如果告诉你:有一款年销 百亿美元、累计超 700 亿、治好了上百万银屑病和克罗恩病患者的药——它立项时的科学假设,后来被证明是错的——你会不会怀疑现代药物研发的严谨性?
这就是 Stelara(优特克单抗,ustekinumab) 的故事:一款"机制理解错了、药却对了"的神药,一款顺手给整个免疫学"纠了偏"的药,也是强生(J&J)旗下杨森(Janssen)的现金顶梁柱——2023 年销售 108 亿美元,撑到专利悬崖前的最后一刻。
今天这篇「十大卖钱药物炼金史」#007,讲讲这个"科学真相"和"商业真相"错位 15 年的故事。本篇是「十大卖钱药物炼金史」专栏 #007,本期约 3300 字,读完约 7 分钟。上一期:Eliquis(累计约 1200 亿)。
一、起始原料
故事要从免疫学的"门派之争"说起。
1990 年代,主导免疫学的是 Th1/Th2 平衡理论:辅助性 T 细胞分两大阵营——Th1(主战场:抗病毒、抗胞内菌,失控则自身免疫病)和 Th2(主战场:抗寄生虫,失控则过敏哮喘)。银屑病、克罗恩病、类风湿,都被归为 Th1 介导的炎症。
而驱动 Th1 分化的核心细胞因子,叫 IL-12——当时的"超级明星":没有它,T 细胞就变不成 Th1,就不会释放干扰素γ、就不会攻击自身组织。逻辑链完美,学界共识:"做一个阻断 IL-12 的抗体,就能治自身免疫病。"
干这件事的是 Centocor——一家后来被强生 1999 年以 49 亿美元收购的生物技术公司(就是做英夫利西单抗 Remicade 那家)。他们和 Medarex 合作,用转人免疫球蛋白基因小鼠(UltiMAb 平台)直接免疫,产出全人源抗体——代号 CNTO 1275。
有个技术细节很有讲究:IL-12 的活性亚基叫 p40。而科学家当时发现,还有一个"神秘细胞因子"也共享这个 p40 亚基——但因为含量极低、功能不明,长期没人在意。抗体打 p40,理论上会把 p40 家族一起抑制——这在当时被认为是"可以接受的杂质",甚至是"浪费"。
那个共享 p40 的"配角",叫 IL-23。记住它,它是整个故事的反转点。二、反应过程第 1 步:银屑病临床"一锤定音"(2007-2008)
CNTO 1275 的 III 期数据在 2008 年公布,惊艳全场:
PASI-75(皮损改善 75% 以上的患者比例)达到 66-67%——远超当时所有生物制剂;维持期给药频率只要每 12 周一次(一年 4 针),而竞品恩利、类克都要每月甚至每周给药。2009 年,FDA 批准 Stelara 上市,用于中重度银屑病。第 2 步:科学的"打脸时刻"(2003-2011)
就在 Stelara 做临床的同时,基础免疫学发生了大地震。
2005-2006 年,多个团队发现:存在一个全新的 T 细胞亚群 Th17,它不归 Th1 管,由 IL-23(还记得那个共享 p40 的"配角"吗)驱动分化,分泌 IL-17 等炎症因子。随后,科学家逐步证明:银屑病、克罗恩病、脊柱关节炎的核心致病轴,是 IL-23/Th17,不是当年以为的 Th1。
这等于宣布:Stelara 当年的立项假设("阻断 IL-12 治 Th1 病")大方向就是错的。但妙就妙在——它打的是 p40,把 IL-12 和 IL-23 一起挡了。真正起效的主力,恰恰是那个被"顺带"挡住的 IL-23。
一个"错误的理论",因为靶点选得够宽,被实践兜住了——这就是药物研发史上著名的"经验主义救了理性主义"。第 3 步:适应症扩张 + "后来者"的验证
2009 年后,Stelara 一路扩适应症:银屑病关节炎(2010)、克罗恩病(2016,首个 IL-12/23 类获批)、溃疡性结肠炎(2019)、儿童银屑病。销售从 2010 年的 6 亿,涨到 2023 年的 108 亿——强生历史上第一个破百亿的自身免疫药。
更有说服力的"验证"来自后来者:纯 IL-23 抑制剂(艾伯维的 Skyrizi、强生自家的 Tremfya,只打 IL-23 的 p19 亚基、不动 IL-12)接连获批,疗效相当甚至更优——反向坐实了"当年起效的就是 IL-23 那条腿"。炼金小结 Stelara 的炼金 = 时代共识的靶点(IL-12/Th1,后来证明是错的)+ 抗体打共享亚基(p40,一并挡住 IL-23)+ 惊艳临床(PASI-75 66%+ 年 4 针)+ 后来者反向验证(IL-23 纯抑制剂)。科学可以错,疗效数据是最后的裁判。三、黄金产物
Stelara 的销售轨迹:
· 2010:6 亿美元
· 2014:24 亿
· 2017:40 亿
· 2020:79 亿
· 2023:108 亿(历史峰值)
· 2024:103.6 亿(开始回落)
累计销售 700 亿美元以上。2024-2025 年,美国和欧洲的专利相继到期,生物类似药(Wezlana、Selarsdi、Otulfi 等)陆续进场——强生已经做好了"交接棒"准备:自家纯 IL-23 抑制剂 Tremfya(guselkumab) 正在爬坡,叠加 Simponi、Tremfya 的组合拳,试图复制 AbbVie 当年的"接棒剧本"。
而对免疫学来说,Stelara 的遗产更加深远:它是把 IL-23/Th17 轴从冷门推向主流的"无名英雄"——没有它的临床成功,就不会有后来 IL-23 纯抑制剂、IL-17 抑制剂(可善挺 Cosentyx)的整个新时代。一款药,纠正了一个学科的方向。四、三个可复用思路(炼金小贴士)
1. 机制可以错,数据必须硬。Stelara 是"经验主义"战胜"理性主义"的经典案例。医药研发里,临床疗效永远是第一裁判——机制解释只是"事后叙事"。这也是为什么 FDA 的关键审评逻辑看的是终点指标,不是"理论多漂亮"。
2. "宽靶"是天然的机制对冲。打共享亚基(p40),相当于同时下注两个通路——如果当时 Centocor 选择只精确打 IL-12(理论更"纯粹"),这款药大概率已经死在历史里。在新机制未明的领域,一点"冗余"反而是保险。
3. 给药频率是最好的"差异化武器"之一。一年 4 针 vs 一年 12-52 针,对患者依从性、生活质量、长期留存率的差距是数量级的。银屑病不是致命急症,患者用脚投票时,"少挨一针"的价值往往压过"多 5% 疗效"。五、下一篇预告:一片 1000 美元的治愈悖论
下一期「十大卖钱药物炼金史」#008,我们写 Sovaldi(索磷布韦)——吉利德花 110 亿美元买下一家只有 80 人的小公司(Pharmasset),拿到一款「一天一片、12 周治愈丙肝」的药:一片 1000 美元、上市首年狂卖 103 亿美元(创历史纪录)——然后,眼睁睁看着自己的市场被「治愈」本身消灭……以及那场震动美国国会的定价听证。
💬 留言区聊聊:如果你是当年立项 Stelara 的科学家,知道机制理解错了,还会坚持推进吗?评论区聊聊。
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