺炎及肺纤维化的II期临床试验，产品靶点未公开。据研发客研究院统计，10个处于I期临床阶段的药物中，有很多公司未公开其产品靶点，例如人福医药的HW021199、海思科的FTP-198、智康弘仁的SC-1011以及普沐生物的PMG1015。值得一提的是AI制药企业英矽智能的ISM001-055，是公司首款由AI发现设计、治疗IPF的产品，靶点未公开。据英矽智能公布信息，ISM001-055靶向公司通过PandaOmics平台发掘出的新颖纤维化靶点Target X，该靶点与多种纤维化疾病相关。7月，英矽智能宣布ISM001-055完成了I期临床的首例患者给药。TDI01是一款高选择性ROCK2抑制剂，由中国生物制药附属公司泰德制药自主研发，目前正在开展治疗IPF的I期临床试验。这款药物还在2021年2月成功出海，Graviton Bioscience公司获得其在大中华以外地区共同开发和商业化权益，泰德制药获得的首付款及研发、销售里程碑付款最高可达5.175亿美元。安立玺荣生物开发的CSF-1R拮抗剂EI-1071在2022年8月被FDA授予治疗IPF的孤儿药资格认定，处在I期临床研究中。同类产品中，国内还有宝船生物的BC006在临床前阶段。复星医药子公司复星弘创自主研发的新型选择性肌醇酶（IRE1）抑制剂ORIN1001，已在美国完成治疗IPF的Ib期临床，国内已获得IND批准。间充质干细胞（MSCs）也被开发用来治疗IPF，国内公司中，莱馥医疗的人脐带间充质干细胞、生创精准的SC01009（宫血间充质干细胞）都开展了治疗IPF的I期临床研究。除了上述产品，国内还有部分公司在已上市的吡非尼酮基础上开发二代产品。临床应用结果显示吡非尼酮的耐受性差、疗效有限，约有一半患者使用吡非尼酮后，选择停止治疗、减少剂量或改用其他治疗方式。爱科百发和东阳光药开发的二代吡非尼酮，能一定程度上延缓一代吡非尼酮的耐受。东阳光药业的伊非尼酮已步入临床II期研究，爱科百发在2022年5月宣布启动AK3280治疗IPF的II期临床。总第1712期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com