Lirodegimod

摘　要 STAT3 是 JAK/STAT 信号通路的中心枢纽，也是肿瘤学领域最著名的＂不可成药（undruggable）＂靶点之一。本次调研基于药渡数据库中靶点字段含 STAT3 的 167 个药物分子、1,154 条研发事件，对全球研发现状、技术路线、适应症结构、中国格局以及知识产权布局进行了系统梳理。核心结论如下： · 研发规模庞大但转化率极低。167 个分子中，157 个（94.0%）停留在临床前及以前阶段；曾进入临床的仅 39 个（23.4%），全球最高状态为临床三期的仅 3 个（1.8%），已上市 4 个且均非通过现代 STAT3 靶向筛选路径获批。 · 临床失败高度集中。39 个进入临床的分子中，19 个（48.7%）已终止或无进展；其中大冢制药 OPB 系列四个分子（OPB-31121、OPB-51602、OPB-51822、OPB-111077）全部止步，Kymera 的 KT-333（首个 STAT3 降解剂）亦于 2024 年宣布不再推进，构成该靶点最典型的＂技术验证成功、商业转化失败＂案例群。 · 技术路线已完成代际切换。小分子抑制剂（139 个，83.2%）仍是绝对主流，但增量正在向降解剂（PROTAC，6 个）、寡核苷酸（ASO/siRNA/saRNA，8 个）与溶瘤病毒等新模态迁移。2023 年之后新进入临床的分子几乎全部来自新模态或双位点抑制策略。 · 适应症结构以肿瘤为绝对主导，纤维化是唯一成规模的＂非肿瘤出口＂。334 条适应症标签中肿瘤/血液类占 256 条（76.6%），炎症免疫与纤维化类 43 条（12.9%）。Tvardi 的 TTI-101（原 C-188-9）在特发性肺纤维化（IPF）II 期 REVERT 研究中显示12 周肺纤维化评分较基线下降 9.4%（安慰剂 2.4%），是该靶点近年最重要的差异化信号。 · 中国呈＂跟进快、原创少、集中临床前＂格局。167 个分子中可识别中国机构参与原研的 20 个（12.0%），但进入临床的仅 4 个，16 个仍处临床前。真正的中国原创在研代表为尚德药缘 ACT-001（STAT3/NF-κB 双通路，小细胞肺癌脑转移 III 期，已获 CDE 突破性疗法认定，2026 年 1 月授权亿帆医药）与宇耀生物 YY-201（STAT3 Tyr705/Ser727 双位点抑制剂，I 期）。 · 知识产权呈现＂核心专利集中于美日、新模态窗口尚未关闭＂的格局。小分子抑制剂的结构专利多由大冢、Boston Biomedical、Tvardi（贝勒医学院）、Moleculin 等掌握且大量已进入或临近届满；ASO/siRNA 与 PROTAC 领域的核心专利集中在 Ionis/Alnylam/Dicerna（诺和诺德）与 Kymera 手中。中国申请人在 PROTAC、双位点抑制剂、天然产物结构改造与制剂/联合用药等外围层仍有明确的布局空间。 综合判断：STAT3 靶点的核心矛盾已从＂能否成药＂转变为＂能否做出治疗窗＂。未来 3—5 年的关键观察点，是降解剂能否在血液瘤中复制 STAT3 高降解率的临床获益、寡核苷酸能否凭借肝外递送打开实体瘤与炎症通道，以及纤维化适应症能否为这个靶点提供第一条真正可商业化的路径。一、靶点概述：STAT3 的生物学与成药性1.1 分子基础与信号通路 STAT3（Signal Transducer and Activator of Transcription 3，基因名 STAT3）是 STAT 家族七个成员之一，编码 770 个氨基酸，分子量约 88 kDa。其蛋白结构由六个功能域串联构成：N 端结构域（参与四聚化与核内聚集）、卷曲螺旋结构域（介导蛋白—蛋白相互作用）、DNA 结合结构域（识别回文序列 TTCN₃GAA）、连接域、SH2 结构域（介导单体—二聚体转换，是绝大多数抑制剂的作用位点）以及 C 端转录激活域（含 Tyr705 与 Ser727 两个关键磷酸化位点）。 经典激活路径为：IL-6 家族细胞因子、EGF、HGF 等配体结合受体后激活 JAK 家族激酶，JAK磷酸化 STAT3 的 Tyr705，促使 STAT3 通过SH2—磷酸酪氨酸相互作用形成反向平行的同源二聚体，随后入核结合靶基因启动子，转录激活 BCL2L1、MCL1、MYC、CCND1、VEGFA、MMP9、IL-6、IL-10、PD-L1、FOXP3 等基因。Ser727 的磷酸化则由 MAPK、mTOR、PKC 等通路介导，主要调控转录效率与线粒体功能。此外，非磷酸化 STAT3 亦可在核内与 NF-κB、HIF1A 等转录因子形成复合物发挥功能，这条＂非经典＂路径是近年药理学研究的重点。 生理状态下，STAT3 的激活受 SOCS3、PIAS3、PTPRD 等负反馈分子严格限制，激活呈瞬时性；而在肿瘤中，STAT3 往往通过上游 JAK2、EGFR、SRC的持续激活或 SOCS3 的表观沉默实现组成性活化，形成自我强化的正反馈回路（STAT3 → IL-6/IL-10 → JAK → STAT3）。这种＂信号放大 + 免疫抑制＂双重属性，使其同时成为肿瘤细胞内在驱动因子与肿瘤微环境的关键调控节点。1.2 为何＂不可成药＂：药物设计的结构性障碍 STAT3 被长期归入＂不可成药＂靶点，原因具有明确的结构生物学基础： · 缺乏可容纳药物的疏水口袋。STAT3 的 SH2 结构域界面平坦、极性较强，主要依赖 pTyr705 与 Arg609、Lys591 等残基的静电与氢键作用结合底物，不具备激酶 ATP 口袋那样深而疏水的结合腔，导致小分子难以获得高亲和力与高选择性。 · 蛋白—蛋白相互作用（PPI）界面大而浅。STAT3 二聚化界面面积约 1,000 Ų 以上，传统小分子难以有效覆盖，而界面抑制剂往往需要达到较高的细胞内浓度才能产生表型。 · 转录因子无酶活性、不可＂催化抑制＂。与激酶不同，STAT3 的功能是＂占据 DNA 并招募共激活因子＂，抑制一个分子需要＂占位＂而非＂降低酶活＂，这直接抬高了所需占有率与暴露量门槛。 · 靶点广泛表达的生理功能带来剂量限制性毒性。STAT3 参与正常造血、肝急性期反应、皮肤与肠上皮稳态，系统性抑制易导致贫血、感染、肝功能异常与皮疹，历史上多个分子的最大耐受剂量停留在＂有效浓度以下＂。 · 代偿性旁路激活。抑制 STAT3 可诱导 STAT1、STAT5、NF-κB 通路代偿性增强，单靶点抑制的效应常被削弱。1.3 疾病关联图谱 疾病类别 代表适应症 STAT3 的作用机制 本数据库中的证据强度恶性肿瘤（最核心领域） 乳腺癌（尤其三阴性）、结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌、胃癌、头颈部鳞癌、多发性骨髓瘤、急性髓系白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤 组成性激活驱动增殖与抗凋亡；诱导 PD-L1、FOXP3 造成免疫逃逸；与 STAT3 突变相关的 T 大颗粒淋巴细胞白血病、外周 T 细胞淋巴瘤对靶点依赖度最高 本报告 256/334 条适应症标签指向肿瘤与血液肿瘤器官纤维化 特发性肺纤维化（IPF）、肝纤维化、肾纤维化、皮肤纤维化 TGF-β与 IL-6 通路交汇于 STAT3，驱动成纤维细胞活化、肌成纤维细胞转化与细胞外基质沉积 近年最具突破潜力的非肿瘤方向，TTI-101 已获概念验证自身免疫与炎症性皮肤病 银屑病、特应性皮炎、白癜风、斑秃、白塞病、炎症性肠病 Th17 分化与 IL-17/IL-23  环路依赖 STAT3；同时调控角质形成细胞增殖 与 JAK 抑制剂存在机制重叠，差异化难度较高血液系统与造血调控 贫血、白细胞减少、血小板减少、移植物抗宿主病 STAT3 参与 G-CSF 应答与造血祖细胞存活。需注意双向性：抑制可能致血细胞减少，而部分药物（如咖啡酸）临床用途恰为升白/升血小板 提示剂量窗口极窄代谢、肾脏与神经系统 糖尿病肾病、糖尿病黄斑水肿、血脂异常、视神经炎、中枢神经系统肿瘤 与 HIF1A、VEGFA、线粒体功能交叉调控 多为早期探索性适应症二、研发格局全景2.1 全球研发阶段分布 以＂全球最高研发状态＂为口径统计，STAT3 相关药物呈现典型的＂金字塔极陡＂结构：临床前阶段堆积了 126 个分子（75.4%），而真正跨越临床进入上市阶段的仅 4 个（2.4%）。若进一步将状态拆分为＂活跃进展＂＂无进展＂＂已终止＂三类，可得更为清晰的转化图景。 全球最高研发状态 药物数 占比 活跃 无进展 已终止 累计占比批准上市 4 2.4% 4 0 0 2.4%临床三期 3 1.8% 3 0 0 1.8%临床二期 10 6.0% 6 3 1 6.0%临床一期 17 10.2% 9 2 6 10.2%临床阶段不明 1 0.6% 0 0 1（计入终止/停滞） 0.6%临床前 126 75.4% 80 43 3 75.4%其他/未标注 6 3.6% — — — 3.6%合计 167 100% 102 48 11 100% 关键判断：转化率与失败率 进入临床（含已上市）的分子共 39 个，占全部 167 个分子的 23.4%；其中 19 个已终止或无进展，临床阶段流失率 48.7%。换言之，STAT3 领域＂能进临床＂与＂能走完临床＂之间存在一道极窄的关口，毒性窗口与疗效不足是主要瓶颈。2.2 研发热度的时间演化 对 1,154 条研发事件按发生年份统计（同一药物同一年内多次事件按条计），可以看到清晰的三阶段特征： 时间区间 研发事件数 阶段性特征2003—2008 45 靶点验证期。以反义寡核苷酸与第一代肽/拟肽抑制剂为主，OPB 系列、ISIS-STAT3Rx 陆续进入临床2009—2013 93 第一波小规模临床潮。大冢 OPB-31121、OPB-51602 开展多适应症 I/II 期；Napabucasin 进入 III 期2014—2018 513 历史峰值期。年事件数在 2016 年达到 188 条的顶点，Napabucasin、OPB 系列、AZD9150 并行推进，同时大量学术机构与小型生物技术公司涌入临床前研究2019—2022 315 洗牌期。OPB 系列、Napabucasin 关键研究相继失利，事件数回落至年均 79 条，但 PROTAC 与   siRNA 新模态开始登记2023—2026 147 结构性重启期。事件质量显著提升，临床前研究占比下降，进入临床的分子多为新模态（KT-333、DCR-STAT3、NN-4002、YY-201、RDc-001） 注：2026 年数据截至 10 月 19 日，为不完全年度。2016 年为事件数峰值（188 条）。 这一时间曲线揭示了一个容易被忽视的事实：STAT3 领域在 2014—2018 年间并非＂冷门＂，而是经历了一次大规模但方法趋同的探索；2019 年后的收缩并非兴趣消退，而是对＂传统 SH2 结构域小分子抑制剂＂这一单一路线的系统性纠偏。2023 年以来的新登记事件严格集中于新模态，说明资本与研发资源已明确转向。2.3 作用机制类型构成 作用机制大类 分子数 占比 代表实现方式 在研活跃度STAT3 抑制剂 139 83.2% SH2 结构域结合、DNA 结合域干扰、双位点磷酸化抑制、上游激酶间接抑制 绝大多数STAT3 调节剂 18 10.8% 调节 STAT3 磷酸化水平或蛋白稳定性，部分为上游通路调节剂 中STAT3 降解剂 6 3.6% PROTAC 介导泛素化—蛋白酶体降解，清除全长蛋白 少但增长最快STAT3 刺激剂 4 2.4% 激活 STAT3 用于造血支持、组织修复或免疫增强 反向思路，非主流2.4 单靶点与多靶点策略对比 167 个分子中，118 个（70.7%）标注为单靶点药物，49 个（29.3%）为多靶点设计。多靶点药物中最常见的搭档靶点为 STAT5（7 个）、NF-κB（5 个）、AMPK 与 JAK2（各 3—4 个）、MYC、HIF1A、KRAS、TLR9 等。这一分布反映出两条差异化思路：一是＂同家族协同＂（STAT3 + STAT5/JAK2），针对通路冗余；二是＂微环境协同＂（STAT3 + NF-κB/HIF1A），针对免疫抑制与缺氧适应。 值得注意的是，多靶点药物在临床阶段的占比显著高于整体——39 个曾进入临床的分子中有 14 个为多靶点设计（35.9%），高于全样本的 29.3%。其中最具说服力的例子是 ACT-001（STAT3 + NF-κB + PKM），以＂选择性杀伤肿瘤干细胞＂为差异化定位推进至 III 期，是目前进展最靠前的中国原创 STAT3 相关药物。三、技术路线谱系：五条路径的成败比较 STAT3的成药尝试可归纳为五条技术路径。它们在分子设计逻辑、临床验证深度与失败原因上各不相同，其比较是理解该靶点研发现状的关键。 技术路线 分子数 代表药物 最高阶段 作用逻辑 主要瓶颈① SH2 结构域小分子抑制剂 111（有机杂环药物） Napabucasin、OPB-111077、TTI-101、C-188-9、YY-201 III 期 / II 期 结合 SH2 域阻断 pTyr 结合与二聚化 亲和力不足、选择性差、需高暴露量导致毒性②上游通路与多靶点抑制剂 约 25 硫酸艾玛昔替尼（JAK1）、M-1001、ACT-001（NF-κB/PKM） 已上市 / III 期 抑制 JAK、EGFR 等上游激酶或并行抑制协同通路 靶点归属模糊，STAT3 贡献难以确证③降解剂（PROTAC） 7 KT-333（Lirodegimod）、HZ-R061、CYD0618-PROTAC I 期 / 临床前 招募 E3 连接酶，催化性清除 STAT3 蛋白 降解效率已验证（PBMC 中位最大降解达 88%），但分布与耐受性受限④寡核苷酸（ASO/siRNA/saRNA） 8 Danvatirsen（AZD9150）、DCR-STAT3、NN-4002 II 期（已终止）/ I 期 在 mRNA 层面降低 STAT3 表达，不依赖蛋白口袋 递送效率与肝外分布；Danvatirsen 因 ORR 无优势被全面叫停⑤其他模态 约 12 溶瘤病毒、双特异性抗体、DNA 诱饵、治疗性疫苗、肽模拟物、外泌体 临床前为主 通过免疫激活或诱饵竞争间接抑制 STAT3 功能 机制间接，成药性证据薄弱 注：分子数按药渡＂药物类型＂字段归类，部分分子跨类别计。3.1 小分子抑制剂：数量优势与疗效天花板 小分子抑制剂占据统计样本的绝对多数，其失败案例也最具代表性，而三个案例几乎构成了这个靶点的＂教科书＂： ·Napabucasin（BBI-608）：III 期折戟的＂肿瘤干细胞抑制剂＂。由 Boston Biomedical 开发，后被 Sumitomo Dainippon 以约 26 亿美元收购。2013 年进入 III 期，2014年起在中国开展临床，覆盖胰腺癌、结直肠癌、胃癌、非小细胞肺癌等 13 个适应症。其在结直肠癌与胰腺癌的关键 III 期研究未能证明总生存获益，使这一＂最接近成功＂的 STAT3 抑制剂止步。值得注意的是，该分子同时被标注为 PTP 抑制剂，机制归属存在争议，这也削弱了后续对＂STAT3 抑制剂类效应＂的归因。 ·大冢 OPB 系列：全线撤退。OPB-31121（临床二期，2011 年终止）、OPB-51602（临床一期，2009 年终止）、OPB-51822（临床一期，终止）、OPB-111077（临床一期，2012 年登记）——同一企业四个分子在十余年间陆续终止或停滞，反映出系统性抑制 STAT3 时＂有效剂量不可耐受＂的核心矛盾至今未被突破。 ·TTI-101（原 C-188-9）：从肿瘤转向纤维化的路径重估。源于贝勒医学院，由 Tvardi Therapeutics 推进。作为高选择性 STAT3 小分子抑制剂，其肿瘤方向（肝细胞癌）I b/II 期仍在进行，但更具突破意义的是 IPF 方向：II 期 REVERT 研究 2025 年 10 月公布初步结果未达主要终点，但 2026 年 1 月的补充分析显示，12 周时高分辨率 CT 肺纤维化评分较基线下降 9.4%（安慰剂 2.4%），IL-6 下降幅度为安慰剂的 4.5 倍，63% 患者 FVC 改善（安慰剂 46%）。公司已推进下一代分子 TTI-109（前药设计以改善耐受性）并启动健康受试者 I 期。这一案例的价值在于：它首次证明 STAT3 抑制可以在人体产生与靶点机制一致的、可量化的疾病修饰信号，而适应症从＂增殖驱动＂切换为＂纤维化驱动＂，恰恰规避了肿瘤适应症中难以达到的暴露量—疗效平衡。3.2 降解剂：验证了机制，未验证商业价值 PROTAC被认为是破解＂不可成药＂最具逻辑优势的方案——它不需要占据活性口袋，只需形成三元复合物即可催化性清除靶蛋白。Kymera 的 KT-333 是该方向的首个临床分子，I 期数据显示其在外周血单核细胞中可实现最高 88% 的平均 STAT3 降解，并伴随 SOCS3 等下游标志物下降，机制验证堪称充分；但 2024 年 10 月公司宣布基于肿瘤管线整体评估，不再将 KT-333 与 KT-253 推进至 I 期之后。截至 2025 年 6 月，该分子在多个适应症上已无新的开发报告。 KT-333的终止并不否定降解剂路线，而是说明：对于广泛表达的转录因子，＂降解得更彻底＂未必等于＂治疗窗更宽＂。反观该领域当前的活跃分子，多转向血液瘤（T 细胞淋巴瘤、大颗粒淋巴细胞白血病）等对 STAT3 依赖度极高的细分人群，以＂高依赖—低旁路＂的生物学特征换取治疗窗。国内杭州和正医药的 HZ-R061（白血病）、HZ-R078（T 细胞淋巴瘤）与四川大学 CYD0618-PROTAC（三阴性乳腺癌）均处临床前阶段，构成中国在这一模态上的早期布局。3.3 寡核苷酸：递送是命门 反义寡核苷酸 Danvatirsen（AZD9150，原 ISIS-STAT3-2.5Rx）由 Ionis 与阿斯利康联合开发，是该模态走得最远的分子，曾覆盖 12 个适应症。然而 Flamingo Therapeutics 开展的头颈部鳞癌 II 期 PEMDA-HN 研究（联合帕博利珠单抗）在中期分析中因客观缓解率未显示临床获益而被终止，随后开发方宣布停止 danvatirsen 的全部开发活动（涉及一批 2026 年的终止事件）。这一结局将寡核苷酸路线的核心障碍暴露无遗：系统性给药后的组织分布与细胞摄取效率，使得实体瘤内难以达到足够的功能性敲低水平。 新一代分子的思路因此转向两个方向：一是更强的化学修饰与递送系统（如 GalNAc 偶联用于肝脏相关适应症）；二是选择对 STAT3 依赖度更高、更易接触的疾病场景。诺和诺德（通过收购 Dicerna 获得 DCR-STAT3 与 NN-4002 两个 siRNA 资产）的布局值得持续关注——这是大型跨国药企在该靶点上少有的、以核酸模态为主的押注。3.4 中国原创的结构性特征：双位点抑制与天然产物改造 与美欧以 SH2 结构域为核心的分子设计不同，中国团队在两个方向上做出了有辨识度的尝试： ·双功能磷酸化位点抑制剂：STAT3 的成药难题在于界面平坦。宇耀生物的 YY-201 选择同时靶向 Tyr705 与 Ser727 双磷酸化位点，在纳摩尔级活性下即可在多种体内模型中实现肿瘤消退，I 期研究（NCT06225856，96 例）覆盖晚期实体瘤与复发难治血液肿瘤，剂量扩展阶段明确限定三阴性乳腺癌、胰腺癌、头颈部鳞癌与 STAT3 突变型外周 T 细胞淋巴瘤，人群定义体现了清晰的生物标志物导向。 ·天然产物结构改造：尚德药缘 ACT-001 的活性成分二甲胺基含笑内酯富马酸盐，源自中药辛夷树根皮中的小白菊内酯，经结构优化获得更好的水溶性与入脑性，作用机制为 STAT3 与 NF-κB 双通路抑制并激活 PKM。其适应症选择极具差异化：小细胞肺癌脑转移（联合全脑放疗，兼具放疗增敏与减毒双重定位）。该分子已获美国快速通道、孤儿药、罕见儿科疾病资格及欧盟孤儿药资格，并于 2025 年 1 月获中国药监局突破性治疗认定，III 期研究截至 2025 年底已启动 44 家中心、入组 52 例。2026 年 1 月，亿帆医药以 1 亿元首付款加里程碑与销售分成获得其大中华区独家权益。 这两条路径的共同特征是＂绕开 SH2 口袋的正面竞争＂，以机制差异换取专利与临床空间，对中国企业具有现实参考价值。四、适应症结构：肿瘤主导下的＂非肿瘤出口＂4.1 整体分布 167 个药物共标注 334 条适应症记录，覆盖 119 个不同的适应症名称。按疾病大类聚合，肿瘤与血液系统占绝对主导： 疾病大类 标签数 占比 高频适应症（标签数）肿瘤与血液系统 256 76.6% 肿瘤（泛指）58、实体瘤 23、胰腺癌 13、肝细胞癌 12、三阴性乳腺癌 11、乳腺癌 10、急性髓系白血病 8、非霍奇金淋巴瘤 6炎症、免疫与纤维化 43 12.9% 炎性疾病 7、银屑病 4、自身免疫疾病 3、炎症性肠病 3、特应性皮炎 2、类风湿关节炎 2、溃疡性结肠炎 2、克罗恩病 2血液支持与出血相关 9 2.7% 白细胞减少症、血小板减少、出血（咖啡酸等）代谢、肾脏与眼科 10 3.0% 糖尿病肾病、糖尿病黄斑水肿、血脂障碍、代谢综合征神经与中枢系统 9 2.7% 视神经炎、视神经脊髓炎、中枢神经系统肿瘤、镇静其他 7 2.1% 创伤与损伤、根尖周病、光化性角化病、腹水、新型冠状病毒感染4.2 肿瘤领域：高热度、低成功率的错配 肿瘤适应症的高度集中并不等同于高成功率。恰恰相反，正因为在实体瘤中难以达到有效暴露量，STAT3 抑制剂在肿瘤方向的临床结果长期平庸。当前仍具说服力的肿瘤方向集中在两类场景： ·依赖度极高的人群：STAT3 突变相关血液肿瘤。外周 T 细胞淋巴瘤、T 大颗粒淋巴细胞白血病、NK/T 细胞淋巴瘤中 STAT3 存在高频激活突变或强依赖，是最可能出现＂单药即有效＂的人群。KT-333 与 YY-201 的剂量扩展队列均优先锁定该人群。 ·联合治疗方案：小细胞肺癌脑转移（ACT-001 联合全脑放疗）、肝细胞癌（TTI-101、多靶点组合）。这类场景不以 STAT3 作为唯一驱动，而以＂放疗增敏减毒＂＂微环境重塑＂作为差异化卖点，临床终点设计更易形成可注册的窗口。4.3 纤维化：最被低估的出口 在全部 119 个适应症名称中，纤维化相关标签数量并不突出，但其战略价值远超数量占比。STAT3 处于 TGF-β/SMAD 与 IL-6/JAK 两条促纤维化通路的交汇点，在肌成纤维细胞活化、ECM 沉积与上皮—间质转化中均扮演核心角色。更重要的是，纤维化疾病的起效标志物（影像学纤维化评分、FVC、IL-6）比实体瘤的客观缓解率更敏感、更易在早期小样本研究中观察到信号——这正是 TTI-101 能在 II 期＂未达主要终点＂的情况下仍获得继续开发依据的原因。 需要注意的是，STAT3 抑制剂在纤维化领域的参照系是吡非尼酮与尼达尼布，两者均为已上市且有长期安全性数据的产品，这意味着该方向的门槛不在疗效而在耐受性。因此 Tvardi 选择开发前药 TTI-109 以改善耐受性，而非直接推进 TTI-101 至 III 期，是一个值得借鉴的开发节奏判断。4.4 与炎症性皮肤病、JAK 通路的竞合关系 STAT3与 JAK1/JAK2 在 IL-6、IL-23、IFN 通路上高度重叠。已上市分子硫酸艾玛昔替尼（Ivarmacitinib，恒瑞）同时标注 JAK1 与 STAT3 两个靶点，其适应症（中轴型脊柱关节炎、特应性皮炎、斑秃、类风湿关节炎、强直性脊柱炎）恰恰是 JAK 抑制剂的传统领地。这说明在炎症领域，STAT3 药物面临的是＂机制相似但竞争者已上市＂的现实，差异化必须依赖安全性（如规避 JAK 抑制剂的带状疱疹与血栓风险）或特定人群（如 STAT3 高表达亚型），而非单纯机制优势。五、重点药物深度解析5.1 已上市药物：均为＂机制旁证＂，而非 STAT3 定向开发 药物 首批年份/地区 批准适应症 作用机制 原研公司 关键提示硫酸艾玛昔替尼   Ivarmacitinib sulfate（艾速达） 2025-03-18中国 中轴型脊柱关节炎、特应性皮炎、斑秃、类风湿关节炎、强直性脊柱炎 JAK1 抑制剂（兼标 STAT3） 江苏恒瑞医药 中国化药一类、NME、突破性疗法、医保；STAT3 标签源自 JAK1—STAT3 通路关联戈洛莫德   Golotimod（SCV-07） 2009-01-01俄罗斯 丙型肝炎、粘膜炎（口腔炎） STAT3 抑制剂（唯一靶点） Verta /   Sciclone 俄联邦批准为免疫调节剂，作用机制侧重免疫刺激而非肿瘤抑制；中国 2009 年终止于临床申请咖啡酸 Caffeic Acid 未标注中国 白细胞减少症、出血、血小板减少 STAT3 抑制剂（唯一靶点） MD Anderson   / Moleculin 天然酚酸类，临床用于升白细胞/升血小板；2019 年后续研究探索磷霉素偶联物（WP-15575）用于白血病硝呋齐特   Nifuroxazide（Ambatrol） 未标注法国等 腹泻、结肠炎 STAT3 抑制剂（唯一靶点） （原研未标注） 硝基呋喃类抗菌药，STAT3 抑制为机制研究中发现；中国无申报 这 4 个已上市药物没有一个是经由现代 STAT3 靶向药物设计路径获批的：艾玛昔替尼的真实驱动靶点是 JAK1，戈洛莫德是免疫调节剂，咖啡酸与硝呋齐特则是被＂事后发现＂具有 STAT3 抑制活性的老药。这一事实从侧面印证了 STAT3 领域最根本的困境——至今仍无一款为 STAT3 而设计、因 STAT3 而获批的药物。5.2 临床后期与最受关注的在研分子 药物 全球最高状态 原研/开发方 靶点 核心适应症 关键进展与评价ACT-001（二甲胺基含笑内酯富马酸盐） 临床三期   2025-09 天津尚德药缘 STAT3 / NF-κB / PKM 小细胞肺癌脑转移（联合全脑放疗） 中国首个 STAT3 相关突破性疗法认定；44 家中心、入组 52 例；已获 FDA 快速通道、孤儿药、罕见儿科疾病资格；2026-01 授权亿帆医药大中华区权益Napabucasin（BBI-608） 临床三期   2013-05 Boston   Biomedical /北京强新生物 STAT3（兼标 PTP） 胰腺癌、结直肠癌、胃癌、食管癌等 中国 2014 年进入临床三期；III 期未获总生存获益，是 STAT3 领域最典型的＂高期望—低转化＂案例异槲皮苷   Isoquercetin（Kinisoquin） 临床三期   2015-01 Quercis   Pharma STAT3 / ACE   / ALDR1 静脉血栓栓塞、镰状细胞血症、肿瘤 天然黄酮类，全球三期长期未见新进展；中国 2025 年才进入临床前WP-1066 临床二期   2024-05 Moleculin   Biotech STAT3 / MYC   / HIF1A 胶质母细胞瘤、DIPG、髓母细胞瘤 数据库中 3 个   First-in-Class 之一；孤儿药资格；脑肿瘤方向差异化明显TTI-101（C-188-9） 临床二期   2023-03 Tvardi Therapeutics /贝勒医学院 STAT3（高选择性） 特发性肺纤维化、肝细胞癌 IPF 二期   REVERT：纤维化评分   -9.4% vs 安慰剂 -2.4%，IL-6 下降   4.5 倍；下一代前药   TTI-109 已启动 I 期NT-219 临床二期   2020-09 Purple   Biotech /   TyrNovo STAT3 / INSR 头颈部鳞癌、结直肠癌 双重抑制 IR/IGF1R 与 STAT3，用于克服 EGFR 抗体耐药Danvatirsen（AZD9150） 临床二期   2015-04 Ionis /阿斯利康 / Flamingo STAT3（ASO） 头颈部鳞癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、DLBCL 等 PEMDA-HN 中期分析 ORR 未显示获益，研究终止，开发方宣布停止该分子全部开发活动5.3 早期阶段值得跟踪的分子 药物 阶段/时间 开发方 靶点/模态 差异化要点YY-201 临床一期   2023-10（中国） 上海宇耀生物 STAT3 双功能磷酸化位点（Tyr705/Ser727）抑制剂，纳摩尔级活性，I 期入组 96 例，扩展队列锁定 TNBC、胰腺癌、HNSCC 与 STAT3 突变 PTCLRDc-001 临床一期   2025-08（中国） 河南省锐达医药 STAT3 同时布局炎症性肠病（克罗恩病、溃疡性结肠炎）与实体瘤/血液瘤，是少数明确切入 IBD 的 STAT3 分子Lirodegimod（KT-333） 临床一期   2022-05 Kymera   Therapeutics STAT3（PROTAC） 首个进入临床的 STAT3 降解剂（PROTAC），专注血液瘤（PTCL、CTCL、大颗粒淋巴细胞白血病）；PBMC 中位最大降解 88%；2024-10 宣布不再推进至 I 期之后，2025 年后无新开发报告JW-2286 临床一期   2025-01 C&C   Research Labs（韩国） STAT3 结直肠癌、胃癌、乳腺癌，2025 年初新登记NN-4002 临床一期   2023-12 诺和诺德（经 Dicerna） STAT3（siRNA） 非霍奇金淋巴瘤、实体瘤；跨国药企在 STAT3 核酸模态上的重要押注DCR-STAT3 临床一期   2023-08 Dicerna / 诺和诺德 STAT3（siRNA） 实体瘤，RNAi 机制，与 NN-4002 构成同源技术组合 结构性观察：2023 年后的新增临床分子已＂换了一批人＂ 2023 年以后首次进入临床的 STAT3 分子包括 RDc-001（中国）、YY-201（中国）、DCR-STAT3、NN-4002、JW-2286、Lirodegimod，其中 4 个来自新模态或双位点设计，2 个来自亚洲中小型生物技术公司。传统跨国药企（大冢、阿斯利康、Ionis）在这一轮几乎全部退出，取而代之的是小型专业公司与学术转化项目——这是典型的＂靶点价值重估前期＂格局。六、中国市场研发现状6.1 总量格局：参与广泛、深度不足 中国在 STAT3 领域的参与度并不低，但参与质量与全球领先水平存在明显落差。按中国最高研发状态统计，167 个药物中仅 29 个（17.4%）在中国有实质性进展登记，其余 138 个（82.6%）为＂无申报＂。在有登记的药物中，已上市 2 个、临床三期 2 个、临床一期 2 个、临床前 22 个（含无进展），另有 1 个（戈洛莫德）于 2009 年在临床申请阶段终止。 中国最高研发状态 数量 代表药物 说明批准上市 2 硫酸艾玛昔替尼（恒瑞）、咖啡酸 具备商业价值，但均非 STAT3 定向开发临床三期 2 ACT-001（尚德药缘）、Napabucasin（强新科技） 真正的中国原创仅有 ACT-001临床一期 2 YY-201（宇耀生物）、RDc-001（锐达医药） 2023 年后新增，代表中国新一代设计思路临床前（含无进展） 22 HZ-R061、HZ-R078、CYD0618-PROTAC、ZXP-1301、HP-590 等 16 个为活跃在研，PROTAC 占 3 个已终止 1 Golotimod（2009） 历史遗留合计（有中国登记） 29 — 占全部 167 个分子的 17.4%6.2 中国原研机构的构成与定位 在 167 个分子中，可识别为中国机构（含高校、科研院所与企业）作为原研或共同原研方的共 20 个，占 12.0%。其中进入临床的仅 4 个（ACT-001、YY-201、RDc-001，以及 Napabucasin 的中方共同开发），其余 16 个均处临床前阶段——＂跟进快、转化慢＂的特征十分明显。 机构 分子数 代表项目（阶段） 定位与特征天津尚德药缘科技 1 ACT-001（临床三期） 天然产物来源的 STAT3/NF-κB 双通路抑制剂，机制与适应症双重差异化上海宇耀生物科技 2 YY-201（临床一期）   YY-002（临床前） 双功能磷酸化位点抑制剂，同一平台在实体瘤与胰腺癌方向延伸杭州和正医药 2 HZ-R061（白血病）   HZ-R078（T 细胞淋巴瘤） 两个 PROTAC 分子，聚焦 STAT3 依赖度高的血液瘤河南省锐达医药 1 RDc-001（临床一期） 罕见切入炎症性肠病（克罗恩病/溃疡性结肠炎）北京强新生物科技 1 Napabucasin（中国临床三期） 与 Boston   Biomedical 共同推进，中国权益方中国科学院上海药物研究所 1 STAT3 信号通路抑制剂（临床前） 基础研究转化，2018 年登记四川大学 1 CYD0618-PROTAC（三阴性乳腺癌） PROTAC 平台在 TNBC 方向的应用华东师范大学 / 上海交通大学 2 Compound 6f（骨肉瘤）、HP-590（胃癌） 学术团队早期化合物南京济群医药 1 C-002（肿瘤） 临床前深圳市真兴医药 1 ZXP-1301（实体瘤） 2026 年 6 月新登记，为最新进入者浙江大学 / 广西师范大学 / 大连医科大学 / 南开大学 / 福州大学 / 苏州大学 6 多个学术化合物 以方法学研究为主，成规模转化较少6.3 三个具有标杆意义的案例 ·ACT-001：把＂中药活性成分＂做成国际认可的 1 类新药。这是目前中国 STAT3 领域最具完成度的资产。其价值不仅在于 III 期进度，更在于三点：一是机制组合（STAT3 + NF-κB 双通路）规避了单靶点抑制的疗效天花板；二是适应症选择（小细胞肺癌脑转移联合全脑放疗）以＂放疗增敏减毒＂为定位，临床终点与现有标准治疗形成互补而非竞争；三是知识产权与商业化的完整闭环——已在中国、美国、澳大利亚、新西兰开展多项临床，获得 FDA 快速通道、孤儿药、罕见儿科疾病资格与欧盟孤儿药资格，并在 2026 年 1 月完成对亿帆医药的大中华区授权（1 亿元首付款 + 里程碑 + 销售分成）。 ·YY-201：从分子设计层面绕开＂不可成药＂的结构障碍。STAT3 的成药难题在于界面平坦，YY-201 的策略是同时抑制 Tyr705 与 Ser727 双磷酸化位点，覆盖经典通路与非经典通路两条激活路径。其 I 期方案（NCT06225856）在剂量扩展阶段明确限定三阴性乳腺癌、胰腺癌、头颈部鳞癌与 STAT3 突变型外周 T 细胞淋巴瘤，并纳入复发难治急性髓系白血病，人群策略清晰。 ·RDc-001：以炎症性肠病作为首个适应症的反向选择。绝大多数 STAT3 分子以肿瘤起步，RDc-001 同时布局克罗恩病、溃疡性结肠炎与实体瘤/血液瘤，反映出对 STAT3 在肠道免疫稳态中作用的重视。若能在 IBD 方向获得初步信号，将打开与肿瘤完全不同的估值逻辑，但也需面对 JAK 抑制剂与 IL-23 抗体的激烈竞争。6.4 结构性短板 ·临床试验的＂全球首发＂比例低：20 个中国原研分子中，18 个的全球最高研发状态即中国最高状态，说明绝大多数项目未走出国门。 ·新模态布局滞后：PROTAC 与寡核苷酸合计仅 4 个中国原研分子，且全部处于临床前；而全球该领域的代表分子已进入 I 期。 ·企业与学术机构的分工尚不成熟：20 个分子中有 9 个来自高校与科研院所，其中多数停留在化合物报道层面，缺少产业化承接。 ·知识产权布局意识在早期项目中普遍偏弱：多数临床前分子尚未形成＂化合物 + 用途 + 制剂＂的组合式申请（详见第七章）。七、知识产权布局分析 本章的专利格局判断基于药物结构类型、原研机构归属、分子公开时间与技术路线的公开信息综合推演，用于形成布局方向判断，不能替代专业的专利检索与 FTO 分析。7.1 专利壁垒的三层结构 STAT3领域的知识产权并非铁板一块，而是呈现＂核心层高度集中、中间层竞争激烈、外围层仍有余量＂的三层结构。理解这一结构，是判断可切入空间的前提。 层级 保护对象 壁垒强度 主要持有方（基于原研归属推演） 当前可及性第一层核心化合物/序列专利 具体化学结构、Markush 通式、核苷酸序列 极高 大冢制药（OPB 系列）、Boston   Biomedical（Napabucasin）、贝勒医学院/Tvardi（C-188-9 系列）、Moleculin（WP 系列）、Ionis/阿斯利康（ISIS-STAT3Rx  序列）、Dicerna（siRNA 序列） 主要分子多公开于 2005—2015 年，20 年保护期下大量已进入或临近届满；剩余活跃期主要集中在 2018 年后公开的新化学实体第二层平台与模态专利 PROTAC 双功能分子构型、E3 配体—连接子—靶蛋白配体组合、ASO 化学修饰、LNP/GalNAc 递送 中—高 Kymera（STAT3 降解剂平台）、Ionis、Alnylam、Dicerna/诺和诺德、Arrakis 等 相对开放但技术门槛高；连接子化学与降解剂选择性仍持续产生新申请，是当前最活跃的专利增长区第三层外围与衍生专利 晶型、盐型、制剂、联合用药、适应症用途、生物标志物、制备工艺 低—中 分散（含中国、印度、韩国企业） 数量最多、可及性最好，但单独价值有限，通常需与核心专利组合使用7.2 核心分子专利的时间窗口 从原研归属与分子公开时间看，STAT3 领域核心专利的时间分布呈现明显的＂两段式＂： 核心分子 专利持有方（推演） 公开时间窗口 当前开发状态 知识产权含义OPB-31121 /   OPB-51602 / OPB-51822 / OPB-111077 大冢制药 约 2005—2012 年公开 多个已终止或无进展 化合物专利大概率已届满或临近届满，但原研未商业化，仿制价值有限Napabucasin（BBI-608） Boston   Biomedical 约 2009—2011 年公开 临床三期（未成功） 核心化合物专利进入保护期末段；其 prodrug（BBI-503）与盐型/晶型、联合方案构成第二重防线C-188-9 /   TTI-101 / TTI-109 贝勒医学院 → Tvardi 约 2010—2015 年公开（TTI-109 于 2024 年后） 临床二期（IPF/HCC） TTI-109 作为前药是 Tvardi 延长生命周期的关键，也是该资产最值得关注的新专利增长点WP-1066 /   WP-1220 / MOL 系列 Moleculin 约 2008—2018 年公开 临床二期 以磷霉素/咖啡酸衍生物为核心的结构族，同族覆盖脑肿瘤与白血病方向Danvatirsen（ISIS-STAT3Rx） Ionis → 阿斯利康 → Flamingo 约 2009—2012 年公开 已全面停止开发 序列专利仍有效，但随项目终止，其商业价值大幅下降；第三代化学修饰相关申请构成剩余壁垒DCR-STAT3 /   NN-4002 Dicerna → 诺和诺德 约 2016—2020 年公开 临床一期 siRNA 序列与修饰专利处于保护期早中期，是当前最具＂重新估值＂潜力的专利资产之一KT-333（Lirodegimod） Kymera 约 2019—2021 年公开 临床一期（已停止推进） STAT3 PROTAC 的构型与连接子专利构成关键节点；项目终止后可能通过许可或对外合作释放7.3 新模态的专利机会窗口 新模态是当前知识产权布局最有价值的领域，原因在于其专利尚未形成密集的＂封锁林＂，且技术迭代仍在持续产生新的可专利点： ·PROTAC/分子胶：连接子与 E3 配体仍是蓝海。STAT3 降解剂的核心专利集中在 Kymera 手中，且其 STAT3 项目已停止推进，这为＂绕开构型＂的设计留出空间。可专利点包括：新型 E3 连接酶配体（如 DCAF15、KEAP1、RNF114 方向）、连接子长度与刚性设计、STAT3 配体与 E3 配体的新型组合，以及组织选择性降解（如脑靶向、血液瘤选择性）。中国已有杭州和正（HZ-R061、HZ-R078）与四川大学（CYD0618-PROTAC）在这一层级布局，但从＂临床前化合物＂到＂有结构的专利族＂之间仍需系统性补强。 ·寡核苷酸：化学修饰与递送是最密集的申请区。Ionis、Alnylam、Dicerna 在骨架修饰（2'-OMe、2'-F、PS、LNA）、偶联递送（GalNAc、抗体偶联 AOC）方面拥有大量基础专利。可切入的方向是＂STAT3 特异性序列 + 差异化递送＂的组合，尤其是肝外组织（肺、脑、肿瘤微环境）的递送方案。需要注意序列专利的＂绝对新颖性＂风险——STAT3 的 mRNA 序列固定，可选择的靶向区域有限，必须通过修饰模式、偶联方式与适应症用途构建差异化保护。 ·双位点/变构抑制剂：结构新颖性强，专利可获性好。宇耀生物 YY-201 的 Tyr705/Ser727 双位点抑制思路在结构上与传统 SH2 抑制剂差异显著，这类分子更容易获得结构层面的新颖性与创造性支持。相应的风险在于：新位点的作用机制需要更充分的实验数据（如位点突变的活性验证、SPR/ITC 结合数据）来支撑创造性论证，否则易被质疑为＂常规筛选＂。 ·天然产物结构改造：专利保护的＂衍生性＂要特别注意。ACT-001 源自小白菊内酯，其母体化合物属于现有技术，专利保护必须依赖结构修饰（二甲胺基引入）、盐型（富马酸盐一水合物）、晶型、制备方法、适应症用途与联合方案等多维组合。尚德药缘的做法值得参考：以＂化合物 + 盐型/晶型 + 用途 + 联合用药 + 制备工艺＂形成专利群，并将适应症从胶质瘤拓展至小细胞肺癌脑转移、器官纤维化，形成用途专利的持续＂接力＂。7.4 中国申请人的现实位置 把上述三层结构与中国 20 个原研分子对照，可以看到清晰的错位： 层级 中国申请人位置 判断依据第一层（核心化合物） 弱 多数中国分子为已知骨架的衍生物或已知母体的结构改造，核心化合物专利的新颖性论证压力大第二层（平台与模态） 中偏弱 PROTAC 有 4 个原研分子与若干学术组合物，尚处临床前；寡核苷酸方向基本空白第三层（外围与衍生） 较强 中国申请人在晶型、盐型、制剂、联合用药、适应症用途方面的申请量大且经验成熟PCT 国际布局 很弱 除 ACT-001（已在中美澳新开展临床并获 FDA/EMA 资格）外，其余项目基本无海外临床与专利布局 这一错位的直接后果是：中国在 STAT3 领域的申请数量不低，但价值密度集中在＂衍生层＂，一旦核心分子海外专利到期或被他人抢先布局新的模态，衍生层专利将失去议价能力。ACT-001 之所以能获得 1 亿元首付款级的授权对价，恰恰是因为它在三层都有实质布局——母体改造提供了核心结构，双通路机制支撑了用途专利，脑转移/放疗联合方案则形成了难以绕开的临床应用壁垒。7.5 布局路径建议 基于上述分析，可从三个时间维度构建布局策略： 时间维度 布局重点近期（0—2 年） ①对已进入临床的分子（ACT-001、YY-201、RDc-001）完善＂盐型/晶型 + 制剂 + 联合方案＂的组合式保护，优先补齐 PCT 与主要市场（美、欧、日）布局；②对临床前 PROTAC 分子（HZ-R061、HZ-R078、CYD0618-PROTAC）尽快完成连接子与 E3 配体的独立权利要求设计，避免仅保护＂整体分子＂；③系统检索 OPB 系列、Napabucasin 等同族专利的到期与失效状态，评估仿制与改良型新药空间中期（2—4 年） ①围绕 STAT3 降解剂的＂选择性＂布局：肿瘤 vs 正常组织、血液瘤 vs 实体瘤的差异化降解设计；②在寡核苷酸方向与递送平台方（LNP、AOC、GalNAc 以外的新型配体）建立合作或交叉许可，避开基础修饰专利；③借鉴＂前药改善耐受性＂策略（如 TTI-109），将耐受性改善本身作为可专利的技术效果加以论证远期（4 年以上） ①以生物标志物（STAT3 突变型 PTCL/LGL-L、pSTAT3 高表达、IL-6 高基线）构建＂诊断—用药＂组合专利，延长生命周期；②布局联合用药方法专利（STAT3 抑制剂 + 免疫检查点、+ 放疗、+ 抗纤维化药物），这是国际大厂延长保护期的标准动作；③跟踪 Kymera、Tvardi、诺和诺德等项目调整的专利动向，评估许可引进（license-in）与合作开发机会 一个容易被忽视的风险点：靶点层面的＂上游专利＂ STAT3 上游信号通路（JAK2、IL-6R、gp130）的抑制剂专利极为密集。若中国企业的 STAT3 分子在权利要求中同时涵盖＂上游通路抑制剂＂用途（如 ACT-001 的 NF-κB 部分、艾玛昔替尼的 JAK1 部分），需特别注意与既有 JAK 抑制剂专利的权利要求重叠（doctrine of   equivalents 风险）。建议在权利要求撰写中主动＂限缩＂至 STAT3 相关机制，以避免不必要的侵权暴露。八、失败归因与成功要素8.1 临床阶段流失的归因分析 39 个曾进入临床的分子中，19 个已终止或无进展。将失败原因按可识别的模式归类，可以归纳为四类： 失败归因 分子数（估） 典型案例 机制解读疗效不足（最主要） 约 8 个 Danvatirsen（PEMDA-HN ORR  无获益）、Napabucasin（III 期 OS 无获益）、OPB-31121（II 期无明确疗效） 靶点抑制深度不足以转化为肿瘤退缩；实体瘤中 STAT3 功能被旁路补偿毒性/耐受性不可接受 约 5 个 OPB-51602、OPB-51822、VVD-130850、ENMD-1198 剂量限制性毒性先于疗效出现，有效暴露量不可达企业战略调整 约 4 个 KT-333（Kymera 聚焦免疫学）、KT-253（同期停止）、MOL-4249/MOL-4239（Moleculin 资源重配） 非药物本身失败，而是组合优先级变化药代/递送不达标 约 2 个 PCUR-101、BMS-938790 暴露量或组织分布无法支撑疗效 注：分子数为基于研发状态与公开信息的估算，单个分子可能涉及多重原因。 值得注意的是，＂疗效不足＂与＂毒性不可接受＂在机制上同源：由于 STAT3 缺乏深口袋，小分子需要较高细胞内浓度才能实现足够的占位，而高浓度必然带来脱靶与正常组织毒性。这是一个＂结构决定论＂的死结，也解释了为什么技术路线的代际切换（降解、敲低）成为破局的唯一现实路径。8.2 存活项目的共性特征 对目前仍在推进的分子（尤其 ACT-001、TTI-101、YY-201）做共性提取，可以归纳出四条经验： ·适应症＂侧翼切入＂而非正面进攻。ACT-001 选择小细胞肺癌脑转移（放疗增敏减毒），TTI-101 转向特发性肺纤维化，都避开了＂STAT3 单药治疗实体瘤＂这一已被反复证伪的路径。 ·以组合机制换取治疗窗。无论是 ACT-001 的 STAT3 + NF-κB，还是艾玛昔替尼的 JAK1 + STAT3，多通路同时调控降低了单靶点所需的抑制深度，从而把＂有效剂量＂拉回到＂可耐受剂量＂之下。 ·人群定义前移到临床试验设计阶段。YY-201 的剂量扩展队列直接限定 STAT3 突变型 PTCL 与 TNBC/胰腺癌/HNSCC，KT-333 早期即聚焦 LGL-L，说明＂生物标志物驱动＂已从理念变为设计前提。 ·从药物化学开始就考虑可开发性。TTI-109 的前药设计、ACT-001 的水溶性与入脑性优化，说明这一代分子在立项阶段就把＂能否达到暴露量＂作为首要约束，而非事后补救。九、未来展望与关键变量9.1 未来 3—5 年的四条主线 ·主线一：降解剂的＂第二次机会＂。KT-333 的终止是策略选择而非机制否定。随着新型 E3 配体（DCAF15、KEAP1、RNF114）与组织选择性连接子的成熟，第二代 STAT3 降解剂有望在血液瘤中重新验证＂高降解率 → 临床获益＂的因果链。若某个体外降解率 >90% 的分子在 PTCL 或 LGL-L 中取得单药客观缓解，该模态将迅速获得资本重估。 ·主线二：纤维化成为第一个＂可注册＂的适应症。TTI-101 的 IPF 数据虽然规模有限，但方向性明确。参照吡非尼酮与尼达尼布的开发历程，纤维化领域的注册路径相对清晰、终点相对客观，且竞争格局不如肿瘤拥挤。这是 STAT3 靶点最有可能率先产生＂因 STAT3 而获批＂药物的方向。 ·主线三：中国原创的国际化窗口。ACT-001 已具备完整的国际化要素（中美澳新临床、FDA 三资格、EMA 孤儿药、国内突破性疗法、本土商业化授权）。若其小细胞肺癌脑转移 III 期达成主要终点，将成为中国在＂不可成药靶点＂领域首个全球级成果，并可能带动一批跟随性布局。 ·主线四：知识产权从＂化合物＂向＂平台 + 组合＂迁移。随着核心化合物专利陆续到期，价值重心将转向平台型专利（降解剂构型、递送系统）与组合型专利（联合用药、生物标志物、制剂）。这对中国申请人是结构性机会——在这些层级，中外起跑线差距显著小于化合物层。9.2 需要持续跟踪的关键节点 时间窗口 关键事件 对格局的影响2026 年内 TTI-109 健康受试者 I 期顶线数据；TTI-101 肝细胞癌 I b/II 期顶线；YY-201 I 期（NCT06225856）主要完成（预计 2026-12） 决定＂前药改善耐受性＂与＂双位点抑制＂两条中国/美国差异化路线是否成立2026—2027 年 ACT-001 小细胞肺癌脑转移 III 期入组与期中分析（已入组 52 例，44 家中心） 第一个由中国原创 STAT3 相关药物主导的注册性研究2027—2028 年 第二代 STAT3 降解剂是否重新进入临床；寡核苷酸在肝外递送上的突破 决定新模态能否真正替代小分子成为主流中长期 IPF 领域 III 期设计启动；生物标志物（STAT3 突变）伴随诊断的成熟 决定该靶点能否形成＂药物 + 诊断＂的完整商业闭环十、总结 01规模与转化严重不匹配。全球 167 个 STAT3 相关药物中，94.0% 停留在临床前及以前，进入临床的仅 39 个，临床阶段流失率高达 48.7%，全球最高状态为临床三期的仅 3 个。 02至今没有一款＂为 STAT3 而生＂的上市药物。4 个已上市分子（艾玛昔替尼、戈洛莫德、咖啡酸、硝呋齐特）的 STAT3 活性均为机制研究中发现或作为次要靶点标注，靶点的成药性尚未获得监管层面的正面验证。 03＂不可成药＂的根源是结构，不是兴趣不足。SH2 结构域界面平坦、PPI 面积大、转录因子需占位而非降酶活、广泛表达带来剂量限制性毒性——这四点共同构成疗效与毒性无法同时满足的死结。 04技术路线已完成代际切换。小分子抑制剂仍占 83.2%，但 2023 年后新进入临床的分子主要来自 PROTAC、siRNA/ASO 与双位点抑制；传统跨国药企（大冢、阿斯利康、Ionis）系统性退出，接棒者为小型专业公司与亚洲生物技术企业。 05纤维化是最被低估的出口。TTI-101 在 IPF 中显示纤维化评分 -9.4%（安慰剂 -2.4%）、IL-6 下降 4.5 倍，首次在人体中给出与 STAT3 机制一致的疾病修饰信号，且规避了肿瘤适应症的暴露量瓶颈。 06中国呈＂参与广、深度浅、原创少＂格局。20 个中国原研分子中 16 个仍在临床前；真正的标杆是尚德药缘 ACT-001（III 期、突破性疗法、1 亿元级授权）与宇耀生物 YY-201（双位点抑制、I 期）。 07知识产权呈三层结构，中国位置在外围。核心化合物专利集中在美日（且多数临近届满），平台与模态专利由 Kymera、Ionis、Dicerna 主导，中国申请人优势集中在晶型、盐型、制剂、用途等衍生层；国际布局（PCT/美欧日）几乎是空白。 08现实可行的布局路径是＂侧翼切入 + 组合保护＂。在适应症上避开实体瘤正面战场，选择脑转移、纤维化、STAT3 突变血液瘤；在知识产权上以＂化合物 + 盐型晶型 + 用途 + 联合方案＂形成组合，并优先补齐 PCT。 09未来 18 个月是关键的验证窗口。TTI-109 的 I 期数据、YY-201 的 I 期完成、ACT-001 的 III 期期中分析，将共同决定这个靶点是走向＂重启＂还是＂长期沉寂＂。

Nature Reviews Drug Discovery · 综述深度解读给细胞因子的“总闸”装上新阀门：JAK-STAT 通路的药物靶向——新概念与新适应症 Pharmacological targeting of the JAK-STAT pathway: new concepts and emerging indications Teemu P. Haikarainen、Anniina T. Virtanen、Benjamin F. Cravatt、Olli Silvennoinen（通讯：T. P. Haikarainen 与 O. Silvennoinen，坦佩雷大学） Nature Reviews Drug Discovery, 25 (2026) 268–289 · 2026-01-05 在线 · DOI: 10.1038/s41573-025-01336-9 题目：Pharmacological targeting of the JAK-STAT pathway: new concepts and emerging indications（JAK-STAT 通路的药物靶向：新概念与新适应症） 期刊：Nature Reviews Drug Discovery, 25 (2026) 268–289（2026-01-05 在线；DOI: 10.1038/s41573-025-01336-9） 作者单位：坦佩雷大学医学院与健康技术学院、Fimlab 实验室（芬兰坦佩雷）；Scripps 研究所（美国拉霍亚）；赫尔辛基大学 HiLIFE 生命科学研究所（芬兰赫尔辛基） 文章脉络：这是一篇重磅综述——15 个 JAK 抑制剂已获批上市、STAT 抑制剂却无一上岸，作者系统盘点了这条通路的药物开发现状：从 I 型抑制剂的“选择性错觉”，到 II 型抑制剂、假激酶域变构、PROTAC 降解剂等新概念，再到 1 型糖尿病、神经炎症、癌症等新适应症的临床进展。 📌 一句话看懂 约 60 种细胞因子把信号从膜外传进细胞核，靠的是 4 个 JAK + 7 个 STAT 的接力——这条通路一旦失调，从自免疫病到骨髓增殖性肿瘤都会找上门。如今 15 个 JAK 抑制剂已经上市，但黑框警告（重大心脏事件、血栓、肿瘤风险）把它们的应用卡住了脖子；STAT 抑制剂更是至今无一获批。这篇综述讲的就是“下一代药”怎么破局：别再死磕 ATP 口袋——II 型抑制剂锁死非活性构象、变构抑制剂掐住假激酶域、PROTAC 直接把蛋白拆掉；STAT 一侧，SH2 与 DNA 结合域双线开战，STAT3/5/6 降解剂已率先冲进临床试验。 ▍本综述行文路线图 起点：JAK 抑制剂叫好不叫座——疗效显著却背着黑框警告，STAT 抑制剂 20 年无一上岸；新药开发必须换思路 ▼ 通路与武器库 约 60 种细胞因子 × 4 JAK × 7 STAT抗体 / 小分子 / 降解剂 / 肽四类模态结构域逐一盘点可成药位点 JAK 抑制剂进化 15 个上市药 + 400 余项在研试验I 型选择性质疑 → II 型 / 假激酶域变构PROTAC 降解剂另辟蹊径 STAT 与新适应症 SH2 与 DBD 双战场 + 降解剂破局T1D / 乳糜泻 / 神经炎症 / 癌症瘙痒性皮肤病 / JDM / 巨细胞动脉炎 ▼ 结论：跳出 ATP 口袋——变构、假激酶域与蛋白降解是下一代 JAK-STAT 药物的三大主线；新适应症的关键在于匹配疾病特异的细胞因子环境与药物选择性 1研究背景：一条通路撑起的药物版图 I/II 型细胞因子受体自己没有激酶活性，全靠挂在受体胞内段上的 JAK 家族（JAK1、JAK2、JAK3、TYK2）接力：细胞因子结合 → 受体二聚化 → JAK 反式磷酸化激活 → 受体酪氨酸被磷酸化、招募 STAT → STAT 二聚化入核启动转录。大约 60 种细胞因子与激素走这条“总闸”进核，掌管免疫、造血、增殖与凋亡。 • 通路失调的代价巨大：JAK2 V617F 突变驱动 95% 的真性红细胞增多症和过半的原发性血小板增多症/骨髓纤维化；JAK1 功能获得突变导致 JAACD 综合征（自身免疫、特应性、结肠炎、皮炎）；STAT3/STAT5 是多种肿瘤的致癌驱动； • 药物端的战果：15 个 JAK 抑制剂已获批，覆盖 MPN、移植物抗宿主病、自免疫病、特应性皮炎、斑秃乃至新冠，另有十余个抑制剂在 400 多项临床试验中推进； • 但天花板也很明显：自身免疫病患者仅约半数获得长期缓解，血液科适应症也达不到分子缓解；FDA 已就感染、心血管事件、血栓与肿瘤风险发出黑框警告（MPN 适应症暂不适用）； • STAT 一侧更艰难：转录因子缺乏明显的抑制剂结合口袋，二十年开发至今无一获批——但降解剂等新模态正带来转机。 小结：疗效够、安全性不够、STAT 无药可用——这就是 JAK-STAT 药物开发的现状，也是这篇综述要回答的三个问题。 2一张图看懂通路与四类抑制模态 综述第一张主图把“能下手的部位”全部标了出来：从胞外抗体、到胞内 JAK 小分子与降解剂、再到核内 STAT 抑制剂，四个层级各有各的打法： • 抗体层：tocilizumab（IL-6R，类风湿关节炎）、ustekinumab（IL-12/23，银屑病与克罗恩病）、dupilumab（IL-4Rα，特应性皮炎与哮喘）——单点精准但只能堵一种细胞因子； • JAK 小分子层：口服、胞内、一次封锁多条细胞因子信号——“广谱”是疗效来源也是副作用来源； • 降解剂层：PROTAC 把 JAK 与 E3 连接酶拉到一起，泛素化后送进蛋白酶体直接销毁； • STAT 层：直接抑制或降解转录因子本身，绕开上游的所有代偿。 小结：JAK 的四个成员分工明确——JAK1 管炎症免疫、JAK2 管髓系造血、JAK3 管淋巴细胞发育、TYK2 管炎症信号；谁被抑制、抑制多深，决定了疗效与副作用的整个盘子。 图 1 ｜ JAK-STAT 通路及其抑制。a 经 JAK-STAT 通路的信号转导与不同抑制模态。b 信号转导中的细胞因子-JAK 配对。c JAK 与 STAT 的结构域总览及针对两者的抑制剂设计，不同抑制剂模态的研发阶段与靶向结构域均已标注。DBD，DNA 结合域；KD，激酶域；LD，连接域；PKD，假激酶域；TAD，反式激活域；TYK2，酪氨酸激酶 2。 315 个上市药的批准时间线：一条不断加速的赛道 从 2011 年 ruxolitinib 为骨髓纤维化打响第一枪，到 2024 年一年之内 4 个新药获批，JAK 抑制剂的批准节奏越来越快： • FDA 线：2011 ruxolitinib（JAK1/2，MF）→ 2012 tofacitinib（JAK1/3/2，RA）→ 2018 baricitinib（JAK1/2，RA）→ 2019 upadacitinib 与 fedratinib → 2021 filgotinib、abrocitinib → 2022 pacritinib 与 deucravacitinib（TYK2，首个假激酶域变构抑制剂）→ 2023 ritlecitinib（JAK3，共价结合）与 momelotinib → 2024 deuruxolitinib（斑秃）； • EMA 线节奏略后但基本同步；中国在 2024 年批准了 golidocitinib（JAK1 高选择性）用于外周 T 细胞淋巴瘤——这也是首个获批用于实体/淋巴系统恶性肿瘤的 JAK 抑制剂； • 括号里的靶点标注都是基于体外评估的主要 JAK 靶点——这正是下文“选择性错觉”的伏笔：体外选择性 ≠ 临床行为。 小结：15 个上市药的靶点组合几乎覆盖了 JAK 家族的全部排列组合——但“多靶点广谱”与“单靶点精准”的路线之争，才刚刚开始。 图 2 ｜ JAK 抑制剂的 FDA/EMA 批准时间线。Golidocitinib 仅在中国获批。括号内为基于体外评估的主要 JAK 靶点。AA，斑秃；AD，特应性皮炎；AS，强直性脊柱炎；CD，克罗恩病；GCA，巨细胞动脉炎；GVHD，移植物抗宿主病；JIA，幼年特发性关节炎；MF，骨髓纤维化；PsA，银屑病关节炎；PV，真性红细胞增多症；RA，类风湿关节炎；SpA，脊柱关节炎；EMA，欧洲药品管理局；FDA，美国食品药品监督管理局；TYK2，酪氨酸激酶 2；UC，溃疡性结肠炎。 4I 型抑制剂的“选择性错觉”：结构看着像，临床差得多 15 个上市药里 14 个靶向激酶域（KD）的 ATP 口袋、属于 I 型抑制剂。晶体结构显示各 JAK 的 ATP 口袋高度保守，选择性天然受限：tofacitinib 与所有 JAK 的结合姿态几乎一模一样；peficitinib 虽在 JAK1 中发生翻转，铰链区氢键仍完全相同。唯一的例外是 ritlecitinib——它利用铰链末端一个非保守半胱氨酸（Cys909）共价结合，几乎不抑制其他 JAK。 Box 1 配图 ｜ JAK 激酶域抑制剂的结合模式。tofacitinib 与 peficitinib 同全部 JAK 激酶域（KD）复合物的结构洞察证明了口袋的高度保守性、凸显了 KD 靶向抑制剂实现高选择性的困难：tofacitinib 与所有 JAK 形成相同的结合姿态（结构叠合展示），peficitinib 因与结合位点取向的差异逐个展示。铰链区非保守残基已高亮。 更麻烦的是，体外选择性和临床行为并不对应。综述用整个 Box 2 罗列原因：KD 同源性太高、JAK 常以异二聚体工作（抑制一个等于动多条通路）、选择性随剂量漂移、细胞类型背景各异、检测方法本身就能改变结论——最终，安全性与疗效由药代、细胞因子环境和患者遗传背景共同决定。 另一些“脱靶”反而成了治疗优势：fedratinib 兼制 FLT3 与 BRD4（都参与 MF 发病）；momelotinib 与 pacritinib 都抑制 ACVR1——下调铁调素、改善铁动员与红细胞生成，因此合并贫血的 MF 患者有了针对性选择；pacritinib 因骨髓抑制轻，还适用于血小板低的 MF 患者。 小结：在 JAK 抑制剂的世界里，“更选择性”未必等于“更好药”——真正要匹配的是疾病的细胞因子环境，而不是激酶面板上的数字。 5新概念一：跳出 ATP 口袋——II 型抑制剂与假激酶域变构 综述把“下一代”路线分成两条：换结合模式与换结构域。 • II 型抑制剂：同样锚在铰链区、但伸进 DFG 基序翻转后暴露的毗邻疏水口袋，把激酶锁在非活性构象——能逆转 I 型抑制剂诱导的 JAK2 信号持久化、降低突变等位基因负荷。十年前就有概念验证（BBT594 → CHZ868），如今 Ajax Therapeutics 的 AJ1-11095 已进入 MF 的 I 期临床； • 假激酶域（PKD）变构：JAK 的 PKD 也有 ATP 口袋、且致病突变高度富集于此。deucravacitinib（TYK2 PKD，Ki 0.02 nM）是唯一上市样本——疗效好、感染率低、无黑框警告；它的成功引爆了赛道：Takeda 的 zasocitinib（TAK-279，3.8 pM 级亲和力、不结合 JAK1）正推进 PsA/CD/UC 的 III 期； • 共价变构：半胱氨酸导向的化学蛋白质组学发现了 JAK1 C817 / TYK2 C838 这对 JAK2/JAK3 没有的半胱氨酸，先导物 VVD-118313 高选择性地抑制 JAK1 而对 TYK2 是“沉默配体”——变构口袋与 BCR-ABL 的 asciminib 口袋结构同源，提示变构策略或可推广到整个激酶家族； • 此外，激酶抑制剂按结合方式分为六型（Box 4）：I 型（活性构象 ATP 口袋，例 tofacitinib）、II 型（DFG-out，例 AJ1-11095）、III 型（ATP 口袋旁变构）、IV 型（远端变构，例 VVD-118313）、V 型（双价，JAK 暂无）、VI 型（共价，例 ritlecitinib）。 Box 4 配图 ｜ 激酶抑制剂的分类。I 型：结合活性构象的 ATP 口袋（例 tofacitinib）；II 型：结合非活性构象并伸入 DFG-out 毗邻疏水口袋（例 AJ1-11095）；III 型：结合 ATP 口袋旁的变构位点；IV 型：结合远离 ATP 口袋的远端变构位点（例 VVD-118313）；V 型：双价抑制剂同时结合两个位点（JAK 家族暂无）；VI 型：共价不可逆结合（例 ritlecitinib）。图中显示激酶域（KD）的抑制剂结合口袋与激活环构象。 小结：deucravacitinib 证明了“假激酶域可成药”且安全性更好；II 型、共价变构紧随其后——JAK 抑制剂的下一个十年，比拼的是结合模式，而不只是亲和力。 6新概念二：别抑制了，直接拆掉——JAK 降解剂与联合疗法 I 型抑制剂有个老大难：停药后的“ruxolitinib 停药综合征”——细胞因子风暴卷土重来；长期用药还会锁定 JAK2 激活环的磷酸化活性态。降解剂提供了釜底抽薪的选项：PROTAC 一头连 JAK 配体、一头连 E3 连接酶配体，把 JAK 拉去蛋白酶体销毁。 • 首个概念验证用 ruxolitinib/baricitinib 做弹头、连接 CRBN 配体（pomalidomide/thalidomide），所得 PROTAC 高效降解 JAK2、抑制 Ph-like ALL 细胞系与异种移植瘤生长； • 换用苯基戊二酰亚胺（PG）连接臂可显著减少 GSPT1/IKZF1 脱靶降解，得到 JAK2/3 选择性降解剂；外用制剂在特应性皮炎模型中优于 ruxolitinib 乳膏； • momelotinib、deucravacitinib 衍生的降解剂也已见报道，但尚无一个 JAK 降解剂进入临床——先导化合物到成药的转化仍是硬骨头； • MPN 的另一条务实路线是联合疗法（Box 3）：ruxolitinib 联 BET 抑制剂 pelabresib（MANIFEST-2 III 期，脾体积与骨髓纤维化逆转更优）、联 XPO1 抑制剂 selinexor（XPORT-MF-034）、联 MDM2 抑制剂 navtemadlin（POIESIS III 期）——毕竟单药治疗 3 年内超过 70% 的患者会耐药。 小结：抑制是“踩刹车”，降解是“拆发动机”——后者顺带解决了非催化的骨架功能与停药反弹，但成药性仍是最大门槛。 图 3 ｜ JAK 抑制剂与降解剂。a 已批准 JAK 抑制剂在 ATP 口袋中的取向（仅展示已有 X 射线晶体结构解析的药物），虚线为将化合物锚定于激酶铰链区的氢键。b 蛋白酶体靶向嵌合体（PROTAC）降解 JAK 的策略：PROTAC 为异双功能分子，由 JAK 结合部分连接 E3 连接酶结合部分，拉近 JAK 与 E3 连接酶后促发泛素转移、经蛋白酶体降解。c 两种 JAK 降解剂的化学结构：基于 ruxolitinib 的 JAK2 降解剂连接 CRBN 配体泊马度胺（左）；基于 baricitinib 的 JAK2 降解剂连接 CRBN 结合部分沙利度胺（右）。G-loop，富甘氨酸环。 7靶向 STAT：从“不可成药”到 SH2 与 DBD 双战场 STAT 是转录因子，历史上被视为“不可成药”——没有深深的口袋，要拆的全是蛋白-蛋白与蛋白-DNA 相互作用。二十年摸索下来，真正能下手的结构域只剩两个：SH2 域的磷酸酪氨酸口袋（阻断二聚化）与 DNA 结合域 DBD（直接掐断转录）。 图 4 ｜ 用小分子靶向 STAT。a STAT 二聚体 DNA 结合模式概览：STAT6 可结晶核心片段与双链 DNA 结合 [PDB:4Y5W]，一个 STAT 单体为灰色、另一个按各结构域着色。b 经 SH2 域抑制 STAT 的结构基础：STAT3（品红）-小分子抑制剂（青色）复合物 [PDB:6NUQ] 与 STAT6 SH2 二聚体（黄色）[PDB:4Y5W] 叠合——化合物占据磷酸酪氨酸口袋、阻止 STAT 二聚化（上）；化合物结构，非可裂解的磷酰二氟甲基以橙色标注（下）。c STAT6 肽模拟物前药结构：膦酸根的负电荷由羧酸酯酶可裂解的特戊酰氧甲基（POM；橙色）遮蔽，入胞后水解释放。d 靶向 STAT3 DNA 结合域（DBD）的抑制剂结构。ND，N 端域；CCD，卷曲螺旋域；DBD，DNA 结合域；LD，连接域；SH2，SH2 域；TAD，反式激活域。 • SH2 前线：早期 STAT3 膦酸肽前药证明了原理；小分子阵营里 Otsuka 的 OPB 系列止步 I 期（疗效与毒性受限），最靠前的是虚拟筛选得到的 TTI-101——I 期实体瘤单药耐受良好（12% 部分缓解、41% 疾病稳定），肝癌 II 期在跑；Recludix 的 REX-8756（STAT6 SH2 高选择性）在过敏炎症模型里拿出“生物制剂级”疗效、正走向临床； • DBD 前线：decoy 寡核苷酸模拟 STAT3 应答元件Competitively 抢占启动子，环化版本改善了稳定性；小分子 inS3-54 → inS3-54A18 在肺癌模型里压制 STAT3 靶基因与转移；Vividion 的 VVD-130850 结合一个未公开的变构口袋、直接抑制 DNA 结合，已进入 I 期（NCT06188208）； • 非常规靶点：niclosamide（FDA 批准的驱虫药）阻断 STAT3 磷酸化与入核但不占 SH2 口袋；WP1066（咖啡酸衍生物）正做胶质母细胞瘤 II 期；最“资深”的 napabucasin 走过多个 III 期却在 BRIGHTER 试验里未改善总生存——机制与人群选择的教训写进了整段讨论； • SH2 路线的天花板：STAT 家族 SH2 域同源性高、人类蛋白质组还有 120 多个 SH2 域等着脱靶；更根本的是——未磷酸化的单体 STAT 仍有转录活性（经 NF-κB 或直接调控 MET/MRAS），只堵二聚化未必够用。 小结：SH2 管“经典功能”、DBD 管“包括非经典在内的一切”——两条战线互补，才可能把 STAT 按死。 8STAT 降解剂：二十年来最被看好的新模态 既然磷酸化状态靠不住，那就把蛋白整个删掉。PROTAC 给 STAT 靶向带来了范式转变——同时清除磷酸化与非磷酸化两种形态，绕开代偿信号： • STAT3：结构导向设计的 SD-36（连接 CRBN 配体来那度胺）在 AML 与间变大细胞淋巴瘤模型里实现完全持久的肿瘤消退；基于天然产物川楝素的 TSM-1 纳摩尔亲和降解 STAT3；最靠前的 Kymera 的 KT-333 已完成 I 期（淋巴瘤、T 细胞白血病与实体瘤，NCT05225584）； • STAT5：AK-2292 由高亲和力 SH2 配体衍生，对其他 STAT 与数千种非 STAT 蛋白几乎无脱靶，慢性髓系白血病异种移植模型剂量依赖性缩瘤； • STAT6：首个高选择性 STAT6 降解剂 AK-1690 达到纳摩尔降解效力，与 STAT6 的共晶结构给后续优化提供了蓝图； • DNA-PROTAC：把降解配体接在 STAT3 特异双链寡核苷酸上，借 STAT3 自己的 DNA 结合序列定位——两项近期研究均实现选择性 STAT3 降解并压制异种移植瘤； • 综述判断：STAT 降解剂是 STAT 靶向最有希望的治疗模态，在肿瘤学与免疫学中的潜力正在快速兑现。 小结：对“不可成药”的转录因子，降解给了第二次机会——KT-333 们能否把 STAT 靶向第一次带过上市终点线，是未来几年最值得盯的事件。 9新适应症巡礼：从 1 型糖尿病到巨细胞动脉炎 JAK 抑制剂的下一个战场是“老药新用”——关键是把疾病的细胞因子环境与药物的选择性画像对上号。综述以七个方向为主线： • 1 型糖尿病（T1D）：干扰素与 IL-6 家族细胞因子参与 β 细胞的自身免疫攻击；TYK2 敲低/失活变异（P1104A）降低 T1D 风险、deucravacitinib 保护 β 细胞系；baricitinib 48 周治疗在新发 T1D 中保留了 β 细胞功能（C 肽水平），abrocitinib 与 ritlecitinib 的 II 期在跑； • 乳糜泻（CeD）：IFNγ 与 IL-15 驱动的肠病；ritlecitinib 在斑秃/白癜风患者中降低了 CeD 血清学指标、CeD II 期在推进；难治性 CeD II 型（RCDII）常带 JAK1 功能获得突变、五年生存率仅 50%，ruxolitinib 与 tofacitinib 的病例系列与开放标签研究显示出组织学与症状学改善； • 神经炎症：帕金森、阿尔茨海默病、ALS、多发性硬化与癫痫都挂钩 JAK-STAT，但现有药入脑能力差可能是过去大型人群分析看不到神经保护信号的原因；BHV-8000（JAK1/TYK2）早期帕金森 II/III 期已启动，baricitinib 用于神经退行性变的 I/II 期在测脑脊液药浓，Neuron23 的入脑而外周受限的变构 TYK2 抑制剂在多发性硬化模型中显示保护； • 癌症：实体瘤单药战绩平平（肿瘤异质性），联合疗法反而亮眼——ruxolitinib+nivolumab 在复发/难治霍奇金淋巴瘤里做到 2 年无进展生存 46%、最佳总缓解 53%；itacitinib+pembrolizumab 在初治 NSCLC 里中位 PFS 23.8 个月、缓解率 67%；golidocitinib 成为中国首个获批用于实体瘤的 JAK 抑制剂（NSCLC 与 NK/T 细胞淋巴瘤 II 期在跑）； • 瘙痒性皮肤病：IL-31/IL-4/IL-13 驱动的顽固瘙痒——ruxolitinib 乳膏（结节性痒疹 III 期）与 upadacitinib、abrocitinib 均显示快速强效止痒，头对头研究确认 JAK 抑制剂在难治性结节性痒疹中起效快于 dupilumab； • 幼年皮肌炎（JDM）：干扰素驱动的罕见儿科自免疫病；baricitinib、ruxolitinib、tofacitinib 的回顾性与队列研究在 anti-MDA5/anti-NXP2 亚群里效果突出，baricitinib II 期在跑； • 巨细胞动脉炎（GCA）：35 例复发性 GCA 的多中心研究中三个 JAK 抑制剂维持缓解率 57%；SELECT-GCA III 期确认 upadacitinib 优于安慰剂，2025 年 4 月 EMA 批准 upadacitinib 成为 GCA 首个口服先进疗法。 小结：Table 1（非肿瘤，20 余个适应症）与 Table 2（肿瘤）合计上百项试验——共同规律是：细胞因子画像匹配得越准，赢面越大；单药在实体瘤里最难过关，联合免疫检查点抑制剂反而屡有惊喜。 10结论与未来方向：选择性、递送与机制理解 作者在结尾给出了三个层面的展望： • 选择性：I 型抑制剂仍占主流，但 JAK1 选择性（如 IBD 获益）已现价值；MPN 的终极目标是突变选择性抑制剂——只杀 JAK2 V617F、不伤正常造血，甚至可能治愈；deucravacitinib 与 VVD-118313 一同证明了在原生细胞环境中做筛选（表型或化学蛋白质组学）对发现变构抑制剂的独特价值； • 降解与递送：PROTAC/分子胶能同时清除蛋白的活性与非活性形态，对 STAT3/STAT5 这类有非经典功能（线粒体、染色质重塑）的靶点尤其关键；新适应症需要配套的递送策略——入脑要穿透 BBB，皮肤病要局部给药； • 基础机制缺口：多数细胞因子受体用的是两个不同的 JAK 异二聚体，各成员在激活与信号转导中的层级分工仍不清楚——这直接影响抑制剂在特定通路上的临床解读；长期用药的适应性耐药（代偿通路激活、克隆演化）也需要组合疗法或降解剂来应对。 一句话总结：JAK-STAT 药物开发的下半场，不再是“谁结合 ATP 口袋更紧”，而是“谁能用对的结合模式、对的递送方式，去匹配对的疾病细胞因子环境”。 11团队与作者简介 本综述由芬兰坦佩雷大学医学院与健康技术学院领衔，联合 Fimlab 实验室、美国 Scripps 研究所与赫尔辛基大学 HiLIFE 生命科学研究所完成。第一作者兼共同通讯 Haikarainen 与通讯作者 Silvennoinen 长期从事 JAK 激酶的结构药理学研究（JAK2 假激酶域配体鉴定、JAK 抑制剂选择性评价等），第二作者 Virtanen 参与了本文引用的多项 JAK 选择性研究；共同作者 Cravatt（Scripps）是化学蛋白质组学领域的代表学者——本文报道的 JAK1 C817 共价变构配体 VVD-118313 正出自两个团队的联手。 ▎通讯作者 Teemu P. Haikarainen ✉️ 第一作者兼共同通讯作者｜坦佩雷大学医学院与健康技术学院 · Fimlab 实验室（芬兰坦佩雷） 本研究的第一作者与共同通讯作者，长期从事 JAK 家族激酶（尤其 JAK2 假激酶域）的小分子配体发现与结构表征，为本文引用的多项 JAK2 假激酶域研究的第一或通讯作者（邮件：teemu.haikarainen@tuni.fi）。 来源：本文作者单位、通讯信息与所引文献作者署名 Olli Silvennoinen ✉️ 通讯作者｜坦佩雷大学 · Fimlab 实验室 · 赫尔辛基大学 HiLIFE 生命科学研究所 本研究的通讯作者与资深作者，JAK-STAT 领域的代表性学者之一——假激酶域调控功能与 JAK 抑制剂选择性的多项奠基性研究（含 JAK2 激活机制、TYK2 PKD 药理稳定化）出自其实验室（邮件：olli.silvennoinen@tuni.fi）。 来源：本文作者单位、通讯信息与所引文献作者署名 主要参考文献（精选，期刊+年份格式） 1. Philips RL, et al. Cell, 2022;185:3857（JAK-STAT 通路 30 年全景综述——背景与框架）. 2. Glassman CR, et al. Science, 2022;376:163（JAK-细胞因子受体复合物结构，二聚体激活的结构基础）. 3. James C, et al. Nature, 2005;434:1144（JAK2 V617F 体细胞突变导致真性红细胞增多症——MPN 里程碑）. 4. Koppikar P, et al. Nature, 2012;489:155（JAK 异二聚体激活介导 I 型抑制剂持久性——停药反弹的机制）. 5. Meyer SC, et al. Cancer Cell, 2015;28:15（II 型 JAK2 抑制剂 CHZ868 逆转 I 型耐药）. 6. Tokarski JS, et al. J Biol Chem, 2015;290:11061（首个 TYK2 假激酶域药理稳定的机制证据）. 7. Wrobleski ST, et al. J Med Chem, 2019;62:8973（deucravacitinib/BMS-986165 变构抑制剂的发现）. 8. Burke JR, et al. Sci Transl Med, 2019;11:eaaw1736（TYK2 假激酶域稳定阻断自免疫通路——临床前药理）. 9. Telliez JB, et al. ACS Chem Biol, 2016;11:3442（JAK3 共价抑制剂 ritlecitinib 的发现与选择性）. 10. Song Y, et al. Lancet Oncol, 2024;25:117（JAK1 选择性 golidocitinib 的 JACKPOT8 II 期试验）. 11. Virtanen A, et al. Nat Rev Rheumatol, 2024;20:649（JAK 抑制剂选择性的系统评述——选择性错觉的依据）. 本文为 AI 大模型驱动的翻译与解读，不当之处欢迎在评论区友善讨论、批评指正！ 原文：Haikarainen TP, et al. Nat Rev Drug Discov, 2026;25:268-289. doi:10.1038/s41573-025-01336-9（Springer Nature 版权所有） 解读与编译：朝闻生命科学 往期精彩回顾 #多组学研究 #感染与免疫 #生物医药与生态环境研究 #科技资讯与学术诚信 点赞！分享！推荐！