Ustekinumab biosimilar (Alvotech)

Alvotech (NASDAQ US: ALVO, ICELAND: ALVO, STOCKHOLM: ALVO SDB) Financial Highlights A supplemental long‑form earnings release providing additional operational details and business update for Q1 2026 is available at: https://investors.alvotech.com/earnings-calendar under “Q1 2026 Earnings Call”. The supplemental document is provided solely for reference and is not part of this SEC Form 6‑K. The Form 6‑K should not be read together with, or construed as referring to, the supplemental long‑form release. Q1 2026 Highlights Total revenues1 were $105.9m compared to $132.8m in the same period last year Adjusted EBITDA1 was $24.4m with Gross Margin of 57% Post-period end: Submitted a Marketing Authorization Application to the European Medicines Agency for AVT16 and AVT80, proposed biosimilars to Entyvio® (vedolizumab) Commenced a pivotal efficacy and safety study for AVT29 for Eylea HD® in support of a submission in the US in 2028 Entered into a strategic manufacturing agreement with FUJIFILM Biotechnologies, establishing a U.S.-based second source of commercial supply Comments by Lisa Graver, CEO: “During the quarter, we continued to execute across multiple strategic priorities, including progressing the FDA resubmission process, expanding our commercial portfolio, advancing high-value pipeline programmes, and further strengthening our manufacturing platform. “In recent months, we have implemented several important improvements across our quality systems and operations. Importantly, we have deliberately taken additional time to substantially de-risk future operational and regulatory disruption and to ensure that when we resubmit to the FDA, we do so with a package that fully addresses the agency’s requirements and supports the long-term growth and value of the company. “Both revenues and EBITDA were impacted in the quarter by a slowdown in production related to these facility improvements. We expect a recovery in product revenues as normal operations resume. “Commercially, we continue to see strong underlying demand for biosimilars across our marketed portfolio, including continued momentum for our Humira biosimilar in the U.S. market. “At the same time, we advanced several important pipeline programmes, including a marketing submission to the European Medicines Agency for our proposed biosimilar to Entyvio, and continued progress with our programme for high-dose Eylea, where the first patients have now been enrolled in a pivotal clinical study. “In addition, we have today announced a strategic manufacturing agreement with FUJIFILM Biotechnologies covering multiple products in our portfolio. This is an important step to further strengthen and diversify our manufacturing network that supports the next phase of commercial launches. “We remain highly focused on resubmitting our BLAs pending approval with the U.S. FDA in the second quarter. Actions taken since last year strengthen not only the packages for resubmission but also our operational platform more broadly, supporting future pipeline execution. With these improvements, we believe the company is well positioned for its next phase of growth.” Outlook for 2026 Management anticipates total revenues to be in the range of $650-$700 million and adjusted EBITDA to be in the range of $180-220 million in 2026. The lower end of the revenue range assumes no revenues from new launches into the U.S. market in 2026. Invitation to Q1 2026 management presentation: Join us to listen to the live audio webcast at 8:00 AM EST (12:00 GMT, 13:00 CET) on Thursday, May 7, 2026. The audio webcast will be accessible via the following link: https://edge.media-server.com/mmc/p/ppckxq33 To participate via telephone in the Q&A session, please register using this link to obtain your PIN: https://register-conf.media-server.com/register/BIdfe56c21c8d448efb09f3c30405bb00d Presentation slides for the webcast and other materials are available under “Q1 2026 Earnings Call” at: https://investors.alvotech.com/earnings-calendar For further information, please contact: Media – alvotech.media@alvotech.com Benedikt Stefansson Sarah MacLeod Investors - alvotech.ir@alvotech.com Dr. Balaji V Prasad Benedikt Stefansson The information was submitted for publication through the agency of the contact persons. Financial calendar: Annual or interim results will be released on the dates specified below, after the close of U.S. markets. An earnings call is held on the following day, after release of the results. Please note that all dates are subject to change. About Alvotech Alvotech is a biotechnology company, founded by Robert Wessman, focused solely on the development and manufacture of biosimilar medicines for patients worldwide. Alvotech seeks to be a global leader in the biosimilar space by delivering high-quality, cost-effective products and services, enabled by a fully integrated approach and broad in-house capabilities. Five biosimilars are already approved and marketed in multiple global markets, including biosimilars to Humira® (adalimumab), Stelara® (ustekinumab), Simponi® (golimumab), Eylea® (aflibercept) and Prolia®/Xgeva® (denosumab). The current development pipeline includes nine disclosed biosimilar candidates aimed at treating autoimmune disorders, eye disorders, osteoporosis, respiratory disease, and cancer. Alvotech has formed a network of strategic commercial partnerships to provide global reach and leverage local expertise in markets that include the United States, Europe, Japan, China, and other Asian countries and large parts of South America, Africa and the Middle East. For more information, please visit https://www.alvotech.com. None of the information on the Alvotech website shall be deemed part of this press release. For more information, please visit our investor portal, and our website or follow us on social media on LinkedIn, Facebook, Instagram, and YouTube. Forward Looking Statements Certain statements in this communication may be considered “forward-looking statements” within the meaning of the Private Securities Litigation Reform Act of 1995, as amended. 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As a foreign private issuer, Alvotech is not required to, and does not, prepare or file quarterly financial statements under IFRS or with the SEC. The financial information included in this Form 6-K reflects management’s current estimates and is presented for the purpose of providing an interim business update.

**摘要****背景** 乌帕达替尼（UPA）是首个获批用于治疗克罗恩病（CD）的口服Janus激酶（JAK）抑制剂。然而，尤其是来自大型全国性队列的真实世界数据仍然有限。本研究旨在评估UPA在CD患者中的实际疗效、安全性和治疗依从性。**方法** 这是一项多中心观察性研究，纳入了接受UPA治疗的CD患者，数据来源于一个全国性的注册数据库。患者根据活动性肠道疾病、肠外表现（EIMs）或与其他生物制剂的联合治疗进行分类。疾病活动度通过Harvey–Bradshaw指数（HBI）、C反应蛋白（CRP）和粪便钙卫蛋白（FC）在基线以及第12周、24周和52周时进行评估。当有内镜检查结果时也会进行评估。同时记录不良事件（AEs）、住院情况和治疗中断情况。**结果** 共有300名患者被纳入研究，其中98%的患者之前曾使用过抗TNF药物，59%的患者接受过三种或更多种先进的治疗方法。在针对活动性肠道疾病的治疗中，第12周、24周和52周时有60%–62%的患者达到了无皮质类固醇的临床缓解。CRP水平在第12周时正常化的比例为64%，到第52周时上升至74%；FC水平从48%提高到64%。针对肠外表现（EIMs）治疗的患者实现了高且持续的缓解率，并表现出良好的治疗依从性。第12周的早期缓解与持续的缓解和显著的内镜改善密切相关。共有98名患者（39%）停止了UPA治疗。71名患者（24%）报告了不良事件。**结论** 在这项大型真实世界队列研究中，UPA显示出持续的临床和生化疗效、显著的内镜反应，以及与临床试验数据一致的安全性。早期反应成为长期预后的关键预测因素，支持了UPA的临床实用性。**关键总结** - 乌帕达替尼（UPA）是首个获批用于治疗克罗恩病（CD）的口服Janus激酶（JAK）抑制剂。 - 真实世界数据，特别是来自大型全国性队列的数据仍然有限。 - UPA显示出持续的临床和生化疗效、显著的内镜反应，以及与临床试验数据一致的安全性。 - 早期反应是长期预后的关键预测因素，支持了UPA的临床实用性。**1. 引言** 随着Janus激酶（JAK）抑制剂（如乌帕达替尼（UPA）的引入，炎症性肠病（IBD）的治疗格局发生了变化。这类口服小分子药物具有快速起效和低免疫原性的特点[1, 2]。UPA最初由欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗中重度溃疡性结肠炎，随后在2023年4月由EMA、2023年5月由FDA批准用于对传统或生物制剂治疗反应不佳、治疗无效或不耐受的中重度活动性克罗恩病（CD）患者。这一批准使UPA成为首个既可用于CD诱导治疗也可用于维持治疗的口服JAK抑制剂。在II期和III期临床试验中（包括CELEST、U-EXCEL、U-EXCEED和U-ENDURE扩展研究）中，已证明UPA在生物制剂治疗过患者中具有显著的临床、生物标志物和内镜改善效果[3-5]。然而，这些试验是在高度控制的条件下进行的，且纳入的患者群体具有选择性，可能限制了其普遍适用性。在这种情况下，真实世界证据（RWE）通过评估更广泛和异质性人群中的治疗效果、安全性、治疗依从性和治疗策略发挥了补充作用。这包括长期患病、之前接受过多种生物制剂治疗、伴有合并症以及复杂临床情况的患者，而这些情况在临床试验中往往代表性不足。尽管最近发表了多项关于UPA在CD中的RWE研究，但许多研究的样本量较小、随访期较短，并且关于早期反应和疾病结果预测因素的信息有限[6-13]。因此，本研究的目的是利用ENEIDA注册数据库中的全国性CD患者队列，评估UPA的实际疗效和安全性，重点关注临床、生化和内镜结果、治疗依从性以及治疗第一年内的早期反应预测因素。**2. 方法** **2.1 研究设计和终点** 数据来源于ENEIDA注册数据库（Estudio Nacional en Enfermedad Inflamatoria Intestinal sobre Determinantes Genéticos y Ambientales），这是一个由西班牙克罗恩病和溃疡性结肠炎工作组（GETECCU）资助的全国性前瞻性数据库，成立于2007年。ENEIDA数据库中的临床信息是在常规临床实践中前瞻性收集的。本研究是对这些前瞻性收集数据的回顾性分析。纳入的标准是：在西班牙批准UPA（2023年5月）后开始使用该药物，并且在数据提取时至少有12周的随访时间。CD的诊断依据国际标准[14]进行。UPA的处方由治疗医生根据常规临床实践决定。诱导期和维持期的剂量由治疗医生根据临床反应、治疗指征和患者特征来确定。维持期剂量个体化，对于反应不足或部分反应的患者继续使用45 mg剂量；对于反应良好或风险较高的患者则减少剂量。纳入的患者包括：（1）活动性肠道CD；（2）伴有或不伴有肠道活动的肠外表现（EIMs）；（3）与生物制剂联合治疗的活动性CD。对于仅因EIMs而接受治疗且基线时无肠道活动的患者，通过随访评估临床和生化缓解的维持情况。记录了患者的人口统计学和疾病特征、之前的治疗情况、生物制剂停药原因、心血管风险因素和合并症。心血管风险因素包括糖尿病、高血压、血脂异常、吸烟状况、肥胖（体重指数超过30 kg/m2）或缺血性心血管疾病或严重系统性疾病的历史。疾病活动度通过Harvey–Bradshaw指数（HBI）评估，客观炎症指标通过C反应蛋白（CRP）和粪便钙卫蛋白（FC）评估。疾病活动度在基线以及第12周、24周和52周时进行评估。当有内镜检查结果时也会进行评估。主要终点是第12周、24周和52周时的无皮质类固醇临床缓解。次要终点包括CRP和FC的变化、内镜改善、不良事件（AEs）、住院情况、手术情况以及临床、生化和内镜反应的预测因素。**2.2 定义** 根据UPA的主要适应症，患者被分为三组： - （A）肠道疾病组：主要针对活动性肠道炎症的患者； - （B）联合治疗组：至少在诱导期（12周）内与生物制剂联合使用UPA的患者； - （C）EIMs组：主要因EIMs而开始使用UPA的患者，这些患者的FC水平正常化（< 250 μg/g）且处于临床缓解状态，因此被认为没有活动性肠道疾病。队列中记录的其他免疫介导的炎症性疾病（IMIDs）被视为合并症，不用于定义这一亚组。联合治疗定义为至少在诱导期（12周）内同时使用UPA和任何生物制剂，目的是治疗活动性CD或难治性EIMs。活动性疾病的定义是HBI评分≥4和/或客观炎症指标（CRP > 5 mg/L和/或FC > 250 μg/g）[5]。临床缓解定义为HBI评分≤4分。无皮质类固醇缓解定义为在相应评估时间点未使用系统性皮质类固醇治疗的情况。FC和CRP的标准化定义为在每个评估时间点（第12周、24周和52周）分别< 250 μg/g和< 5 mg/L。主要非反应是指在诱导期内未出现临床和生化改善，导致药物停用。次要非反应是指在初始反应后停药。不耐受是指因不良事件（AEs）而停药[15]。治疗中断由医生决定。不良事件（AEs）定义为在UPA治疗期间发生的任何不良医疗事件。严重不良事件根据标准药物警戒标准定义，包括导致死亡、危及生命的情况、住院、持续残疾或其他具有医学意义的事件。CD相关并发症单独记录，除非治疗医生认为其与治疗相关。EIMs定义为影响胃肠道以外器官的炎症性疾病，包括肌肉骨骼、皮肤、眼部或口腔表现，由治疗医生记录。免疫介导的炎症性疾病（IMIDs）定义为不是传统EIMs的慢性炎症或自身免疫性疾病，但可能与CD具有共同的病理机制。对于仅因EIMs或IMIDs而接受治疗的患者，反应或缓解是根据医生记录的改善情况临床评估的，反映的是常规临床实践而非特定疾病的指标。内镜评估由当地治疗医生在常规临床实践中进行，没有中央阅片。随访期间的内镜重新评估根据治疗医生的常规临床指示进行，而不是按照预定义的研究方案。内镜严重程度由当地医生根据整体黏膜炎症负担分为无活动（0）、轻度（1）、中度（2）或重度（3）。这种实用的评分方法反映了ENEIDA注册数据库中的常规临床实践，因为SES-CD评分并未在日常实践中系统记录。根据SES-CD定义，轻度疾病定义为< 50%的黏膜受累，伴有阿弗他溃疡；中度疾病定义为50%–75%的黏膜受累，伴有大溃疡；重度疾病定义为> 75%的黏膜受累（> 2 cm）。内镜变化分为恶化（+1）、无变化（0）或改善（根据程度降低为?1至?3）[16]。**2.3 统计分析** 连续变量以平均值±标准差（SD）或中位数（四分位数范围，IQR）表示，分类变量以频率和百分比表示。连续变量的组间比较使用Kruskal–Wallis检验，分类变量使用Fisher精确检验。必要时对CRP和FC值进行对数转换。结果分析采用观察到的方法；因此，只有每个时间点有临床或生物标志物数据的患者才被纳入相应分析，未对缺失数据进行插补。纵向结果使用回归模型进行分析。使用序数逻辑回归评估与内镜改善相关的因素。使用Kaplan–Meier分析和Cox比例风险回归评估治疗依从性。多变量分析仅限于因活动性肠道CD而接受UPA治疗的患者，以避免非活动性疾病或同时使用生物制剂的混杂影响。使用具有随机截距的混合效应逻辑回归模型识别临床缓解和生物标志物标准化的预测因素。结果以风险比（HR）或比值比（OR）及95%置信区间（CI）报告。双侧p值< 0.05被认为具有统计学意义。所有分析均使用R软件（版本4.4.1）进行。**2.4 伦理考虑** 这项队列研究基于ENEIDA数据库的数据[17]。数据库的使用获得了各参与中心的伦理委员会批准（2006年），之后数据被前瞻性收集。所有纳入ENEIDA的患者都签署了知情同意书，同意将其临床数据用于研究。该项目于2023年9月获得了GETECCU科学委员会的批准。**3. 结果** **3.1 基线患者特征** 共有300名CD患者被纳入研究。其中250名（83%）因活动性肠道疾病接受UPA治疗，26名（9%）因孤立的EIMs接受治疗，24名（8%）因与另一种生物制剂联合治疗接受UPA。结果按这三个预定义组别报告，主要分析集中在肠道疾病组。基线特征总结见表1。大多数患者患有回肠或回结肠疾病，以炎症为主要表现，约三分之一的患者有肛周疾病史。近一半的队列患者有EIMs史，最常见的是肌肉骨骼受累，11%的患者伴有其他IMIDs（表2）。特征 总队列（n = 300） 管腔型（n = 250） 联合治疗组（n = 24） 肠外表现（EIMs）（n = 26） 性别 女性：140人（47%） 男性：111人（44%） 其他：11人（46%） 其他：18人（69%） 年龄（岁） 45岁（33–54岁）：33人 45岁（32–54岁）：32人 44岁（33–54岁）：33人 48岁（36–56岁）：32人 疾病持续时间（年） 6–19年：11人 6–19年：11人 8–20年：12人 6–17年：10人 吸烟状况 从未吸烟：70人（23%） 目前吸烟：53人（18%） 过去吸烟：43人（17%） 戒烟：5人（21%） 既往手术史 有：150人（50%） 无：133人（53%） 部分有：11人（46%） 无：6人（23%） 诊断时年龄 A1期：44人（15%） A2期：180人（60%） A3期：76人（25%） A4期：152人（61%） 疾病部位 L1段：130人（43%） L2段：33人（11%） L3段：28人（11%） L4段：33人（11%） 疾病类型 B1型：159人（53%） B2型：93人（31%） B3型：48人（16%） B4型：33人（11%） 肠外表现（EIMs）： 142人（47%） 97人（39%） 19人（79%） 26人（100%） 免疫介导的炎症性疾病（IMIDs）： 34人（11.3%） 25人（10%） 3人（13%） 6人（23%） 合并症或风险因素 肥胖：66人（26%） 高血压：31人（10%） 糖尿病：15人（5%） 血脂异常：26人（9%） 系统性疾病或癌症：30人（10%） 抗TNF治疗：294人（98%） IL-12/23抑制剂：213人（71%） 抗整合素药物：114人（38%） JAK抑制剂：7人（2%） UPA诱导剂量：45 mg：272人（91%）；30 mg：13人（4%）；15 mg：15人 UPA维持剂量：45 mg：45人（18%）；30 mg：177人 基线疾病严重程度 HBI评分：8–11分：8人（4%）；6–9分：30人（14%）；3–4分：94人（45%） CRP水平：10–30 mg/L：10人（33%）；6.5–17 mg/L：6人（21%） FC水平：615–211 μg/g：86人（43%）；540–1229 μg/g：130人（46%）；538–857 μg/g：15人（43%） 内镜下疾病活动度：210人（70%）；中度至重度：82人（41%） 3.2 治疗方案 大多数患者接受每日45 mg的UPA作为诱导治疗（91%）。维持治疗期间，70%患者使用30 mg剂量，12%使用15 mg剂量，18%继续使用45 mg剂量。21%患者同时使用皮质类固醇，6%患者使用免疫抑制剂。在联合治疗组（n = 24）中，UPA最常与抗TNF药物或乌司奴单抗联合使用（各8人），其次是vedolizumab（4人）和anti-IL-23药物（3人）及dupilumab（1人）。EIMs组中有2名患者在乌司奴单抗基础上加用了UPA。不同组间的诱导治疗方案存在显著差异（p < 0.0001）。联合治疗组和管腔型疾病组患者大多从最高剂量开始治疗。 3.3 应答评估 三个组均进行了临床缓解、CRP和FC的评估。HBI、FC和CRP的纵向变化见图1。管腔型疾病组患者的HBI评分从基线的6分（IQR 5–9）降至第12周的3分（IQR 1–6），第24周的3分（IQR 1–7），第52周的4分（IQR 1–6），显示出早期显著改善。FC水平从基线的540 μg/g（IQR 279–1200）降至第12周的270 μg/g（IQR 94–660），第24周的249 μg/g（IQR 122–588），第52周的148 μg/g（IQR 92–556）。CRP水平从基线的6.5 mg/L（IQR 2–17）降至第12周的2 mg/L（IQR 1–8），第24周的2 mg/L（IQR 1–9），第52周的2 mg/L（IQR 1–6）。 3.4 应答预测因素 多变量Cox回归分析显示，既往高级治疗次数与治疗持续性显著相关（OR = 0.40，95% CI：0.17–0.95，p = 0.038）。疾病部位、疾病类型、风险因素数量和基线时使用皮质类固醇与治疗持续性无关。在活跃的管腔型疾病患者中进行的逻辑回归分析见表3。 3.5 内镜检查结果 210名患者进行了基线内镜检查（70%），其中82%患者的疾病活动度为中度至重度。113名患者进行了随访内镜检查，其中46%患者内镜检查结果显示改善，16%患者达到内镜缓解。总体而言，随访时43%患者的疾病活动度较基线减轻或转为轻度。 3.6 预测因素 多变量分析显示，既往高级治疗次数与治疗持续性相关（OR = 0.40，95% CI：0.17–0.95，p = 0.038）。疾病部位、疾病类型、风险因素数量和基线时使用皮质类固醇与治疗持续性无关。重要的是，这些因素中没有一个，包括那些与临床缓解减少相关的因素，显示出与FC或CRP水平正常化或内镜改善有显著关联。早期反应强烈预示着长期结果：在第12周达到临床缓解的患者更有可能在第52周保持缓解（OR 8.1；95% CI：2.15–36.45；p = 0.0004）。同样，第12周FC（OR 5.9；95% CI：1.26–33.78；p = 0.011）和CRP（OR 7.3；95% CI：1.16–57.24；p = 0.016）的正常化与第52周的持续正常化相关。第12周有反应的患者也有更大的内镜改善可能性：临床缓解（OR 2.7；95% CI：1.1–6.7；p = 0.03）、FC正常化（OR 2.6；95% CI：0.98–6.95；p = 0.05）和CRP正常化（OR 4.2；95% CI：1.63–11.82；p = 0.004）都与内镜结果的改善有关。在第12周达到完全缓解（临床缓解加上FC和CRP正常化）增加了在第52周保持该缓解的可能性（OR 9.4；95% CI：1.53–78.34；p = 0.0057），尽管它并没有显著预测内镜改善（p = 0.08）。3.6 乌帕替尼的持续性中位随访时间为29周（IQR 17–50周）：管腔疾病组为29周（17–47周），联合治疗组为29周（21–58周），EIMs组为39周（24–69周）。随访结束时，有98名患者（39%）停止了乌帕替尼的使用，其中89例（36%）在一年内停止。最常见的停药原因是原发性无反应（n = 53），在管腔疾病组中有48名患者，联合治疗组中有3名，EIMs组中有2名。反应丧失导致了13例停药，全部发生在管腔疾病组。不良事件导致29名患者停止治疗，其中管腔疾病组有25名，联合治疗组有4名。此外，还有2名患者因持续缓解而停药，1名患者自愿停药；这三名患者都来自管腔疾病组。乌帕替尼停药后，医生采取了以下措施：42名患者接受了利桑珠单抗治疗，24名患者接受了手术，13名患者接受了抗TNF治疗，7名患者接受了乌司他单抗治疗，4名患者接受了维多利珠单抗治疗，3名患者接受了皮质类固醇治疗，1名患者接受了古塞尔库单抗治疗，还有4名患者未接受任何治疗。Kaplan–Meier曲线展示了整个队列（图4A）以及按治疗策略分层的亚组（图4B）。对于整个队列，第12周、第24周和第52周继续治疗的概率分别为93%、81%和60%。3.7 安全性概况在300名患者中，有71名（24%）报告了不良事件（AEs），各治疗组的发生率相似（表4）：联合治疗组有7名（29.2%），EIMs组有6名（23.1%），管腔疾病组有58名（23.2%）。由于AEs而停止治疗的有29名患者（9.7%），其中管腔疾病组有25名（10%），联合治疗组有4名（16.7%），EIMs组没有患者。导致停药的最常见AEs是感染、皮肤事件和胃肠道并发症。4 讨论本研究展示了乌帕替尼在克罗恩病（CD）中的实际疗效和安全性，即使在疾病晚期和之前接受过大量生物制剂治疗的队列中也是如此。重要的是，它提供了关于乌帕替尼在EIMs和IMIDs患者中的使用情况的新数据，以及与其他先进疗法联合使用的临床情况，这些情况下的证据仍然有限。总体而言，乌帕替尼与显著的临床、生化和内镜益处相关，特别是在患有活动性管腔疾病的患者和接受EIMs治疗的患者中。鉴于研究人群的异质性，本研究的主要结论主要是基于管腔疾病队列得出的，而EIMs组和联合治疗组的发现应被视为探索性的。患有活动性管腔疾病的患者在12周、24周和52周的临床缓解率和生物标志物正常化率与第3期试验（U-EXCEL、U-EXCEED和U-ENDURE）报告的结果相当或略高，其中在之前接受过生物制剂治疗的患者的52周缓解率在37%到48%之间[3-5]。结合现有的实际证据（表5），我们的发现与最近发表的队列结果大体一致，即在类似且通常经过大量预治疗的群体中，一年的缓解率约为60%–67%[6, 8-11, 19]，这支持了乌帕替尼在常规临床实践中的有效性。16%的患者实现了内镜缓解，这一比例低于一些实际队列[6, 7, 9]。然而，这一发现应考虑到在常规日常实践中非系统性的内镜重新评估，其中随访内镜通常仅针对临床或生化反应不佳的患者进行。重要的是，第12周的早期临床和生物标志物反应与随后的内镜改善有很强的相关性，这强调了即使不常规进行内镜检查，早期针对目标的策略的重要性。表5. 评估乌帕替尼在克罗恩病（管腔活动）中的实际研究| 研究（年份） | n（CD） | 第12周临床缓解 | 第52周临床缓解 | FC正常化 | CRP正常化 | 内镜缓解 ||-----------|--------|-----------|-----------|-----------|-----------|| 本研究（2025） | 250 | 60%–62% | 62% | 48%（第12周） | 64%（第52周） || Danso 2025 | 312 | 50% | ↓（显著） | ↓（显著） | 6%–12%（第24周） || Wu 2025 | 156 | 77.8% | ↓（显著） | ↓（显著） | 19.4% || Richard 2025 | 197 | 56% | N/A | 52%生物标志物 | 52%生物标志物 || Devi 2025 | 334 | 52.1% | 55.9%（6个月） | N/A | 42.7% || Papathanasioua 2025 | 24 | 85%（反应） | N/A | N/A | 第12周：84.6% || García 2025 | 49 | 54% | 38% | N/A | N/A || Farkas 2024 | 115 | 76.2% | ↓（显著） | ↓（显著） | 54.5% || Elford 2024 | 115 | 93% | 64% | ↓（显著） | ↓（显著） || Bezzio 2024 | 64 | 52%（SFCR） | 61%（第24周） | 36%–38% | 21.8%深度缓解 |注：↓（显著）：原始研究中报告的统计学显著减少，但没有可用的数值数据。缩写：CRP，C反应蛋白；FC，粪便钙卫蛋白；N/A，不适用；SFCR，无类固醇临床缓解；w，周。接受EIMs治疗的患者显示出最明显和持续的益处，具有较高的缓解率，并在整个随访期间保持了肠道缓解。值得注意的是，我们队列中的大多数EIMs是肌肉骨骼系统的，特别是周围关节病，而皮肤和眼科表现较少见。因此，这些发现主要应在风湿病表现的背景下进行解释。由于这些患者在没有活动性管腔疾病的情况下开始使用乌帕替尼，这个亚组允许独立评估肠外结果。这些发现支持JAK1抑制在控制全身炎症活动中的作用，并与临床试验和小型实际系列报告的积极结果一致[21-25]。此外，在CD相关的EIMs中观察到的有效性似乎与使用乌帕替尼治疗其他IMIDs的非IBD人群的结果大致相当，表明潜在的IBD不会负面影响治疗反应[26]。先进的联合治疗（ACT），定义为乌帕替尼与另一种生物制剂的联合使用，是为选定的难治性CD或难以控制的EIMs患者提出的新策略[27-29]。尽管证据仍然有限，但早期的观察性系列[30, 31]和UC的VEGA试验支持其可能提高疗效而不带来重大安全风险[32]。在我们的队列中，联合治疗与早期临床改善相关，但并未始终转化为持续的缓解，这突显了需要优化治疗方案、更明确的患者选择标准以及更长的随访时间来更好地定义其在临床实践中的作用[33]。然而，鉴于这个亚组的样本量小和异质性，这些发现应被视为探索性的，并需谨慎解释。需要进一步的前瞻性研究来更好地定义先进联合治疗在临床实践中的作用，包括其安全性和健康经济影响。预测分析确定了瘘管形成疾病行为、较高的心血管风险负担和基线皮质类固醇使用是与较低缓解率相关的因素，这与之前的实际研究结果一致[6, 8]。值得注意的是，之前停止生物制剂的原因并未影响乌帕替尼的结果，尽管鉴于潜在机制的异质性和分析的探索性质，这一发现应谨慎解释。有趣的是，虽然更多的先前先进疗法与较低的治疗持续性相关，但它并未显著影响缓解率。这种差异可能反映了治疗持续性和缓解率捕捉了治疗效果的不同维度，特别是在经过大量预治疗的患者中。我们队列中观察到的相对较高的停药率可能反映了研究人群的高度难治性，几乎所有患者之前都接受了抗TNF制剂（98%），71%接受了乌司他单抗，59%接受了三种或更多种先进疗法。这可能解释了与其他实际队列相比较低的持续性。观察到的安全性概况与JAK抑制剂的已知类别效应一致，并且与之前的实际报告相当[6, 9]，最常见的包括感染和皮肤事件，如痤疮，这些都是该药物类别的常见反应[34, 35]。严重的不良事件很少见，在接受联合治疗的患者中没有出现安全信号。尽管仔细的患者选择和监测仍然很重要[34, 36]，但未发现心血管或血栓形成的风险增加。带状疱疹事件不常见，这可能部分反映了在我们设置中开始使用JAK抑制剂的患者中的常规疫苗接种实践。这项研究有几个局限性，包括对前瞻性收集的注册数据的回顾性分析、不完整的内镜随访和有限的多变量分析。相对较短的中位随访时间（29周），反映了乌帕替尼的最近批准和数据收集的实际性质，可能限制了对长期有效性和反应持久性的评估。内镜重新评估并未系统地进行，而是在临床或生化反应不佳的患者中更频繁地进行，这可能影响了观察到的内镜缓解率。此外，诸如UPA重新诱导或高剂量维持等策略并未得到系统评估，因为在研究期间这些策略尚未标准化，可能影响了治疗的持续性[37]。尽管如此，这仍然是关于UC中UPA应用的最大规模的实际世界分析之一，并为代表性不足的临床情况提供了宝贵的见解。总之，UPA是UC的有效实际治疗选择，包括对治疗高度抵抗的患者，能够实现持续的临床和生化缓解，并具有可接受的安全性。在治疗EIMs的患者以及选定的联合治疗策略中也观察到了良好的结果。早期临床和生物标志物反应被证明是长期结果的关键预测因素，支持了早期重新评估策略以优化疾病控制。作者贡献：- 规划和/或进行研究、收集和/或解释数据、以及/或起草手稿：M.I.和P.N.- 收集和/或解释数据：所有作者- 所有作者均批准了手稿的最终版本文章保证人：M.I.资金：作者无需报告任何利益冲突。伦理声明：这项队列研究基于ENEIDA数据库的数据[17]。该数据库的使用在2006年获得了每个参与中心的伦理委员会的批准，之后数据被前瞻性地收集。所有纳入ENEIDA的患者都签署了知情同意书，授权使用他们的临床数据进行研究。该项目于2023年9月获得了GETECCU科学委员会的批准。利益冲突：- M.I.在研究期间报告了来自MSD、Janssen、Takeda、Kern Pharma、AbbVie、Lilly和Chiesi的资助和个人费用。- B.B.从Johnsson和Johnsson、AbbVie、Takeda、Alfasigma、Faes Farma和Ferring获得了旅行和教育活动的财务支持。- M.D.M.-A.曾担任MSD、AbbVie、Takeda、Lilly、Pfizer、Shire Pharmaceuticals、Faes Farma、Johnson and Johnson和Ferring的演讲者、顾问和咨询成员，并接受了相关研究资助。- D.C.没有需要声明的利益冲突。- C.M.-P.没有需要声明的利益冲突。- A.G.没有需要声明的利益冲突。- P.V.从Johnson and Johnson、AbbVie、Pfizer、Takeda、Lilly和Faes Farma获得了旅行和教育活动的财务支持。- M. Moreta没有需要声明的利益冲突。- E.B.-M.曾担任Janssen和Chiesi、Kern、Takeda和Alfasigma的演讲者和顾问。- Y.G.L.从MSD、AbbVie、Pfizer、Ferring、Shire Pharmaceuticals、Tillots、Janssen、Alfasigma、Sandoz和Lilly获得了旅行和教育活动的财务支持，并作为演讲者、顾问或顾问委员会成员获得了费用。- G.E.R.G.曾担任Johnson and Johnson的演讲者，并从Johnsson和Johnsson、AbbVie、Kern Pharma、Takeda、Lilly、Chiesi、Dr. Falk和Ferring获得了旅行和教育活动的财务支持。- MV没有需要声明的利益冲突。- J.P.G.曾担任MSD、AbbVie、Pfizer、Kern Pharma、Biogen、Mylan、Takeda、Janssen、Roche、Sandoz、Celgene/Bristol Myers、Gilead/Galapagos/Alfasigma、Lilly、Sanofi、STADA、Teva、Ferring、Faes Farma、Shire Pharmaceuticals、Dr. Falk Pharma、Tillots Pharma的演讲者、顾问和咨询成员，并接受了相关研究资助。- I.O.从AbbVie、MSD、Pfizer、Takeda、Janssen、Kern Pharma、Chiesi、Falk Pharma获得了旅行和教育活动的财务支持，并担任了顾问委员会成员或演讲者。- F.A.-A.没有需要声明的利益冲突。- J.T.-C.从AbbVie、Takeda和Lilly获得了旅行和教育活动的财务支持。- R. Vicente-Lidón从Abbvie、Janssen、MSD、Pfizer、Galapagos、Lilly、Takeda、FAES Pharma和Ferring获得了会议出席、演讲费用、研究支持和咨询费用。- M.S.-A.从Johnsson和Johnsson、Pfizer、AbbVie、Takeda、Galápagos、Lilly、Faes Farma和Ferring获得了旅行和教育活动的财务支持。- I.R.L.从Abbvie、Adacyte、Alfasigma、Biogen、Chiesi、Faes Farma、Fresenius Kabi、Galapagos、Johnson & Johnson、Eli Lilly、Merck、Pfizer、Roche、Takeda和Tillots Pharma获得了旅行和教育活动的财务支持，并担任了顾问委员会成员。- D.M.-R.从Abbvie、MSD、AstraZeneca、Tillots、Takeda、Jansen、Faes Farma、Dr. Falk获得了旅行和教育活动的财务支持。- J.M.P.没有需要声明的利益冲突。- BS从AbbVie、FAES、Chiesi、Dr. Falk、Lilly、MSD、Tillots Pharma、Khern Pharma、Janssen、Pfizer和Takeda获得了会议出席、演讲费用、研究支持和咨询费用。- I.G.-F.从AbbVie获得了旅行和教育活动的财务支持。- NJ从AbbVie获得了旅行和教育活动的财务支持。- M.B.-A.曾担任MSD、AbbVie、Janssen、Kern Pharma、Celltrion、Takeda、Alphasigma、Lilly、Pfizer、Sandoz、Biocon、Abivax、Fresenius、Faes Farma、Ferring、Tillots、Chiesi、Adacyte、Diasorin和SunRock的演讲者、顾问和咨询成员，并接受了相关研究资助。- E.B.没有需要声明的利益冲突。- I.F.-B.从AbbVie、Lilly、Ferring、Galápagos和Stada获得了旅行和教育活动的财务支持。- L.G.-A.没有需要声明的利益冲突。- J.M.H.没有需要声明的利益冲突。- SC-F没有需要声明的利益冲突。- M.J.G.从Janssen、Pfizer、AbbVie、Takeda、Kern Pharma、Lilly、Faes Farma和Ferring获得了旅行和教育活动的财务支持。- A.G.C.从Johnsson和Johnsson、AbbVie、Takeda、Alfasigma、Lilly、Faes Farma和Ferring获得了旅行和教育活动的财务支持。- L.R.没有需要声明的利益冲突。- M.C.曾担任Takeda、Johnson and Johnson、Tillots；Faes Farma、Falk、Abbvie、Pfizer、Adacyte Therapeutics、Ferring、Gilead、Kern Pharma的演讲者或接受了相关研究或教育资助及咨询费用。- I.V.曾担任MSD、Abbvie、Pfizer、Ferring、Shire Pharmaceuticals、Tillots、Janssen、Galápagos和Lilly的演讲者、顾问和咨询成员，并接受了相关研究资助。- C.S.-F.没有需要声明的利益冲突。- E.F.-V.没有需要声明的利益冲突。- S. Rodríguez-Sánchez没有需要声明的利益冲突。- A.M.没有需要声明的利益冲突。- A.M.没有需要声明的利益冲突。- J.B.曾担任AbbVie、Takeda、Janssen、Kern Pharma和Ferring的演讲者、顾问或接受了相关研究或教育资助。- S.L.没有需要声明的利益冲突。- D.R.C.E.从Abbvie、Pfizer、Ferring、Tillots、Janssen、Alfasigma和Lilly获得了旅行和教育活动的财务支持，并从Italfarmaco获得了演讲费用。- A.H.C.曾担任Lilly、Takeda、J和J、FAES Pharma、Falk、Abbvie、Adacyte Therapeutics、Tyllots、Ferring的演讲者或接受了相关研究或教育资助及咨询费用。- C.R.-G.从Johnsson和Johnsson、Pfizer、AbbVie、Takeda、Kern Pharma、Tillots、Galápagos、Lilly、Faes Farma和Ferring获得了旅行和教育活动的财务支持。- M.C.曾担任MSD、Abbvie、Hospira、Pfizer、Tillots、Jansen、Faes Farma、Dr. Falk Pharma、Tillotts Pharma的演讲者或接受了相关研究或教育资助。- E.R.从MSD、Abbvie、Ferring、Janssen、Johnson&Johnson、Otsuka、Pfizer、Takeda、Faes Farma、Galápagos/Alphasigma、Kern Pharma、Lilly和Fresenius-Kabi获得了会议出席、演讲费用、研究支持或咨询费用。- L.A.-M.从Abbvie、Janssen、Pfizer、Lilly、Takeda、FAES Pharma和Ferring获得了会议出席和研究支持。- A.B.没有需要声明的利益冲突。- E.D.从Abbvie、Adacyte Therapeutics、Biogen、Celltrion、Galapagos、Gilead、Janssen、Kern Pharma、MSD、Pfizer、Roche、Tillots获得了会议出席、演讲费用、研究支持和咨询费用。- P.N.从MSD、Otsuka、AbbVie、Takeda、Kern、Biogen和Ferring获得了资助和个人费用。数据可用性声明：支持本研究结果的数据可根据相应作者的要求提供。由于隐私或伦理限制，这些数据并未公开。