1911GCCC: Open Label, Phase 2 Trial of Galeterone Combined With Gemcitabine for Patients With Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma Refractory to Standard Chemotherapy

Assess the effectiveness of galeterone in advanced pancreatic adenocarcinoma

开始日期2019-12-12

申办/合作机构

University of Maryland Baltimore

NCT02729376

/ Completed临床1期

An Open-Label, Single-Dose Study to Assess the Absorption, Metabolism, Excretion, and Mass Balance of Radiolabeled Galeterone in Healthy Male Subjects After Oral Administration

This is an open label, single dose, 1 period study of [14C] galeterone.

开始日期2016-03-01

申办/合作机构-

NCT02438007

/ Terminated临床3期

ARMOR3-SV: A Phase 3, Randomized, Open Label, Multi-Center, Controlled Study of Galeterone Compared to Enzalutamide in Men Expressing Androgen Receptor Splice Variant-7 mRNA (AR-V7) Metastatic (M1) Castrate Resistant Prostate Cancer (CRPC)

The purpose of this study is to compare galeterone to enzalutamide in men expressing androgen receptor spice variant-7 mRNA (AR-V7) in metastatic (M1) castrate resistant prostate cancer (CRPC).

开始日期2015-06-01

申办/合作机构

LTN Pharmaceuticals, Inc.

100 项与 Galeterone 相关的临床结果

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100 项与 Galeterone 相关的转化医学

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100 项与 Galeterone 相关的专利（医药）

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109

项与 Galeterone 相关的文献（医药）

2025-09-01·BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY

Drug-like molecules targeting androgen receptor's allosteric binding sites selected by augmented AI and high-throughput screening as antitumor agents against prostate cancer

Article

作者: Budillon, Alfredo ; Roca, Maria Serena ; Bruzzese, Francesca ; Ahmed, Mostafa ; Addi, Laura ; Iannelli, Federica ; Grumetti, Laura ; Gumede, Njabulo Joyfull

Despite therapeutic advancements, metastatic and nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC and nmCRPC) remain incurable due to drug resistance, partly due to Androgen receptor (AR) gene abnormalities and splice variants. An Augmented Artificial Intelligence (AI) -driven virtual drug screening using AtomNet® technology explored an 8 million small molecule library targeting AR allosteric sites to address resistance from AR mutations and AR-V7 splice variant. Screening identified compounds effectively reducing cancer cell growth, with ten actives in hormone-resistant cells. Dose-response assays identified compounds 1, 8, and 77 as most efficacious, exhibiting pIC₅₀ values from < 5.86-4.82. Docking and molecular dynamics (MD) simulations indicated that compound 77 targets both the allosteric site within the AF2 domain and the ligand binding domain of AR. Compounds 1, 8, and 77 were most active in 2D and 3D spheroid assay, with compound 77 showing significant activity in AR+ cells and modest effects in AR-null cells. These compounds surpassed treatments like enzalutamide and galeterone in inhibiting colony and sphere formation, indicating new therapeutic potential. These effects, partly due to AR inhibition, suggest additional mechanisms in inhibiting cancer growth and disrupting models, as seen in PC3 cells. Moreover, the docking analysis indicated that compounds 1, 8, and 77 exhibit binding affinity with the Glucocorticoid receptor (GR). Furthermore, immunofluorescence assay on PC3 cells, demonstrated that compound 77 inhibits the nuclear translocation of GR following dexamethasone treatment, which is used to induce GR nuclear translocation. Furthermore, these findings revealed that compound 77 significantly reduces the transcription of GR and its downstream gene FKBP5, a classical GR target gene. These results substantiate our hypothesis that compound 77, particularly engages in off-target interactions, thereby potentially disrupting cancer growth.

2025-08-01·Molecular Oncology

Thermal proteome profiling and proteome analysis using high‐definition mass spectrometry demonstrate modulation of cholesterol biosynthesis by next‐generation galeterone analog VNPP 433‐3β in castration‐resistant prostate cancer

Article

作者: David Weber ; Mehari M. Weldemariam ; Maureen A. Kane ; Weiliang Huang ; Vincent C. O. Njar ; Yuji Zhang ; Nicholas Ambulos ; Retheesh S. Thankan ; Puranik Purushottamachar ; Bi-Dar Wang ; Elizabeth Thomas

Cholesterol (CHOL) homeostasis is significantly modulated in prostate cancer (PCa) suggesting an active role in PCa development and progression. Several studies indicate a strong correlation between elevated CHOL levels and increased PCa risk and severity. Inhibition of CHOL biosynthesis at different steps, including lanosterol synthase (LSS), has shown significant efficacy against both hormone‐dependent and castration‐resistant PCa. Earlier, we reported proteasomal degradation of androgen receptor (AR)/AR‐Vs and Mnk1/2 as the primary mechanisms of action of VNPP433‐3β in inhibiting PCa cell proliferation and tumor growth. Through thermal proteome profiling, comparative proteomics and cellular thermal shift assay, we identified VNPP433‐3β's ancillary effect of lowering CHOL by binding to LSS and lanosterol 14‐alpha demethylase, potentially inhibiting CHOL biosynthesis in PCa cells and tumors. Additionally, in conjunction with our previously reported transcriptome analysis, proteomics reveals that VNPP433‐3β modulated upstream regulators and pathways critical for PCa stem cell maintenance and recurrence. The inhibition of CHOL biosynthesis by VNPP433‐3β reinforces its multifaceted effects in PCa across all stages, highlighting its potential as a single‐agent therapy. Achieving reduced CHOL levels aligns with better treatment outcomes, further substantiating VNPP433‐3β's therapeutic potential.

2025-04-24·JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Discovery of Novel Bifunctional Agents as Potent Androgen Receptor Antagonists and Degraders for the Treatment of Enzalutamide-Resistant Prostate Cancer

Article

作者: Zhang, Xinhao ; Zhang, Yan ; Li, Hongmei ; Fan, Yawen ; Zhang, Wenqiang ; Tang, Feng ; Zhu, Hao ; Chen, Caiping ; Wei, Xian ; Zhou, Xiaoyu ; Feng, Yunrui ; Chen, Xingru ; Lu, Tao ; Luo, Yi ; Jiao, Yu ; Chen, Zhuolin ; Chen, Yadong

Bifunctional agents that simultaneously antagonize and degrade various AR proteins more effectively block the AR signaling pathway, offering a promising strategy for the treatment of mCRPC patients. Herein, we report the discovery and development of a series of small-molecule AR degraders with 3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan scaffold. The optimal compound 20i exhibited potent AR antagonistic and degrading activities, effectively overcoming multiple resistance mechanisms and showing significant antiproliferative effects against enzalutamide-resistant PCa cell lines. Moreover, compound 20i exhibited favorable oral pharmacokinetics and a good safety profile. In the 22Rv1 xenograft models, 20i exhibited potent antitumor activity without obvious toxicity. Taken together, these results demonstrated that 20i might be a potential candidate for the treatment of enzalutamide-resistant PCa.

项与 Galeterone 相关的新闻（医药）

2025-10-26

·浊水桥

靶向前列腺癌中的雄激素受体改变 | ESMO25

摘要 2025年ESMO年会展示了针对前列腺癌雄激素受体（AR）改变的新型靶向治疗进展，重点包括AR扩增、剪接变异和突变的临床影响，以及AR降解剂和CYP11A1抑制剂的新疗法潜力，部分药物在耐药患者中展现显著疗效。概述在2025年ESMO年会上，Alice Bernard-Tessier博士介绍了针对前列腺癌雄激素受体（AR）改变的最新靶向治疗策略。亮点 🎯 AR改变主导耐药：第二代AR抑制剂治疗后，耐药仍主要由AR改变驱动，这是晚期前列腺癌最常见的基因改变。 📊 AR扩增最常见：在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中，AR扩增约占所有改变的40-60%。 🔀 剪接变异占重要比例：AR剪接变异是第二常见的改变类型，约占15-55%。 🧬 AR突变预后较差：AR突变约占15-25%，通常发生在配体结合域，与预后较差相关。 💊 新机制药物研发：雄激素受体降解剂（如BMS-986365、ARV-766）和CYP11A1抑制剂（如Opevesostat）展现出潜力。 🧪 临床试验结果喜忧参半：galeterone、cirtuvivint等早期药物疗效有限，但新型降解剂在AR配体结合域突变患者中PSA50应答率达43-53%。 ⚠️ 安全性需重点关注：新疗法需关注QT间期延长、疲劳、腹泻和肾上腺功能不全等副作用。配图 mCRPC肿瘤中AR改变富集情况示意图，显示AR改变在晚期前列腺癌中的主导地位。 AR扩增机制示意图，展示约40-60%的AR改变涉及上游增强子或拷贝数增益。 AR剪接变异类型分布，包括替代剪接和基因结构重排，占总改变的15-55%。 AR突变分布图谱，突变主要发生在配体结合域，占总改变的15-25%。 ARMOR3-SV III期试验设计，比较galeterone与恩杂鲁胺在AR-V7阳性患者中的效果。 cirtuvivint联合阿比特龙治疗的疗效数据，显示适度的PSA反应。 gumelutamide在I期剂量递增队列中的疗效结果。 BMS-986365的双重作用机制示意图，展示其作为AR降解剂和拮抗剂的创新设计。 CC-94676-PCA-001试验患者基线特征，包括既往治疗史和剂量分组。 BMS-986365在野生型和突变型AR患者中的临床获益对比。 ARV-766的作用特点，突出其对多种AR突变体（L702H、H875Y、T878A）的靶向能力。 ARV-766在AR配体结合域突变患者中的疗效数据。 Bernard-Tessier博士团队的研究发现，从泼尼松换用地塞米松可改善无进展生存期。 Opevesostat是一种非类固醇选择性CYP11A1抑制剂，最近在II期CYPIDES试验中进行了评估 Opevesostat在AR配体结合激活突变患者中的PSA50应答率达53%。新疗法的安全性关注点汇总，包括心电、消化和内分泌系统副作用。相关问题1. 雄激素受体降解剂与传统AR抑制剂的根本区别是什么？作用机制差异：传统AR抑制剂：如恩杂鲁胺主要通过竞争性结合AR的配体结合域来阻断雄激素信号传导，但无法消除已有的AR蛋白。 AR降解剂：采用PROTAC技术，通过泛素-蛋白酶体系统直接降解AR蛋白，从源头上清除靶点。覆盖范围优势：传统抑制剂：主要针对野生型AR，对某些突变体效果有限。 AR降解剂：能同时靶向野生型和多种突变AR（包括L702H、H875Y、T878A），克服了由特定突变引起的耐药。临床效果对比：在CC-94676-PCA-001试验中，BMS-986365在既往接受过多种治疗的重度预处理mCRPC患者中显示出持续疗效，且在AR配体结合域突变患者中效果更显著。耐药性管理：传统抑制剂可能因F877L等突变而产生"拮抗剂转激动剂"效应，而降解剂因其作用机制不受此影响。2. 目前针对雄激素受体剪接变异有哪些具体治疗策略？直接靶向途径： Galeterone：作为CYP17抑制剂，在ARMOR3-SV III期试验中针对AR-V7阳性患者进行评估。但该研究因不太可能达到改善无进展生存期的主要终点而提前终止。联合治疗探索： Cirtuvivint：pan CLK/DYRK抑制剂，与阿比特龙联合使用时显示出适度的PSA30和PSA50反应，3/3患者达到疾病稳定。新型拮抗剂开发： Gumelutamide (TAS3681)：第三代AR拮抗剂，但在I期剂量递增队列中活性有限。 N端域靶向策略： Masofaniten (EPI-7386)：专门靶向AR N端域的小分子药物。在ONCT-534随机II期研究中与恩杂鲁胺联合使用，但因联合组PSA90率（64%）低于单用恩杂鲁胺组（74%）而提前终止。技术挑战：开发针对剪接变异的有效疗法面临较大困难，因为剪接变异体缺乏配体结合域，传统激素靶向药物对其无效。3. 如何理解CYP11A1抑制剂在前列腺癌治疗中的独特价值？作用机制深度解析：源头阻断：CYP11A1是类固醇合成的限速酶，催化胆固醇转化为孕烯醇酮。抑制该酶能从最上游阻断所有下游类固醇激素（包括雄激素、雌激素、孕激素等）的合成。克服突变耐药：对于因AR突变（如L702H对皮质类固醇、T878A对孕酮、H875Y对雌二醇异常激活）导致的耐药，CYP11A1抑制剂能减少这些异常激活配体的产生。临床验证数据： CYPIDES II期试验：评估opevesostat在mCRPC患者中的疗效，这些患者在接受≥1种新型激素药物和≥1种紫杉烷后疾病进展。疗效表现：在AR配体结合激活突变患者中，PSA50应答率达53%，且37.8%的患者治疗超过6个月。治疗管理要求：肾上腺支持治疗：由于强烈抑制肾上腺类固醇合成，需要同时给予地塞米松（1-1.5mg）和氟氢可的松（0.1mg）以防止肾上腺功能不全。优势定位：与其他AR靶向药物相比，CYP11A1抑制剂提供了一种"全阻断"策略，特别适用于存在多种AR突变或对现有AR靶向药物产生广泛耐药的患者。

临床结果临床2期

2024-04-23

·精准药物

【JMC】强效单价AR/AR-V7双降解剂的设计、合成和构效关系（SAR）研究

研究背景目前，第二代竞争性AR配体结合结构域（LBD）靶向拮抗剂主要用于CRPC的临床治疗，包括恩扎卢胺和阿帕鲁胺。尽管这些药物最初有效，耐药性不可避免地产生，已成为抗前列腺癌治疗的挑战。多种可能导致耐药的机制被发现，包括AR的扩增和过表达、AR LBD点突变和AR剪接变异体（AR-Vs）。特别是AR-V7是最广泛表征的AR-Vs之一，缺乏LBD，并被确定为在CRPC中促进AR转录的一个关键雄激素非依赖驱动因子。相应地，目前批准的所有AR LBD靶向药物都被认为在表达AR-V7的CRPC中表现出有限的疗效。最初作为CYP17A1抑制剂开发的Galeterone后来被发现具有诱导AR/AR-V7降解的能力，但遗憾的是，其特异性有限，降解活性较弱。鉴于甾体配体有可能与其他核激素受体发生交叉反应，在进一步开发Galeterone衍生物时应严格考虑脱靶效应。此前，Miller的小组报告称，通过用在比卡鲁胺中发现的芳基丙酰胺部分取代类固醇核心，鉴定了一系列口服生物可利用的非甾体AR/AR-V7降解剂，其在体外和体内对各种恩扎鲁胺耐药细胞显示出前所未有的活性。代表性化合物UT-34，尽管来源于LBD靶向拮抗剂比卡鲁胺，但可以与AR N-末端结构域（AR-NTD）结合。从结构上讲，目前报道的大多数AR/AR-V7降解调节剂由亲脂性支架组成，该支架与降解活性所必需的关键N杂环降解子相连。鉴于目前缺乏基于AR/ARV7降解的获批药物，因此需要开发新的候选药物分子。图1研究内容在本工作中，中国药科大学向华研究团队首先设计并合成了在UT系列的设计中广泛使用的含有吡唑或吲哚基的化合物19a−19k。用恩扎鲁胺、UT-34、EPI002（AR-NTD靶向拮抗剂）、ARV110和Galeterone作为对照筛选AR/AR-V7阳性22RV1细胞的抗增殖活性。如表1所示，所有测试的化合物（22a−22d，IC50值范围为2.0至40μM）都显示出比恩扎鲁胺（IC50=46.3μM）更好的抗增殖活性。其中，化合物19c、19d和19e的IC50值分别为3.7、2.0和3.9μM，它们比Galeterone更有效，支持了作者的设计理念。表1随后引入吡啶作为由乙酰胺连接体连接的杂环，通常会降低抗增殖活性，大多数化合物的IC50值超过20μM（表2）。其中，苯基A环上带有氰基的化合物（21e−22g）的抗增殖活性优于带有硝基的化合物（20a−20d）。表2为了进一步扩展杂环的类型并考察连接体类型对生物活性的影响，制备了一系列含喹啉的化合物。如表3所示，当R3位置的乙酰胺链被乙胺链取代时（22b−22e vs 24c−24f），抗增殖活性显示出显著提高。然而，那些被较长的丙胺链取代的化合物（25a−25e）的效力相对较低，这表明乙基链是最佳的连接体。其中，化合物24d（5位连接，IC50=1.3μM）和24f（7位连接，IC50=2.2μM）表现出最有潜力的活性。值得注意的是，当喹啉环被萘环取代时，活性显著降低甚至丧失（23a IC50＞50μM；23b＝19.5μM），表明含氮杂环是活性的必需基团。此外，在乙胺连接的化合物中，喹啉环取代的化合物（24c−24f）表现出比含有单环的化合物（24h−24l）更高的抗增殖活性（表3）。表3与24c−24f相比，乙胺末端氮上具有双取代杂环的26a−26e表现出较弱的活性，这表明氮上的单取代更具潜力（表4）。表4为了进一步增强其抗增殖活性，设计并合成了27a−27g，以研究不同取代基和位置对24d喹啉环的影响（表5）。其中，喹啉环8位F原子取代的化合物27c表现出最强的抗增殖活性，IC50值为0.9±0.4μM。此外，大多数化合物对AR阴性PCa细胞（DU145）的抗增殖活性测试的IC50值均大于50μM，表明这些化合物对AR阳性PCa细胞具有良好的选择性（表5）。表5 随后作者就对化合物进行了活性测定。考虑到它们有希望的抗增殖活性，选择化合物24f、24j、24k、27a、27b和27c，通过Western Blot分析评估它们在22RV1细胞中的AR/AR-V7降解活性。如图2A所示，在超过10μM浓度化合物处理后，AR/AR-V7蛋白水平显著降低，而恩扎鲁胺没有表现出降解活性。化合物27c有效诱导AR/AR-V7蛋白对22RV1细胞的进一步剂量曲线研究显示，27c在20μM时诱导AR和AR-V7几乎完全降解，对AR和AR-V7的DC50值分别为2.67和2.64μM（图2C）。鉴于其显著的抗增殖活性和AR/AR-V7降解能力，因此选择最有效的化合物27c作为后续体外和体内研究的候选化合物。图2为了进一步探索27c对其他PCa细胞的影响，进行了27c在AR阳性LNCaP细胞中的降解和抗增殖活性。如图3A 27c所示，以剂量依赖的方式显著诱导AR降解。时间进程研究显示，27c诱导AR降解具有时间依赖性，6小时后观察到AR显著降低（图3B）。值得注意的是，如图3D所示，恩扎鲁胺和27c对正常人肝L02细胞均无抑制活性，IC50值超过100μM，对于LNCaP有比Galeterone更优的活性，这意味着AR降解有助于27c对AR阳性细胞系的抗增殖活性。图3为了进一步研究27c降解AR/AR-V7的机制，对用核糖体抑制剂环己酰亚胺（CHX）处理的22RV1细胞中的AR/AR-V7.的蛋白质印迹分析表明，27c加速了AR和AR-V7的降解（图4A，B）。图4虽然AR-V7不具有LBD区域，作者想知道27c是否也能与AR的其他区域结合，然后诱导AR-V7降解。由于NTD被认为是AR的另一个重要分子靶区。先前，进行表面等离子体共振（SPR）来测量AR-NTD和27c的相互作用。将AR-NTD蛋白（重组6His，MET1-GLN556）和27c添加到Biacore芯片中，并测量SPR。可以清楚地看到，当芯片负载AR-NTD蛋白时，27c使光谱发生了偏移（图5）。这一结果证实了27c与AR-NTD的相互作用。图5为了验证27c诱导的降解是否与泛素-蛋白酶体途径有关，作者用硼替佐米（一种蛋白酶体抑制剂）处理22RV1细胞。如图6所示，用硼替佐米联合处理显著逆转了27c诱导的22RV1细胞中AR和AR-V7的降解，表明27c可以通过蛋白酶体途径诱导降解。图6作为核受体超家族的一员，AR与其他类固醇受体具有高度序列同源性。为了检查靶点选择性，在用不同剂量的27c处理24小时的22RV1细胞中检测到ER或MR的蛋白质水平。如图7所示，即使在20μM的高剂量下，ER和MR的蛋白质含量也几乎没有变化。总之，这些数据有力地证实了27c以蛋白酶体依赖的方式选择性降解AR/AR-V7。图7先前的一项研究表明，Galeterone通过E3连接酶MDM2诱导AR/AR-V7的降解，据报道，众所周知的MDM2/p53相互作用拮抗剂Nutlin3可以上调MDM2蛋白的表达。因此，为了确定27c和E3连接酶MDM2之间的相关性，用Nutlin3处理22RV1细胞，这加剧了AR/AR-V7的降解（图8）。分子对接进一步表明，27c主要通过与氨基酸GLN55和LYS90的相互作用，很好地适应MDM2的表面（图8）。这些结果表明，E3连接酶MDM2可能在27c诱导的AR/AR-V7降解中协同作用。图8当AR被内源性配体激活时，它二聚化并易位到细胞核，在那里它与DNA结合并调节相关靶基因的表达。免疫荧光测定显示，27c处理后，细胞核定位以及AR和AR-V7的表达都显著降低（图9）。图9对AR信号通路转录活性的影响。为了检测对AR信号通路转录活性的影响，作者通过RNA测序分析评估了27c对22RV1细胞转录组的影响。显然，一系列AR激活的基因被抑制了（图10）。图10作者还基于用10μM27c处理的22RV1细胞的转录谱进行了GSEA。GSEA显示，AR信号通路的基因和调节基因被27c抑制（图11）。接下来，作者通过定量实时聚合酶链式反应（qRT-PCR）检测了三个典型的AR下游调控基因（KLK3、TMPRSS2和KLK2）。一致地，27c剂量依赖性地抑制这些基因的mRNA表达水平（图11）。所有这些数据都表明27c可以抑制AR信号通路。此外，用5或10μM 27c处理22RV1细胞12h。作者发现27c不影响AR和AR-V7的mRNA表达。图11为了评估27c对CRPC细胞克隆活性的影响，作者将22RV1细胞暴露于恩扎鲁胺或27c中2周。实验证明27c以剂量依赖性方式显著降低22RV1细胞集落数量（图12）。随后，使用流式细胞术研究了27c对22RV1细胞周期分布的影响。如图12所示，用27c处理的G0/G1期22RV1细胞的数量分别增加。图12然后，通过Annexin V-FITC/PI染色测定检测用化合物27c处理后22RV1细胞的凋亡诱导。用化合物27c处理后，22RV1细胞的凋亡率分别增加（图13）。此外，作者还使用蛋白质印迹分析来研究27c诱导22RV1细胞凋亡的能力。如图13所Bcl-2和Bcl-xL的蛋白质水平以浓度依赖性的方式降低。此外，RNA测序数据的GSEA显示，内源性凋亡信号传导的基因被27c上调（图13）。这些结果表明，化合物27c以剂量依赖的方式诱导了22RV1细胞的显著G0/G1细胞周期停滞和凋亡。图13为了评估27c的药代动力学特性，对27c的体外和体内药代动力学研究进行了研究，结果分别如图14和表5所示。在体外稳定性研究中，27c在小鼠血浆中表现出良好的稳定性，孵育60分钟后保留率没有显著变化。如图14和表6所示，大鼠单剂量静脉注射5mg/kg后，27c表现出可接受的稳态分布体积（2.51L/kg）和中等半衰期值（1.39 h）的合理暴露。此外，在大鼠单剂量口服50mg/kg后，27c也表现出良好的血浆浓度曲线，并伴有中等半衰期值（2.16h）的合理暴露。这些结果表明，27c具有中等的药代动力学特性，适合进一步研究。图14表6为了评估27c在体内的PCa抑制活性，作者建立了22RV1细胞皮下异种移植到NSG小鼠中的肿瘤模型。当肿瘤体积达到平均大小时，对小鼠进行阉割。在肿瘤显示出再生趋势后，给小鼠施用载体对照、30mg/kg恩扎鲁胺、30mg/kg阿比特龙或30mg/kg 27c，持续21天，每天一次。与对照组相比，恩扎鲁胺组和阿比特龙组在体重、肿瘤体积和生长率方面没有显著差异。然而，27c组的肿瘤体积和生长率显著降低（图15）。此外，当小鼠用10 mg/kg 27c给药3天时，肿瘤组织中AR和AR-V7的蛋白质水平降低，凋亡细胞数量显著增加（图15）。图15与对照组相比，27c组的肿瘤生长抑制率达到63%，表明27c可以抑制去势后22RV1前列腺肿瘤的生长。此外，治疗组的心脏、肝脏、脾脏、肺和肾脏的HE染色在组织学检查中没有显示任何大体器官异常（图16）。所有这些数据提供了27c可以在体内克服mCRPC中存在的AR拮抗剂耐药性。图16研究结论作者开发了新一代单价AR/AR-V7双降解剂，将Galeterone的类固醇核心替换为源自恩杂鲁胺的配体部分。对55种N-杂环取代化合物的系统SAR研究确定了最有前景的27c，其在LNCaP和22RV1细胞中显示出优异的抗增殖活性和有效的AR/AR-V7降解活性。作者研究了27c可能与MDM2相互作用并通过泛素-蛋白酶体系统降解AR/AR-V7的降解机制，并有效抑制AR/AR-V7.核转位和AR信号通路相关基因的表达。27c对22RV1细胞的ER和MR没有降解作用，表明27c对核受体具有良好的选择性。此外，27c在体外和体内都具有可接受的药代动力学特性，并在恩扎鲁胺耐药的22RV1异种移植物模型中表现出显著的肿瘤消退。治疗组的心、肝、脾、肺和肾的HE染色在组织学检查中没有显示任何大体器官异常。这些发现表明了了27c作为单价AR/AR-V7双降解剂在表达AR剪接变异体的晚期前列腺癌中克服耐药性的潜在效用。作者：郑一榕校审：周金明编辑：郑一榕时间：2024年4月22日参考文献Maoxu Xiao et al, Hua Xiang. Structure–Activity Relationship (SAR) Studies of Novel Monovalent AR/AR-V7 Dual Degraders with Potent Efficacy against Advanced Prostate Cancer Maoxu Journal of Medicinal Chemistry 2024 67 (7), 5567-5590. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c02177声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

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D10125	Galeterone	-	DB12415

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	美国	LTN Pharmaceuticals, Inc.	2015-06-01
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	澳大利亚	LTN Pharmaceuticals, Inc.	2015-06-01
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	比利时	LTN Pharmaceuticals, Inc.	2015-06-01
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	加拿大	LTN Pharmaceuticals, Inc.	2015-06-01
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	法国	LTN Pharmaceuticals, Inc.	2015-06-01
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	意大利	LTN Pharmaceuticals, Inc.	2015-06-01
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	西班牙	LTN Pharmaceuticals, Inc.	2015-06-01
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	英国	LTN Pharmaceuticals, Inc.	2015-06-01
前列腺癌	临床3期	美国	Eledon Pharmaceuticals, Inc.	2015-06-01

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临床结果

适应症

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02438007 (ARMOR3-SV, Pubmed) 人工标引	临床3期	转移性去势抵抗性前列腺癌一线	38	Galeterone	網壓網艱鹹衊壓願繭淵(餘觸顧鹽觸遞獵衊觸選) = 繭簾鹹製憲蓋壓鹽鏇簾繭憲範醖膚繭壓鬱廠繭 (艱製襯範鬱獵壓壓鹽憲 )	不佳	2019-12-01
				Enzalutamide	網壓網艱鹹衊壓願繭淵(餘觸顧鹽觸遞獵衊觸選) = 繭繭鬱襯觸夢願構顧齋繭憲範醖膚繭壓鬱廠繭 (艱製襯範鬱獵壓壓鹽憲 )
NCT02438007 (ARMOR3-SV, ASCO2017)	临床3期	转移性去势抵抗性前列腺癌	953	Galeterone	餘淵構獵顧鹽觸醖願選(襯範夢鏇蓋鏇蓋餘艱壓) = 糧夢憲遞繭壓構醖願廠顧構範鏇夢糧顧鏇憲廠 (鹹淵襯窪壓遞選獵艱鬱 )	不佳	2017-05-30
				Enzalutamide	餘淵構獵顧鹽觸醖願選(襯範夢鏇蓋鏇蓋餘艱壓) = 遞構壓網艱願淵夢壓構顧構範鏇夢糧顧鏇憲廠 (鹹淵襯窪壓遞選獵艱鬱 )
NCT02438007 (ARMOR3-SV, ASCO2016)	临床3期	去势抵抗性前列腺癌	-	Galeterone	鑰衊遞鏇鹹鑰選鹽衊齋(襯觸顧顧膚醖鹹鏇簾鬱) = 齋鹽顧鑰網衊鏇範繭範願製淵觸廠蓋夢鬱顧糧 (鹹獵齋築觸構積齋窪鹽 )	-	2016-05-20
NCT00959959 (ARMOR1 \| ARMOR2 part 1, Pubmed \| Clin Cancer Res) 人工标引	临床1/2期	去势抵抗性前列腺癌	77	Galeterone (ARMOR1)	範選遞選築壓願鏇繭襯(繭衊顧鹹糧築網鏇艱顧) = the most common adverse events were fatigue, increased liver enzymes, gastrointestinal events, and pruritus. 繭鑰糧願醖廠鑰願構艱 (壓構選艱糧選鹽衊築網 )	积极	2016-03-15
				Galeterone (ARMOR2)
NCT01709734 (ARMOR2, ASCO2015)	临床2期	前列腺癌	39	Galeterone	齋簾顧憲繭憲夢窪壓廠(簾壓壓鹹製遞繭製齋廠) = 選廠餘製壓淵製艱鹹齋鬱壓簾蓋膚鹽衊網蓋膚 (選廠齋簾觸鹹醖壓淵網 )	-	2015-05-20
				Enzalutamide	齋簾顧憲繭憲夢窪壓廠(簾壓壓鹹製遞繭製齋廠) = 憲鹽襯夢選窪鑰獵顧齋鬱壓簾蓋膚鹽衊網蓋膚 (選廠齋簾觸鹹醖壓淵網 )
NCT01709734 (ARMOR2, ASCO2014)	临床2期	去势抵抗性前列腺癌	126	Galeterone (non-metastatic tx naïve)	顧鬱獵淵壓憲齋顧膚構(憲齋醖蓋獵淵醖憲觸顧) = 選淵艱鹽願願範鑰獵遞鏇鏇範齋鏇襯鏇構積鹹 (糧積衊積膚顧網襯齋廠 )	-	2014-05-20
				Galeterone (metastatic tx naïve)	顧鬱獵淵壓憲齋顧膚構(憲齋醖蓋獵淵醖憲觸顧) = 醖艱餘構選夢構蓋鑰獵鏇鏇範齋鏇襯鏇構積鹹 (糧積衊積膚顧網襯齋廠 )
ARMOR1 (AACR2012)	临床1期	去势抵抗性前列腺癌	49	Galeterone capsules	鹽獵鹽餘鏇窪夢壓網鏇(積醖構鹽淵網鑰簾築網) = No events of adrenal mineralocorticoid excess (AME) were observed in this study 製淵鑰顧願壓製壓蓋膚 (鏇鬱鹽窪夢齋窪鹹鹹網 ) 更多	-	2012-04-15