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“ 点击蓝字 关注我们 武汉大学周海兵教授课题组开发“一石二鸟”PROTAC降解剂用于内分泌耐药乳腺癌的治疗 PPS  乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤，其中雌激素受体α（ERα）阳性患者约占70%以上。尽管内分泌治疗在早期患者中取得显著疗效，但耐药性问题仍是临床治疗的主要挑战。近年来研究发现，除ESR1突变外，雄激素受体信号通路的异常活化也成为导致乳腺癌内分泌耐药的重要机制之一。 近日，武汉大学药学院周海兵教授团队在药物化学领域顶尖期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表题为“Kill Two Birds with One Stone: An Efficient and Potent AR CBS-Targeted Degrader Reverses Breast Cancer Resistance via Concurrent AR Degradation and ERα Transcriptional Suppression”的研究论文。该研究设计并合成了一系列靶向AR共激活因子结合位点的PROTAC降解剂，其中化合物18o展现出显著的抗肿瘤活性与良好的安全性，为逆转乳腺癌内分泌耐药提供了全新思路。 AR在80–90%的ERα+乳腺癌中过表达，并通过与ERα的信号串扰促进肿瘤增殖与耐药。传统AR拮抗剂如恩杂鲁胺等虽在临床中显示出一定乳腺癌治疗效果，但其作用机制依赖于AR配体结合域（LBD），易因该区域突变而导致药物失效。为解决这一难题，研究团队创新性地将研究靶点转向AR的共激活因子结合位点（CBS），设计靶向AR-CBS的蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）分子，旨在从结构上规避传统药物结合模式带来的潜在耐药风险。 基于此，团队以AR-CBS抑制剂D2为弹头，通过PROTAC设计策略，构建并发现首个靶向AR-CBS的PROTAC降解剂18o。该降解剂在MCF-7乳腺癌细胞中展现出高效的AR降解活性，并对野生型、ESR1突变型及他莫昔芬耐药型乳腺癌细胞均表现出亚微摩尔级别的抑制活性；尤其具有下调ERα蛋白水平并同时显著抑制其转录活性的特点；最后，在MCF-7与LCC2移植瘤模型中，18o表现出显著的抑瘤效果，且未引起明显毒性反应。 该研究首次将PROTAC技术成功应用于AR-CBS这一难成药靶点，开发的降解剂18o实现了“一石二鸟”的双重治疗效果：在高效降解AR的同时，间接抑制ERα信号通路，为AR阳性乳腺癌的治疗提供了有效先导化合物与创新策略。 该研究工作由武汉大学药学院博士吴亦何、谢宝花与梁锦森为共同第一作者完成，周海兵教授、董春娥教授与浙江大学韩欣教授为共同通讯作者。 以上研究工作得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划项目和教育部免疫与代谢前沿科学中心的支持。 文章来源：武汉大学 美编排版：童文静 文章审核：白昕钰  童文静 罗琪 【免责声明】以上内容来源于互联网，不代表本平台立场或观点；如有侵犯作者著作权，请及时与我们联系（Tel：025-83271227，或直接在微信平台留言），我们将及时更正或删除。 《药学进展》杂志由教育部主管、中国药科大学主办，中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊）。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。 《药学进展》注重内容策划、加强组稿约稿、深度挖掘、分析药学信息资源、在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实战性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子1.216，具有较高的影响力。 《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构近两百位极具影响力的专家组成。 联系《药学进展》↓↓↓ 编辑部官网：pps.cpu.edu.cn； 邮箱：yxjz@163.com； 电话：025-83271227。 欢迎投稿、订阅！ 往期推荐 聚焦“第七届药学前沿学术论坛暨《药学进展》编委会会议” 聚力前沿赛道，共启学术新程：第七届药学前沿学术论坛在南京隆重启幕 承学术匠心，启时代新章：《药学进展》第七届编委会、第三届青年编委会成立大会在宁召开 聚焦“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”盛大启幕！院士专家齐聚杭城，绘就生物医药前沿赛道新蓝图“兴药强刊”青年学者论坛暨《药学进展》第二届青年编委会议成功召开“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”路演专场圆满收官！校企合作新旅程已启航 我知道你在看哟

当辉瑞以百亿美元押注Metsera的肥胖症疗法时，它期待的不仅是打开千亿市场的大门，更是在复刻一个深植于企业基因的成功范式——就像二十多年前收购立普妥那样，用一次精准的并购重塑未来十年的增长轨迹。如今，这款每月给药一次的新药能否成为"下一个立普妥"，不仅关乎辉瑞在代谢疾病领域的成败，更将验证其"收购-整合-规模化"战略在新时代的持久生命力。 新市场的熟悉操作 2025年，辉瑞再次使用了其最青睐的战略杠杆：收购。以100亿美元收购Metsera（一家开发下一代肥胖症疗法的代谢疾病创新公司）并非一时冲动，而是对定义了辉瑞二十多年来崛起之路的商业模式的刻意重申。 从华纳兰伯特到惠氏、赫升瑞、Medivation，以及最近的西雅图基因，公司已经完善了一种增长节奏，可简化为：收购有前景的创新、合作分担风险、全球规模化、剥离非核心部门，并持续优化剩余部分。 Metsera交易完全符合这一长期模式，证明了辉瑞在将交易不是作为一次性事件，而是作为周期性再造的一部分方面的纪律性。制药行业内很少有公司能像辉瑞那样有效地将变革制度化。 01 收购他人成果 辉瑞的成功很少依赖于纯粹的内部研发引擎。 公司长期奉行一种务实的理念：收购其无法高效自建的技术。每次收购都是为了填补战略空白或增加一个可扩展的平台。 2000年与华纳兰伯特的合并或许是辉瑞历史上最具变革性的交易，使其完全获得了立普妥的所有权，该药后来成为全球最畅销的药物，峰值年销售额超过120亿美元，并确立了辉瑞在心血管领域的领先地位。 2009年在全球金融危机期间对惠氏的收购，使辉瑞的业务从小分子药物多元化扩展到生物制剂、疫苗和消费者健康领域，带来了沛儿、恩博等重磅产品以及至今仍定义其产品组合的生物药能力。 随后的收购强化了这一模式：赫升瑞（2015年）将辉瑞的业务扩展至无菌注射剂和生物类似药；Medivation（2016年）增加了Xtandi，巩固了辉瑞的肿瘤业务；Array BioPharma（2019年）加强了其靶向癌症管线；Biohaven（2022年）贡献了快速增长的口服偏头痛疗法Nurtec ODT；西雅图基因（2023年）使辉瑞成为抗体药物偶联物领域的领导者。 每笔交易都遵循相同的底层逻辑：收购经过外部验证的科学成果并将其全球化。对Metsera的收购现在将这一逻辑延伸至肥胖症和心血管代谢疾病领域，分析师预测到2035年该治疗领域全球规模将超过1500亿美元。 02 合作作为战略肌肉 如果收购创新是辉瑞模式的第一条腿，那么合作就是第二条。很少有公司能像辉瑞那样将合作制度化。 其合作营销和合资企业的历史可以追溯到20世纪90年代，当时公司与华纳兰伯特共同推广立普妥，并最终收购了后者。该合作不仅展示了辉瑞的商业实力，也建立了促成全面合并的信任。 最近，辉瑞与BioNTech在新冠疫情期间的合作重新定义了合作所能达到的成就。两家公司各占50%的合作——家拥有科学创新，另一家拥有工业规模——催生了全球首款获批的mRNA疫苗Comirnaty，在2021-2022年间产生了约750亿美元的收入。 辉瑞还在2019年将其消费者健康业务与葛兰素史克组建合资企业成立了Haleon plc，后将其剥离，将风险共担与产品组合管理相结合。甚至Metsera收购也包含了与里程碑付款，反映了辉瑞混合风险共担的方式。 对辉瑞而言，合作不是事后诸葛亮，而是一块战略肌肉。合作使其能够保持灵活、分担风险，并比受困于传统所有权模式的竞争对手更快地进入创新生态系统。 03 规模化作为竞争优势 辉瑞在全球范围内执行规模化的能力仍然是其决定性竞争力。公司通过其无与伦比的监管专业知识、供应链协调和商业实力的组合，擅长将有前景的分子转变为全球性的重磅产品。 在华纳兰伯特合并后，辉瑞在几年内将立普妥的年收入规模扩大到超过100亿美元，使其成为历史上最畅销的药物。在收购惠氏之后，沛儿成为通用的儿科疫苗和价值数十亿美元的全球标准。 赫升瑞交易将辉瑞的无菌注射剂业务扩展至新兴市场，而与BioNTech的合作则展示了辉瑞在极端条件下在全球交付超过30亿剂疫苗的能力。 就Metsera而言，辉瑞旨在复制这一模式。凭借每月一次的肥胖症注射剂和差异化的口服制剂，公司正定位自己，以在全球医疗保健增长最快的领域之一挑战诺和诺德和礼来。 对辉瑞而言，规模化不仅仅是分销，更是以无与伦比的速度和可靠性将创新产业化。 04 通过剥离进行修剪 正如辉瑞在收购方面很有纪律性，它在剥离方面也同样深思熟虑。剥离对于其长期专注和资本效率至关重要。 2013年，辉瑞将其动物保健部门剥离为Zoetis，后者后来成为市值超过500亿美元的独立公司，这是通过分离创造价值的一个持久范例。2020年，它将其专利过期产品部门Upjohn与迈兰合并成立Viatris，退出增长缓慢的仿制药业务，同时提高了盈利能力。 两年后，辉瑞完成了对Haleon的剥离，使其得以退出消费者健康运营业务，完全专注于创新生物制药，同时逐步减持其股权。 这些决定不是退缩而是重新分配，是战略性的修剪，释放资本以重新投资于肿瘤学、免疫学以及现在的代谢疾病等高增长领域。在许多制药巨头追求多元化的时代，辉瑞的道路一直是战略简化的道路。 05 优化：纪律的静默力量 在收购和规模化之后是微调。辉瑞战略手册的第五个要素——优化——不太显眼但或许最为关键。 它涉及整合收购、减少冗余，并将资本重新配置到回报更高的机会上。 在惠氏交易之后，辉瑞精简了重叠的研发基地并统一了发现平台。收购赫升瑞后，它优化了其全球制造网络。收购Biohaven后，它保留了偏头痛业务，但放弃了不相关的小分子项目。 在西雅图基因交易之后，辉瑞整合了肿瘤研发，以强调ADC和免疫疗法。甚至Metsera收购也是在辉瑞决定停止其内部GLP-1候选药物danuglipron之后立即进行的，这凸显了公司将投资从内部挫折转向外部机遇的敏捷性。 辉瑞优化过程的一个标志是其整合文化。公司迅速将收购的组织吸收到自己的运营体系中，强制执行标准化流程、绩效指标和决策层级。 这样做，辉瑞经常用其自身系统驱动的环境取代被收购公司的原有文化。其理由是速度与一致性：每个被收购的团队都被期望在几个月内"变成辉瑞"。 这种方法虽然对加入的员工来说有时很突然，但确保了庞大企业内的运营连贯性和问责制。对辉瑞的领导层而言，文化同化是整合的一部分，一本战略手册，一种节奏，一种企业DNA。 因此，优化不仅是财务上的，也是文化上的。它使辉瑞即使在吸收一波又一波新科学的同时，也能保持精益、统一和战略敏捷。 创新的闭环 总的来说，辉瑞的模式形成了一个创新闭环，一个通过有节奏的律动而非一次性爆发进行自我更新的系统。这个循环的妙处在于其平衡：买入高增长领域、合作分担风险、通过全球覆盖实现规模化、剥离成熟或低增长资产，并优化产品组合。然后重复。 随着时间的推移，这种节奏使辉瑞能够在科学雄心与财务纪律之间保持平衡，避免停滞和盲目扩张。很少有大型制药公司能如此有效地管理这种平衡。 Metsera在下一章中的作用 Metsera的收购发生在一个关键时刻。随着COVID-19疫苗收入正常化以及内部GLP-1项目被搁置，辉瑞需要可靠地进入肥胖症和心血管代谢市场，这可以恢复增长势头并重申其创新信誉。 Metsera的每月一次给药和新兴的口服GLP-1管线在疗效、便利性和患者依从性方面提供了明显的差异化。其与里程碑挂钩的收购结构反映了定义辉瑞以往成功的相同财务纪律。 "如果Metsera的疗法兑现其承诺，它们可能成为辉瑞下一个立普妥级别的重磅产品，呼应了2000年代，当时一次收购重塑了公司整整十年的增长轨迹。" 对行业的启示 辉瑞的一贯性为每位制药业高管提供了持久的启示。 首先，将并购视为一种能力，而非事件；辉瑞的整合手册与其科学同等重要。 其次，在拐点买入；公司最大胆的交易，从惠氏到西雅图基因，都是在市场恐惧时完成的。 第三，保持合作肌肉强壮；与BioNTech的合作证明，共享成功可以超越控股。 第四，定期修剪；剥离为聚焦提供资金。 第五，以系统效率衡量成功——资本从低增长资产流向高潜力资产的速度。 简而言之，辉瑞将适应性视为一个过程，而非口号。 持久的优势 Metsera交易不仅象征着辉瑞进入肥胖症竞赛，更凸显了经过数十年磨练的企业反射的持久性。从立普妥到沛儿，从Comirnaty到西雅图基因的ADC，辉瑞建立其声誉不是通过自己发明每一项突破，而是通过掌握策划、整合和规模化创新的艺术。 在一个资本密集、快速发展的行业，这种能力——明智地购买、智能地合作、全球规模化、审慎地剥离和无情地优化——仍然是最终的竞争优势。 Metsera可能是一项新收购，但其背后的战略手册并非如此。辉瑞以前演奏过这首曲子，并且它仍然记得每一个音符。 面试教练：药械VIP经理人面试陪跑1个月服务，助你拿到新Offer新工作!