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作者｜自由译员Isabelle4月27日，FDA批准Beqvez（fidanacogene elaparvovec-dzkt）用于治疗成人出血性疾病B型血友病。这是辉瑞首个获得FDA批准的基因疗法，也是该适应症继CSL和uniQure的治疗药物Hemgenix后的第二款药物。Hemgenix于2022年获批，以350万美元的单价荣膺彼时全球最贵药物的称号。辉瑞本有机会使Beqvez的定价低于Hemgenix，但最终决定保持350万美元的单价。然而350万的价格已经并非全球最贵药物了——3月，协和麒麟和Orchard Therapeutics研发的基因疗法Lenmeldy上市，用于治疗罕见遗传病异染性脑白质营养不良，以425万美元的标价晋身天价药之王。关于Beqvez的定价，辉瑞表示，“考虑到潜在的长期收益可以抵消当今慢性病的治疗成本，Beqvez可以为卫生系统节约费用，所提价值主张令人信服。 ”2014年，辉瑞开启基因疗法项目，向Spark支付了2,000万美元预付款和2.6亿美元潜在里程碑付款。根据协议，Spark负责一期和二期开发，然后由辉瑞接手。但FDA并非第一个批准Beqvez的机构。1月，加拿大批准将Beqvez应用于基于腺相关病毒（AAV）载体的治疗。这两次批准都许可将Beqvez用于治疗中度至重度B型血友病患者，且这些患者对变异腺相关病毒（AAV）血清型Rh74的中和抗体呈阴性。B型血友病是一种罕见遗传病，患者无法生成凝血因子IX（FIX）的蛋白质，血液无法正常凝固。据世界血友病联盟称，全球患病人数不过38,000人。罕见病是辉瑞六大重点领域之一（其余五个分别是内科、炎症与免疫、疫苗、肿瘤、抗感染），目前辉瑞尚有8款罕见病管线，分别是：a.治疗杜氏肌营养不良的fordadistrogene movaparvovec，处于临床试验二期；b.治疗2-3岁男童杜氏肌营养不良的fordadistrogene movaparvovec，处于临床试验三期；5月1日更新的辉瑞管线c.治疗A型和B型血友病的marstacimab，目前已至注册阶段；d.治疗A型血友病的giroctocogene fitelparvovec，目前处于临床试验三期：e.治疗成人生长激素缺乏症的NGENLATM，目前处于临床试验三期：f.治疗镰刀型细胞贫血症的inclacumab和►osivelotor，目前处于临床试验三期；g.治疗小儿镰刀型细胞贫血症的Oxbryta®，目前处于临床试验三期。 5月1日更新的辉瑞管线  01  阿斯利康：市场药荒，并购正当时3月，阿斯利康购买了法国药企Amolyt Pharma，以获得eneboparatide，这是一种治疗甲状旁腺功能减退的药物，目前处于临床试验三期。甲状旁腺功能减退症是指甲状旁腺不能分泌足够的甲状旁腺激素。这种激素对调节血液中的钙和磷酸盐水平很重要。该病对女性的影响尤其严重。可以通过补充钙和维生素D治疗，但大剂量补充钙可能会引起便秘等肠胃问题。Amolyt提供的治疗方法有所不同，eneboparatide是一种靶向绑定在甲状旁腺激素1型受体上的肽药，天然的甲状旁腺激素也是绑定在这一受体上的。Amolyt表示，该药可能无需每日补充钙和维生素D即可使血钙水平恢复正常，且可以保持骨密度，这对于有较高风险出现骨质疏松症等骨骼问题的病人很重要。Amolyt称最迟今年底可获得初步的三期数据。阿斯利康此次出手时机恰到好处，因为唯一已获得FDA批准的药物停产在即，市场正亟需一款甲状旁腺功能减退症新药。武田的Natpara自2015年获得FDA批准后，商业化之路一直坎坷。2019年，由于Natpara药筒产生的橡胶微粒可能污染注射药品，FDA要求武田召回Natpara。随后三年，武田一直试图重新上市Natpara，但都遭到了FDA的拒绝。2022年，武田表示，计划最迟于2024年停产Natpara。阿斯利康计划于三季度完成对Amolyt的收购，Amolyt将并入阿斯利康的罕见病分部Alexion。目前阿斯利康自身有18款罕见病管线，包括：● 7个LCM（全生命周期管理）项目：a 治疗地图样萎缩的danicopan；b 治疗造血干细胞移植相关血栓性微血管病、全身性重症肌无力、增殖性狼疮性肾炎、免疫球蛋白A（IgA）型肾病的Ultomiris；c 治疗心脏手术相关急性肾损伤的Ultomiris ARTEMIS；d 治疗视神经脊髓炎谱系疾病的Ultomiris CHAMPION-NMOSD。● 6个三期临床试验项目：a 治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病的acoramidis和ALXN2220；b 治疗淀粉样蛋白轻链淀粉样变性的anselamimab；c 治疗碱性磷酸酶过少的efzimfotase alfa；d 治疗全身性重症肌无力的gefurulimab；e 治疗阵发性夜间血红蛋白尿合并临床显著血管外溶血的Voydeya ALPHA。● 1个二期临床试验项目：治疗增殖性狼疮性肾炎或IgA型肾病的vemircopan。● 4 个一期临床试验项目：a 改善骨代谢的ALXN1910；b 治疗肾病的ALXN1920和ALXN2030；c 口服补体因子D抑制剂Mechanism。  02  强生：双药告捷，喜提重症肌无力突破疗法2月，强生公司宣布，旗下抗体疗法nipocalimab在全身型重症肌无力（gMG）关键的三期研究和干燥综合征（SjD）二期研究获得积极顶线成果。Nipocalimab可以阻断特定受体，阻止免疫系统攻击患者的健康细胞。目前，对于SjD，全球尚没有获批的疗法。自身免疫性疾病是指免疫球蛋白G（IgG）抗体攻击身体，引起疾病。在重症肌无力中，抗体攻击乙酰胆碱受体。在胎儿新生儿溶血病（HDFN）中，抗体攻击婴儿的红细胞。Nipocalimab可以绑定受体，使抗体无法被重新使用，从而减少抗体数量。重点是，Nipocalimab可以防止抗体穿过胎盘。所以，有可能仅靠一种疗法就能将致病性IgG抗体引起的所有疾病一网打尽。这些疾病可分为三大类：由致病性自身抗体引起的疾病、自身抗体影响妊娠的疾病、自身抗体引起的常见风湿病。强生称，有了nipocalimab，自己是唯一一家药物开发覆盖这三类疾病的公司。强生目前尚在开发nipocalimab用于治疗胎儿新生儿溶血病和特发性炎性肌病的管线。  03  诺华：首款口服，潜在重磅疗法获批去年12月，FDA批准了诺华的一款口服新药Fabhalta，用于治疗一种罕见且严重的血液病，称为阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）。 PNH是由补体系统（免疫系统的一部分）失调引起的，特征是补体系统会过早破坏红细胞，“溶血”会造成贫血、血栓等症状。针对PNH患者进行的临床研究证实Fabhalta有助于提高患者的血红蛋白水平。诺华期望Fabhalta未来十年可以成为重要的业务支柱。公司相信随着Fabhalta的使用扩展至其他补体系统相关疾病，如IgA肾病和C3肾小球病，年销售额最终可高达30亿美元。诺华进行了两次后期试验，分别招募的是接受过和未接受过C5抑制剂（另一种PNH药物）治疗的患者。第一次试验中，在无需输血的前提下，82%服用Fabhalta的受试者每分升血红蛋白稳定增加了2克以上，相比之下，继续用C5抑制剂治疗的患者血红蛋白没有增加。 第二次试验的相关数据为78%。 基于这两次试验的结果，FDA批准了Fabhalta。目前诺华还有8款罕见病管线，分别是：a.治疗脊髓性肌萎缩症的AVXS-101；b.治疗IgA肾病（此病在欧美算罕见病，在亚洲不算）的EXV811和FUB523；c.治疗C3肾小球病和非典型溶血性尿毒症的Fabhalta；d.治疗胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的Lutathera；e.治疗淋巴管畸形的Vijoice；f.治疗多发性硬化的LOU064。以上项目均进行到三期临床试验。  写在最后  罕见病，又称“孤儿病”，世界卫生组织的定义是患病人数占总人口的0.65‰～1‰的疾病，我国的定义是新生儿发病率小于1/万、患病率小于1/万、患病人数小于14万的疾病。尽管每种病的患病人数少，但是罕见病种类繁多，全球确认的罕见病有7000多种，总患病人数有3亿。这是一个不可忽视、也不应该被忽视的群体。但现实是其中大部分病无药可治。企业研发罕见病药物，有两个绕不过去的困难：投入产出比和寻找足够的受试者。一方面每种疾病受众基数小，另一方面药物研发需要投入的成本一样不少，所以算经济账，企业研发罕见病并不合算，这也是为什么天价药王多出自罕见病药的原因。同时，也是因为受众基数小，企业需要费更多的周折才能找到足够的受试者。但是，尽管有这两重困难，上世纪八十年代末，只有5%的新药是罕见病药，而去年，这个数字已经上升到43%，大型药企的管线中都有罕见病药的身影，“孤儿病”正得到越来越多的重视。相信随着政策扶持、技术进步，会有越来越多的人负担得起治疗。毕竟，任何药物，都不应该是富人的专属；毕竟，我们生来平等，而生命，本无价。参考资料：Fierce Pharma: Pfizer scores FDA nod for hemophilia B gene therapy, will charge $3.5M per doseMedCity News: AstraZeneca Acquisition Brings Drug to Fill a Rare Disease Gap Left by TakedaBiophara Dive: Novartis gets FDA approval of closely watched rare disease drugPharmaVoice: J&J’s growing rare disease focus brings a potential multi-use treatment to the table辉瑞、阿斯利康、强生、诺华、Fabhalta官网  BiG 十周年预告  本次BiG十周年庆典，将首次分为国内和国际篇章，以原创科学和临床需求为出发点，讨论创新技术平台和创新疗法（PROTACT/分子胶、双抗/ADC、siRNA/ASO、CGT、AI制药）的重大进展和发展前景，十年一药曙光现，大浪淘沙始见金！▼报名参会 会议门票：审核制(免费)；含主论坛+分论坛，不含餐；优先biotech/Pharma、临床、院校科学家共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？