A Phase II, Randomized, Multicenter, Open-Label Study Evaluating the Efficacy and Safety of the Combination of Inavolisib Plus Enzalutamide Versus Physician's Choice of ARPI or Docetaxel in Patients With Metastatis Castration-Resistant Prostate Cancer

This study will evaluate the efficacy and safety of the combination of inavolisib plus enzalutamide compared with physician's choice of alternative androgen receptor pathway inhibitor (ARPi) or docetaxel in biomarker-selected participants with metastatic castrate-resistant prostate cancer (mCRPC) who have received one prior second-generation ARPi.

开始日期2026-03-31

申办/合作机构

Roche Holding AG

NCT06616155

/ Recruiting临床1/2期IIT

Study of JAK Inhibition in Stem-Like Prostate Cancer (JASPER): A Phase 1b/2a Multicenter Study of Ruxolitinib and Enzalutamide in Castration Resistant Prostate Cancer

This phase I/II tests the safety, side effects and best dose of ruxolitinib in combination with enzalutamide and how well it works in treating patients with prostate cancer that remains despite blocking hormone production (castration-resistant) and that has spread from where it first started to other places in the body (metastatic). Ruxolitinib, a kinase inhibitor, slows down the growth of the tumor by blocking the proteins, JAK1 and JAK2, tumors use to grow. Enzalutamide, an androgen receptor inhibitor, works by blocking the effects of androgen (a male reproductive hormone). This may help stop the growth and spread of tumor cells that need testosterone to grow. Giving ruxolitinib in combination with enzalutamide may be safe, tolerable, and/or effective in treating metastatic castration-resistant prostate cancer.

开始日期2026-01-30

申办/合作机构

Rogel Cancer Center: University of Michigan

[+1]

NCT07226986

/ Recruiting临床1/2期

A Phase Ib/II Open-label, Multi-center Study of AMO959 With Lutetium (177Lu) Vipivotide Tetraxetan (AAA617) in Combination With an Androgen Receptor Pathway Inhibitor (ARPI) in Adult Participants With PSMA-positive Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer (mCRPC)

The purpose of this phase Ib/II study is to (a) in Phase Ib evaluate the safety, tolerability, and pharmacokinetics (PK) of AMO959 when given in combination with lutetium (177Lu) vipivotide tetraxetan (also known as [177Lu]Lu-PSMA-617 or 177Lu-PSMA-617 and hereafter referred to as AAA617) with an androgen receptor pathway inhibitor (ARPI) in participants with metastatic castration resistant prostate cancer (mCRPC) who have failed one prior ARPI and with or without prior taxane exposure, and (b) in Phase II evaluate the preliminary efficacy of AMO959 in combination with AAA617 and ARPI in participants with mCRPC who have failed one prior ARPI, but who have not yet been exposed to taxane treatment.

开始日期2025-12-19

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

100 项与恩扎卢胺相关的临床结果

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100 项与恩扎卢胺相关的转化医学

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100 项与恩扎卢胺相关的专利（医药）

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3,803

项与恩扎卢胺相关的文献（医药）

2026-06-01·COMPUTATIONAL BIOLOGY AND CHEMISTRY

Boolean network-based identification of optimal drug combinations for prostate cancer

Article

作者: Datta, Aniruddha ; Kumar, Addanki Pratap ; Bhattacharjee, Pranabesh

Prostate cancer is one of the most common cancers among men in the United States and is a leading cause of cancer-related deaths and the second most common cancer in men worldwide. In this study, we used a Boolean network model to analyze prostate cancer signaling pathways and to identify optimal drug combinations for precision therapy. By integrating publicly available biological signaling pathway data with recent research findings, we developed a comprehensive model that represents protein-protein interactions, gene mutations, and pathway dysregulation. Faults induced by mutations were modeled using the "stuck at 0" or "stuck at 1" fault paradigms, capturing the impact of genetic alterations on pathway behavior. The model was simulated across various drug combinations to determine which therapies could most effectively alleviate the aberrant signaling caused by specific mutations. To quantify therapeutic efficacy, we calculated a Size Difference (SD) score, a metric analogous to Hamming distance, measuring the deviation from normal, for each drug combination and fault scenario. The results revealed that drug combinations involving Berberine, Docetaxel, Olaparib, and Enzalutamide showed promising prediction efficacy (more than 90 %), indicating higher therapeutic potential. A distinguishing feature of this work is that, in addition to the standard prostate cancer drugs, we have included Berberine, a non-toxic natural compound with beneficial effects. These computational findings provide a framework for future experimental and clinical validation, which is necessary to confirm the therapeutic relevance of the predicted drug combinations.

2026-05-01·CELLULAR SIGNALLING

The YAP1 and EPHA3 receptor tyrosine kinase axis regulates cellular plasticity and treatment response

Article

作者: Dwead, Abdulrahman M ; Cinar, Bekir ; Khazaw, Kezhan ; Al-Mathkour, Marwah M

The transcriptional coregulator YAP1 and the receptor tyrosine kinase EPHA3 regulate key cellular processes, including cell interactions, motility, survival, tissue development, carcinogenesis, and metastasis. Although their individual roles have been extensively studied, their cooperative functions remain poorly understood. Here, we investigated the relationship between EPHA3 and YAP1 in human prostate tumor tissues and cell models. Integrated transcriptomic and immunological analyses reveal a strong positive correlation between YAP1 and EPHA3 expression, which is significantly associated with tumor progression. EPHA3 knockout reduces cell proliferation and increases sensitivity to the androgen receptor inhibitor enzalutamide and the YAP1-TEAD inhibitor CA3 in vitro. EPHA3 depletion also reduces GTP-bound active RHOA and phosphorylated ERK levels and differentially affects epithelial-mesenchymal transition and cancer stem cell programs. In addition, EPHA3 silencing attenuates cell migration and invasion, an effect dependent on YAP1 activation. Bioinformatics analysis further indicates that high YAP1 and EPHA3 correlate with developmental and EMT-related gene signatures. These results demonstrate that the YAP1-EPHA3 axis is a key mediator of cell survival, plasticity, and tumor progression, and may serve as a promising cancer drug target.

2026-04-01·ANIMAL REPRODUCTION SCIENCE

Dihydrotestosterone binding to the androgen receptor inhibits apoptosis in ovine undifferentiated granulosa cells via AMH signaling

Article

作者: Liu, Haijiang ; Zhao, Yufen ; Li, Haijun ; Mu, Zhe

Although dihydrotestosterone (DHT), androgen receptor (AR), and anti-Müllerian hormone (AMH) play key roles in ovarian function, their precise contributions and synergistic roles in mammalian follicular development remain unclear. In this study, we first evaluated whether ovine granulosa cells (GCs) undergo differentiation during vitro culture and then determined methods for inhibiting differentiation. Following the culture of GCs with DHT (10^-7 mol/L) and the AR antagonist enzalutamide (ENZ) (10^-6 mol/L) separately or in combination for 48 h, an apoptosis assay revealed that the interaction between DHT and AR decreases sheep GC apoptosis. DHT significantly increased the AMH concentration through AR signaling. In addition, DHT and AR significantly increased the intracellular AMH level, and the use of rAMH (70 pg/mL), a sheep recombinant AMH, significantly upregulated the expression of the BCL2 mRNA in GCs. In summary, GCs undergo spontaneous differentiation during in vitro culture, and the use of the specific luteinizing hormone receptor (LHR) antagonist BAY-899 to inhibit their differentiation establishes an in vitro culture model that maintains GC characteristics. Thus, the interaction between DHT and AR may be involved in the accumulation of AMH signals, affecting GC apoptosis. We provide new mechanistic insights into the roles of DHT and AR in attenuating sheep GC apoptosis. The finding that potential cross-points between DHT/AR-induced intracellular signals affect GC apoptosis will help elucidate the mechanisms regulating early follicular development.

1,488

项与恩扎卢胺相关的新闻（医药）

2026-01-23

·衡道病理

【衡道丨干货】2025 CSCO前列腺癌诊断指南共识

《2025 CSCO前列腺癌诊疗指南》已正式颁布，旨在为临床诊疗提供更多依据。文末另附《2025 中国肿瘤整合诊治指南（CACA) ——前列腺癌》作为参考。前列腺癌的诊断 1.前列腺癌的症状 a 当前列腺癌突入尿道或膀胱颈，可引起梗阻症状，如排尿困难，表现为排尿等待、尿线无力、排尿间歇，甚至尿潴留等。如果肿瘤明显压迫直肠，还可引起排便困难或肠梗阻。 b 肿瘤侵犯并压迫输精管会引起患侧睾丸疼痛和射精痛；侵犯膀胱可引起血尿；侵犯膀胱三角区，如侵犯双侧输尿管开口，可引起肾衰竭和腰酸；局部侵犯输精管可引起血精；当肿瘤突破前列腺纤维囊侵犯支配阴茎海绵体的盆丛神经分支时，会出现勃起功能障碍。 c 前列腺癌易发生骨转移，引起骨痛或病理骨折、截瘫；前列腺癌可侵及骨髓引起贫血或全血细胞减少；肿瘤压迫髂静脉或盆腔淋巴结转移，可引起双下肢水肿。其他少见临床表现包括肿瘤细胞沿输尿管周围淋巴扩散导致的腹膜后纤维化、异位激素分泌导致副瘤综合征和弥散性血管内凝血。 2.前列腺癌的检查方法 a PSA水平越高，罹患前列腺癌的风险越大。一般将血清总PSA（total PSA，tPSA）<4.0ng/ml视为正常范围，但正常tPSA并不能排除前列腺癌风险。当tPSA为4~10ng/ml时，我国人群中前列腺癌的发生率约为25%，这一区间定义为前列腺癌判定的“灰区”。在此范围内，游离PSA（free PSA，fPSA）水平与前列腺癌的发生率呈负相关，且游离PSA与总PSA比值（fPSA/tPSA）的参考界值为≥0.16。然而，当PSA超过10ng/ml时，fPSA/tPSA在前列腺癌诊断中的价值相对有限。 b 多参数磁共振成像（mpMRI）对ISUP分级≥2级的前列腺癌的检出和定位具有较好的敏感性，因此应在穿刺活检前进行mpMRI检查。对直肠指诊正常，PSA水平为2~10ng/ml的无症状男性，可以采用mpMRI帮助决策是否需要活检。基于PI-RADS评分、经直肠超声和PSA密度等指标的列线图可能有助于区分需要进行穿刺活检的前列腺癌患者。一项荟萃分析比较了“PSA+MRI序贯筛查”与“仅PSA筛查”在临床显著性前列腺癌检出率上的差异，当以PI-RADS评分≥3为阈值时，两种检出方法在临床显著性前列腺癌检出率上差异无统计学意义，但“PSA+MRI序贯筛查”可降低无临床意义前列腺癌检出率（OR=0.34；P=0.002）。 c 在PSA≤2ng/ml的患者中，DRE检查结果异常的阳性预测率（PPV）为5%~30%。 d CADMUS研究纳入了307例行mpMRI和超声诊断的患者，共257例进行了前列腺穿刺活检。研究显示，与mpMRI相比，使用经直肠超声诊断的临床有意义前列腺癌减少4.3%，进行活检的患者增加11.1%。当mpMRI不可及或患者无法进行MRI检查时，经直肠超声可作为首选的影像学检查方法。 e 前列腺健康指数（PHI）是综合了总PSA、游离PSA（free PSA，fPSA）和前列腺特异性抗原同源异构p2PSA的一个指数。研究提示，对于血清PSA水平2~10ng/ml的患者，PHI比fPSA%对于前列腺癌的诊断表现更好，当PHI联合MRI时可以弥补MRI诊断的不足，进一步提高前列腺癌及临床有意义前列腺癌的预测准确性。根据一项纳入545例初次活检男性、比较评估多种诊断路径的前瞻性多中心研究，使用PHI≥30作为风险分层工具决定是否进行MRI扫描及穿刺时，避免约25%的MRI扫描和穿刺步骤。MRI及穿刺前应进行风险评估，结合临床数据（年龄、DRE结果、PSA水平、前列腺体积等）的风险计算器可能有助于确定前列腺癌的潜在风险，从而兼顾前列腺癌检出率和穿刺次数。 f PSA密度（PSAD）即血清总PSA与前列腺体积的比值。当患者PSA在正常值高限或轻度增高时，用PSAD可指导是否进行活检或随访。 g PCA3（prostate cancer antigen 3，PCA3）是尿液沉渣细胞中的一种长链非编码RNA，在PSA升高的患者中，使用PCA3作为诊断标志物比使用tPSA、fPSA比值等更能提高前列腺癌的诊断准确率。在一项关于PCA3用于前列腺癌诊断价值的最大规模研究中，整合了46项研究的数据，共涉及12295例接受前列腺癌检查的男性，合并诊断灵敏度为0.65、特异度为0.73、诊断优势比（DOR）为5.31，曲线下面积（AUC）为0.75，尿液PCA3检测在前列腺癌诊断中具有良好的灵敏度和特异度，可以作为非侵入性诊断方法。 h PSA速率（PSAV）为连续观察血清PSA的变化，正常值为<0.75ng/（mL·年）。如果PSAV>0.75ng/（mL·年），应怀疑前列腺癌的可能。 i 一项纳入296例患者的前瞻性多中心队列研究显示：针对检出临床有意义的前列腺癌，68Ga-PSMA PET/CT联合前列腺mpMRI检查相比单用mpMRI可提高阴性预测值（91%vs.72%）和敏感度（97%vs.83%）。 j一项纳入3000例患者的荟萃分析显示，使用PI-RADS评分（1~2分、3分和4~5分）与PSAD（<0.10，0.10~0.15，0.15~0.20和>0.20）进行联合评估，将穿刺可检测到的前列腺癌风险分为极低、低、中低、中高、高和极高风险。其中极低风险人群包括PI-RADS评分1~2分且PSAD<0.10ng/（mL·cm³）；PI-RADS评分3分且PSAD<0.10ng/（mL·cm³）。低风险人群包括PI-RADS评分1~2分且PSAD0.10~0.15ng/（mL·cm³）；PI-RADA评分1~2分且PSAD为0.15~0.2ng/（mL·cm³）。 3.前列腺穿刺前列腺初次穿刺指征 a 当PSA 4~10ng/ml时，fPSA水平与前列腺癌的发生率呈负相关，目前推荐 fPSA/tPSA>0.16为正常参考值，但荟萃分析提示其合并灵敏度仅为70%。PSAD有助于区分前列腺增生症和前列腺癌。基于我国人群的研究表明，PHI在PSA为2~10ng/ml及10~20ng/ml人群中均具有前列腺癌及临床有意义前列腺癌预测价值，故当PSA为4~20ng/ml时，可结合前列腺健康指数（PHI）。当MRI阴性（PI-RADS评分1~2分），且临床怀疑前列腺癌的程度较低[PSAD<0.20ng/（mL·cm³）DRE 阴性，无家族史]，可省略穿刺并提供PSA监测，否则应考虑进行系统穿刺。因MRI阴性（PI-RADS评分1~2分）不能完全排除癌症的可能性，对于mpMRI阴性[基于T2加权成像（T2WI）和扩散加权成像（DWI）的未增强MRI]，在决定是否省略穿刺时，应考虑生物标志物、风险计算器和/或PSAD。双参数MRI（bpMRI）对于无穿刺史的高危前列腺癌，显示出与增强mpMRI相似的诊断能力，可作为替代选择。当MRI无法确定（PI-RADS评分3分），且临床怀疑前列腺癌的程度很低（PSAD<0.10ng/（mL·cm3），DRE阴性，无家族史），可省略穿刺并提供PSA监测；否则应考虑进行病灶周边区取样的靶向穿刺。对于PSA持续显著升高的患者，即使MRI检查结果正常，也应鼓励其接受前列腺穿刺活检，尤其是PSAD较高的患者。 b 一项多中心前瞻性研究显示，纳入516例血清PSA为2.5~10ng/ml计划进行初次穿刺的男性，将PCA3纳入传统穿刺决策模型后，AUC提高约6%（从0.68至0.74），PCA3能显著提升预测能力，从而更精准指导是否需要进行活检。PCA3检测有助于临床医生做出活检决策。前列腺穿刺活检的方法 a 对于经直肠穿刺，前列腺体积30mL左右的患者建议至少行8针系统穿刺。一般情况下建议行10~12针系统活检。经直肠饱和穿刺可提高PSA<10ng/ml患者的前列腺癌检出率。目前经会阴系统穿刺针数及穿刺点分布缺乏统一标准，但随着穿刺针数增加，尿潴留发生风险增加。在PICTURE研究中，249例患者采用经会阴模板穿刺至少20针，其中24%患者出现急性尿潴留需要导尿处理。荟萃分析显示，经直肠与经会阴活检在有效率和穿刺并发症方面差异无统计学意义。一项纳入8项随机研究，包括1596例患者的荟萃分析比较活检路径对感染并发症的影响。与经会阴活检患者（22/807）相比，经直肠活检（48/789）后的感染发生率并发症显著增高（RR=2.48，95%CI 1.47~4.2）。 b 初次穿刺时，对于mpMRI PI-RADS评分≥3分，推荐行靶向穿刺（每个病灶至少2针）联合或不联合系统穿刺；对于mpMRI PI-RADS评分0~1分、淋巴结阴性患者，推荐行系统穿刺。Trio研究提示靶向穿刺联合系统穿刺可以降低前列腺癌根治术后病理升级率。STHLM3-MRI研究显示，在PSA筛查人群中使用mpMRI相较于标准活检组可以显著减少临床无意义癌的检出（4%vs.12%）。研究表明，当PI-RADS评分≥3分时，可以避免30%的活检，与此同时漏诊11%的ISUP≥2级的前列腺癌。当PI-RADS评分≥4分时，可以避免58%的活检，同时漏诊ISUP≥2级前列腺癌的比例为28%。 c PRECISION研究证实MRI引导下的融合靶向穿刺能提高临床有意义前列腺癌的检出率（提高12%），减少临床无意义的低危前列腺癌的检出率（减少13%），因此鼓励在初次穿刺前施行MRI检查及MRI引导的靶向前列腺穿刺。瑞典GÖTEBORG-2试验旨在评价系统穿刺和MRI靶向穿刺的差异，随访4年结果显示：MRI靶向活检组中诊断出ISUP 1级疾病的比例相较于系统活检组减少57%（RR=0.43，P<0.001），诊断出ISUP2级或更高疾病的比例减少16%（RR=0.84）。一项来自法国的多中心回顾性研究，分析了1020例连续接受MRI靶向活检且Gleason分级组（GG）≥2的初诊前列腺癌患者术后病理，结果显示仅有28例（2.7%）患者存在研究定义的过度治疗风险（活检GG≥2→术后GG 1；活检GG≥3→术后GG 2）。综上所述，MRI靶向活检能够有效减少无临床意义的低级别前列腺癌的检出，并将过度治疗的整体风险控制在2.7%。纳入了8项研究的系统回顾比较了MRI靶向经会阴和MRI靶向经直肠穿刺，结果表明，MRI经会阴穿刺时的临床有意义癌检出率更高（86%vs.73%）。 d PSMA PET-US融合靶向穿刺术，患者在穿刺前的PSMA PET/MR或PET/CT图像与经直肠超声图像（US）进行融合，术中以PSMA PET显示的可疑病灶为靶点进行穿刺。研究表明，PSMAPET/CT检出的临床有意义前列腺癌准确率为80.6%，目前这种穿刺方法仍在探索中。 e 对MRI检出病灶进行适当采样至少需要3~5针，纳入额外的病灶周围/区域穿刺，而不是基于六分仪标准的系统穿刺，可能会减少穿刺总针数，并提高csPCa的检出率。国内一项前瞻性研究纳入434名PSA水平为4~20ng/ml的mpMRI可疑患者，研究结果显示，区域饱和穿刺方法相较于靶向穿刺和系统穿刺，显著提高了csPCa的检出率（44.1%vs.31.8%，P<0.05；44.1%vs.34.1%，P<0.05）。与联合穿刺（靶向+系统穿刺）相比，区域饱和穿刺展现了相当的csPCa检出率（44.1%vs.40.7%，P>0.05），但是穿刺阳性率显著升高，并且避免了对整个前列腺腺体进行取样（32.7%vs.18.4%，P<0.05）。前列腺穿刺活检术的实施 a 穿刺术前常规检查：患者行前列腺穿刺活检术前应常规行血、尿、粪三大常规及凝血功能检查，肝肾功能异常病史者需复查肝肾功能。 b 活检前应用抗生素建议使用口服或静脉应用抗生素，尤其是经直肠穿刺要注意抗生素的应用。一项纳入了8项随机对照试验，包括1786例患者的荟萃分析表明，在活检前直肠应用聚维酮碘制剂进行准备，除预防性抗菌外，可显著降低感染并发症的发生率。研究显示，穿刺前行直肠拭子或粪便培养，根据药敏结果有助于合理选用抗生素。对于喹诺酮类药物耐药的患者可考虑应用磷霉素氨丁三醇、头孢菌素或氨基糖苷类抗生素。感染风险较高患者可考虑两联或多联抗生素治疗。 c 可考虑行超声引导下前列腺外周神经阻滞。直肠内灌注局部麻醉不如前列腺外周浸润麻醉。 d 对于有心脑血管病风险、支架植入病史的长期口服抗凝或抗血小板药物的患者，围手术期应综合评估出血风险及心脑血管疾病风险，慎重使用相关药物。 a 对于有重复活检适应证，但MRI检查未发现可疑病变的患者，临床医师可继续进行系统活检。对于接受重复活检并且MRI显示可疑病变的患者，临床医师应对可疑病变进行靶向活检（每个病灶至少2针）联合或不联合系统穿刺。 b 对于活检发现局灶性（单针）HGPIN，临床医师不应立即进行重复活检。对于多灶性HGPIN，临床医师可根据PSA/DRE和mpMRI结果进行额外的风险评估。 c 初次活检结果阴性后，不应仅根据PSA值来决定是否重复活检。活检阴性后重新评估时，临床医师应使用风险评估工具且结合先前活检阴性的相关检查。对于既往无前列腺MRI检查的重复活检患者，临床医生应在活检前进行前列腺MRI检查。 d 有初诊或多次前列腺活检阴性需要进行重复活检的男性，临床医生应在活检前进行PCA3基因检测。评估1072例重复前列腺穿刺活检男性PCA3的研究结果显示，PCA3可用于预测穿刺活检结果。将PCA3与血清PSA及其他风险因素联合使用，预测能力能进一步提升（AUC从0.717提升至0.753，P=0.0009）可显著提高诊断准确性。 e 在最初前列腺活检阴性的患者中，使用PHI可以有效地对6年内前列腺癌和高分级前列腺癌诊断风险进行分层，较高的基线PHI水平与随访过程中逐渐增加的前列腺癌或高级别前列腺癌诊断风险有关，PHI较高的患者，应重新考虑其疾病管理策略，如进行更加密切的随访。 4.前列腺癌的病理学诊断 Gleason评分系统前列腺癌的病理分级推荐使用Gleason评分系统。该评分系统将前列腺癌组织分为主要分级区和次要分级区，每区按5级评分，主要分级区和次要分级区的Gleason分级值相加得到总评分即为其分化程度。 a 2014年国际泌尿病理协会（ISUP）共识会议上提出的一种新的分级系统——前列腺癌分级分组系统，根据Gleason总评分和疾病危险度将前列腺癌分为5个不同的组别（ISUP1~5级）。在前列腺癌活检病理报告中，应明确标示前列腺癌的类型和亚型，以及是否存在筛状结构。 b 由更少量发育不良的腺体/融合腺体/筛状腺体组成。 c 对于>95%发育不良的腺体/融合腺体/筛状腺体，或活检针或根治性前列腺切除术（RP）标本缺乏腺体形成结构，发育良好的腺体组成小于5%不作为分级的因素考虑。前列腺癌基因检测和液体活检推荐前列腺癌患者进行基因检测和液体活检的目的 a 随着第二代测序（next-generation sequencing，NGS）技术在前列腺癌等肿瘤诊疗中得到越来越广泛的应用，NGS的检测内容、检测技术，优化患者的个体化诊疗方案，并为建立以生物标志物为引导的临床治疗路径提供了更多依据。 b 不同病情和治疗阶段的前列腺癌患者的基因突变特征各异，基于前列腺癌临床实践以及药物研发现状，推荐基于提供遗传咨询和制订治疗决策为目的的基因突变检测。 c 具体参见《中国前列腺癌患者基因检测专家共识（2020版）》（点击查看）。 1.制订治疗决策 a 推荐转移性前列腺癌患者进行肿瘤样本基因检测，局限期前列腺癌患者可以考虑基因检测。国内研究表明50.0%的局部晚期/转移性IDC-P前列腺癌患者存在致病性体细胞突变，包括BRCA2、ATM、CDK12、CHEK2和PALB2等基因。 b Ⅲ期临床研究PROfound证实具有同源重组修复基因突变的患者，能够从奥拉帕利单药治疗中获益。在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中，同源重组修复基因突变发生频率为27.9%。PROfound研究中纳入的基因突变类型包括ATM，BRCA1，BRCA2，BARD1，BRIP1，CDK12，CHEK1，CHEK2，FANCL，PALB2，RAD51B，RAD51C，RAD51D，RAD54L。 c 导致DNA修复缺陷的相关基因的胚系变异和体细胞变异，均是铂类药物和PARP抑制剂的增敏性潜在生物标志物，如错配修复基因MSH2、MSH6、PMS2、MLH，其他DNA修复基因如ATR、NBN、RAD51、FAM175A、EPCAM、HDAC2、MRE11A等。 d 其他对于前列腺癌治疗选择及预后有指导意义基因，如TP53、RB1、PTEN、AR-V7等。TP53基因突变是前列腺癌中的常见突变，在中国激素敏感性前列腺癌中的突变比例是22.3%，同时常合并其他基因突变；TP53是重要的预后相关生物标志物，突变提示患者对阿比特龙或恩扎卢胺治疗不敏感。RB1是前列腺癌患者预后重要的分子标志物，RB1缺失与去势抵抗及神经内分泌化相关。IPATENTIAL150研究显示，免疫组化法提示PTEN蛋白缺失的mCRPC患者可以从AKT抑制剂治疗中获益。对于既往接受一线醋酸阿比特龙或恩扎卢胺治疗并进展的mCRPC患者在准备进行二线治疗前行AR-V7的检测，可以用于帮助指导后续治疗方案的选择。接受二线及以上治疗的AR-V7阳性mCRPC患者可能从紫杉类化疗中获益。国内一项前瞻性研究纳入了1016例中国前列腺癌患者，与TCGA、MSKCC等数据库进行比对，旨在评估基因组特征和种族差异。结果提示：中国mHSPC患者的FOXA1（11.4%vs.4.2%）突变更高，而TP53（11%vs.29.2%）、PTEN（2.5%vs.10.3%）以及APC（1.7%vs.7.4%）突变较西方人群少。 e 胚系指仅需对受试者血液（白细胞或正常口腔黏膜上皮）等样本进行受检范围的基因变异检测；肿瘤+胚系是指需要对肿瘤样本（组织或ctDNA）进行检测，同时还需要对血液样本（白细胞或正常口腔黏膜上皮）进行胚系基因变异检测。 f 如果转移病灶组织标本可及情况下，更加推荐mCRPC患者进行组织样本基因检测；但若转移病灶标本获取困难，基于mCRPC患者组织样本和血浆ctDNA样本检测的较高的一致性达80%以上，可以考虑用液态活检代替组织活检，但需要注意液态活检中克隆造血导致的假阳性。PROfound研究及TRITON2/3研究回顾性分析表明mCRPC患者组织和血浆配对样本的检测一致性为82%~91%。两项针对中国mCRPC患者的分析也表明组织和血浆配对样本检测的阳性一致性为90%左右。mHSPC阶段患者建议进行组织样本检测。 g 循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）是指自发或因诊疗操作由原发灶或转移灶脱落进入外周血液循环的肿瘤细胞。90%癌症相关死亡都是由于远端转移引起，而肿瘤细胞向外周血扩散（血行转移）是疾病进展的重要环节，是发生远端转移的前提。国内研究表明，针对PSA4~10ng/ml灰区患者，相较于单独血清PSA检测，基于蒸发诱导还原氧化石墨烯（rGO）涂层的循环肿瘤细胞（CTC）芯片联合血清PSA检测，可以将前列腺癌诊断的灵敏度从58.3%提升至91.7%。 2.提供遗传咨询 a 该处家族史是指在同系家属中具有多例包括胆管癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、肾癌、黑色素瘤、小肠癌以及尿路上皮癌患者，特别是确诊年龄≤50岁、已知家族成员携带上述基因致病突变。前列腺癌是一种具有高度遗传性肿瘤，若一级亲属确诊年龄<65岁，前列腺癌发病率可能增加6倍以上；若有≥3位一级亲属罹患前列腺癌，前列腺癌发病率可能增加11倍以上。胚系检测适用于被诊断为高危和/或转移性前列腺癌的患者，以及有明确肿瘤家族史或与肿瘤相关的基因突变人群。全面的基因组分析适用于转移性前列腺癌患者。尽管东西方人群前列腺癌风险差距较大，但在中国患者中可观察到与西方患者相似的胚系DNA修复基因突变频率，中国人群中转移性、局限性、高危局限性疾病患者的DDR突变率分别为12%、10%和8.1%。国内一项纳入249例高危和极高危非转移性前列腺癌患者的多中心研究表明，其胚系致病性突变率为7.2%，有胚系突变患者一级亲属有恶性肿瘤病史的比率较无胚系突变者显著增高[50%（9/18）vs.13%（30/231），P<0.001]；对249例患者的胚系致病性突变率与东亚健康人群的胚系致病性突变率进行比较，结果显示BRCA2（OR=11.1，95%CI 4.8~25.6，P<0.001）和MSH2（OR=43.5，95%CI 8.5~200.0，P<0.001）基因的胚系致病性突变可显著增加男性罹患高危或极高危前列腺癌的风险。单核苷酸多态性与前列腺癌发病风险相关，全基因组研究显示东亚与欧洲人群存在较大差异。 b 相关证据提示前列腺导管内癌、导管腺癌及腺泡腺癌合并筛孔结构改变与遗传突变风险的升高相关。 c 同源重组修复基因如BRCA2、BRCA1、ATM、PALB2、CHEK2等，错配修复基因如MLH1、MSH2、MSH6、PMS2等，以及HOXB13，这些基因的突变显著增加前列腺癌的发病风险。其中，BRCA2基因胚系变异携带者前列腺癌患病风险比为2.5~4.6，55岁以前发病风险比为8~23；BRCA1胚系变异携带者65岁及以上前列腺癌患病风险比为1.8~3.8；ATM胚系变异携带者转移性前列腺癌患病风险比为6.3，MSH2胚系变异携带者前列腺癌的患病风险比为15.8，PALB2胚系变异携带者的前列腺癌患病风险比为5.1，CHEK2胚系变异携带者患前列腺癌风险比为3.3；错配修复基因突变会导致林奇综合征（Lynch syndrome），前列腺癌患病风险比为3.7，其中MSH2突变携带者比其他基因突变携带者更易发生前列腺癌；HOXB13突变携带者前列腺癌发病风险为3.4~7.9。如发现上述基因的胚系致病性/可能致病性变异，强烈建议进行检测后遗传咨询。亲属级联检测对于告知所有亲属家族性癌症的风险至关重要。 d 其他DNA修复基因如CDK12、RAD51D、ATR、NBN、MRE11A、RAD51C、BRIP1、FAM175A、EPCAM等，这些基因胚系变异导致前列腺癌发生风险提升。扩展阅读：【衡道丨干货】2025 中国肿瘤整合诊治指南（CACA) ——前列腺癌参考文献及书籍： 1.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌诊疗指南 2025[M]. 北京：人民卫生出版社， 2025. 设计：鹏飞编辑：小约翰本公众号发布所有原创内容，版权均属衡道医学病理诊断中心及相关版权方所有，内容仅供学术交流，如有侵权请联系删除。未经授权的转载是侵权行为，版权方保留追究法律责任的权利。投稿、转载或版权疑议，请联系：tougao@histo.cn；商务合作请联系：info@histo.cn。衡道病理官网：www.histo.cn 喜欢就奖励小衡一个“看一看”和“👍”吧~

2026-01-23

·Firstwordpharma

NICE U-turn allows NHS funding of Pfizer's Talzenna for prostate cancer

Having recently widened access to abiraterone, the National Institute for Health and Care Excellence (NICE) on Friday issued another decision that will benefit prostate cancer patients in the UK, this time backing use of Pfizer's Talzenna (talazoparib) for those with advanced disease. The recommendation comes a matter of months after the cost-effectiveness body also issued a positive assessment of Bayer's Nubeqa (darolutamide).NICE's ruling on Talzenna represents something of a U-turn, having published draft guidance last August against use of the oral PARP inhibitor with Pfizer and Astellas' androgen receptor signalling inhibitor Xtandi (enzalutamide) for untreated hormone-relapsed metastatic prostate cancer in adults when chemotherapy is not clinically indicated. At the time, NICE noted that the available evidence — which included indirect comparisons with standard treatments such as Xtandi alone or abiraterone plus prednisolone — does not suggest that the combination is value for money in this population.However, NICE said Friday that Talzenna is now recommended, alongside Xtandi, for adults with prostate cancer that has spread. Specifically, Pfizer's once-daily drug is recommended for people where chemotherapy is not suitable and who cannot tolerate or take abiraterone plus prednisolone.Study results showed that in people taking Talzenna with Xtandi, overall survival was 45.8 months compared with 37 months for those on Xtandi alone. The time people lived without their cancer getting worse also increased: 33.1 months compared with 19.5 months. Helen Knight, director of medicines evaluation at NICE, said the combination of Talzenna plus Xtandi "can be taken at home, so provides a convenient and flexible treatment option for people who can't have chemotherapy and are not able to take other medicines so have limited treatment options." NICE noted that this will also reduce pressure on the National Health Service (NHS).The cost-effectiveness body indicated that a confidential commercial arrangement is in place to provide Talzenna to the NHS at a discounted price.

临床结果上市批准临床3期

2026-01-22

·化学智药

从“广泛脱靶”到“精准狙击”：下一代PROTAC分子E3连接酶的进化之路

PROTAC是一种革命性的治疗模式，具有催化降解、克服耐药、靶向“不可成药”蛋白等优势，PROTAC分子通常由靶蛋白配体 + E3连接酶配体 + 连接链三部分构成，本文简要讲述一下E3 连接酶的发展变化，希望对药化研究工作者有所帮助。 01 E3 连接酶在PROTAC分子中的重要性 1. 泛素化过程 PROTAC通过 “诱导接近—泛素化—降解—循环利用” 的催化机制，实现了 “事件驱动”的靶蛋白清除，突破了传统抑制剂对活性位点的依赖，为“不可成药”靶点提供了全新的干预策略。其机制的核心在于三元复合物的有效形成与周转，这受到配体亲和力、连接链设计、E3选择等多因素调控。泛素化——由E1、E2、E3 三种不同类型的酶依次通过活化、结合、连接三步级联反应将泛素连接到底物上的过程: 1) 由E1 泛素活化酶 (E1 ubiquitin activating enzyme) 以ATP依赖的方式催化泛素C端甘氨酸残基（Gly）与E1 活性位点半胱氨酸残基之间形成硫酯键; 2) 活化的泛素从E1 转移到E2 泛素结合酶(E2 ubiquitin conjugating enzyme)的活性位点半胱氨酸上; 3) 由E3 泛素连接酶 (E3 ubiquitin ligase) 催化泛素通过其C端甘氨酸与底物靶蛋白赖氨酸残基之间形成的异肽键与之共价结合。 Note: • E2 决定泛素链的长度和连接类型； • E3 泛素连接酶通过识别目标底物, 并调控泛素从E2泛素结合酶转移到靶蛋白, 赋予泛素化反应底物特异性； • E3 泛素连接酶的细胞定位、表达水平及催化效率决定了降解效能 2. 从靶向AR的PROTAC看E3 泛素连接酶变化 E3 ligase最早以沙利度胺，来那度胺、泊马度胺类似物为主，逐渐被新型的CRBN配体如异吲哚啉酮、邻苯二甲酰亚胺和喹唑啉酮等取代。以下是4个进入临床的靶向AR的PROTAC分子，相同的靶点有着不同的E3 ligase. ARV-110：第一个进入临床的PROTAC药物，最早开发是基于VHL配体； ARV-766：结构改造六元环改成取代的四元环，左侧芳香环上氯原子替换成甲氧基，将氟取代的沙利度胺替换为氟取代的苯甲酰胺。这一类CRBN配体有选择性高和血浆稳定性高等优点。相较于ARV-110， ARV-766 对H875Y和T878A等多种突变体亚型具有降解能力的同时，能够更有效地实现对AR L702H突变的覆盖。 ARV-776 具有更好的neosubstrate选择性以及血浆稳定性和对L702H突变的AR的降解效率。Arvinas将优先启动针对mCRPC的ARV-766的3期临床试验。 BMS-986365（CC-94676）目前III期临床正在进行中，适应症为“ 转移性去势抵抗性前列腺癌 ”。 CC-94676是一种口服雄激素受体（AR）蛋白降解嵌合体，其作用机制： · 双功能分子：一端结合 AR配体结合域，另一端募集CRBN E3 连接酶，诱导 AR 泛素化-蛋白酶体降解；同时本身还保留 AR 拮抗活性，因此属于 “ 降解+抑制 ” 双重打击； · 对野生型 AR 和临床常见 LBD（AR配体结合结构域）突变（T878A、H875Y等）均能实现 >90%的降解，可克服恩杂鲁胺/阿比特龙耐药。 GDC2992 由Genentech从Jemincare引进的GDC-2992（RO7656594，RG6537）是一种研究中的口服生物可利用小分子AR降解剂，目前正在进行针对晚期或转移性前列腺癌的I期临床试验。采用与 ARV-766 完全不同的CRBN配体，在临床前研究中，GDC-2992可诱导携带AR配体结合域（LBD）野生型（WT）及常见点突变（L702H、H875Y、T878A）的前列腺癌细胞系中的AR降解和抑制。 3. E3 ligases 1) E3 ligase按结构分类 • 人类基因组仅编码2 种E1,但预测至少有38种E2 和 600 种E3 存在 • 哺乳动物细胞内的E3主要有三大类，即含 HECT （homologous to E6-AP C-terminal)结构域的E3、含环指结构 ( RING finger /U-box)的E3，RBRs （Two RING domains and one in-between-RING domain） Human E3 Ubiquitin Ligases database： https://www.cellsignal.com/learn-and-support/reference-tables/ubiquitin-ligase-table 更详细的分类描述可查阅发表于《药学进展》2025年第 7 期的文献 2) 常用的 E3 连接酶类型目前常用的 E3 连接酶类型、它们的比例以及可被基于 VHL 和 CRBN 的 PROTAC 降解的代表性靶标 • 鼠双微体 2 （murine double minute 2， MDM2）是一种通过降解抑癌蛋白p53在癌症中发挥作用的E3连接酶 • 细胞凋亡抑制蛋白（cellular inhibitor of apoptosis protein, IAPs）是一个常在癌症中过表达的E3连接酶家族 • Von Hippel-Lindau（VHL）蛋白是CRL2VHL E3连接酶复合物的底物识别亚基，可调控缺氧诱导因子1 α （HIF-1 α ） • Cereblon（CRBN）配体的发展是PROTAC领域最具代表性和应用最广泛的突破之一。 CRBN与DNA损伤结合蛋白1（DNA damage-binding protein 1， DDB1）相互作用形成 Cul4- RING E3 泛素连接酶复合物。CRBN配体是免疫调节亚胺类药物（IMiDs），包括沙利度胺、来那度胺和泊马度胺等直接作用靶点。机制研究发现沙利度胺与CRBN结合并促进Ikaros家族转录因子的泛素化和降解，这种分子胶功能启发了使用沙利度胺类似物作为CRBN配体的PROTAC 的设计。后续开发的来那度胺（lenalidomide）和泊马度胺（pomalidomide）等沙利度胺类似物（IMiDs）通过增强CRBN结合力和改善药理特性，现已成为PROTAC设计的核心组件，可降解多种疾病相关蛋白。 3) PROTAC特异性E3连接酶 PROTAC技术发展的一个关键方向：从应用“通用”E3连接酶，转向利用具有特定生物学特征的“特异性”E3连接酶，以实现更精准、更安全的靶向蛋白降解。 E3连接酶的组织与疾病特异性分布：不同E3连接酶在身体不同部位或疾病状态下的富集情况有所差异。当前临床PROTAC主要依赖CRBN和VHL这两个在全身广泛表达的“通用型”E3连接酶。虽然验证了技术可行性，但也存在潜在的脱靶毒性和耐药风险。利用E3连接酶的差异表达谱可实现组织/细胞类型特异性降解，这是实现精准TPD的核心路径：中枢神经系统富集型E3（如RNF182， TRIM9）：为开发能穿越血脑屏障、且活性局限于脑组织的神经退行性疾病疗法提供可能，从而规避系统性毒性。肿瘤富集/依赖性E3（如DCAF2， MAGE家族）：其表达或功能对肿瘤细胞生存至关重要。基于此类E3设计的PROTAC，其降解活性富集于肿瘤微环境，并能降低肿瘤通过下调该E3而产生耐药的可能性。组织限制性E3（如肌肉中的KLHL40/41）：为治疗组织特异性疾病（如肌肉病变）提供高选择性干预窗口。表格建立了多维度的评估体系，为E3的筛选提供理性依据，关键参数包括：肿瘤富集性：在肿瘤中是否高表达肿瘤依赖性：是否为肿瘤细胞生存所必需组织特异性：在正常组织中的表达是否受限机制阐明度：其底物识别与泛素转移的分子机制是否清晰，这是理性设计配体的前提。下一代PROTAC的成功将依赖于对E3连接酶生物学特性的深度挖掘与利用。选择策略应从单纯的“配体可获得性”转向综合权衡 “表达特异性”、“肿瘤依赖性”和“机制明确性” 。通过共价募集在特定病理环境下高表达且功能必需的E3连接酶，有望开发出治疗指数更宽、耐药屏障更高的精准降解疗法，这标志着TPD领域正从概念验证阶段迈向真正的精准医学应用。 4) 发现可用于TPD的E3连接酶配体时间线 Timeline for the discovery of new ligandable E3 ligases. E3连接酶配体发现时间表 CRBN配体因其分子量小、类药性好、口服生物利用度高及结构研究充分等优势备受青睐。特别是沙利度胺及其类似物与CRBN结合的晶体结构，为PROTAC用CRBN配体的理性优化提供了基础，CRBN配体有更好的理化性质： 02 CRBN 配体分子胶和PROTAC成药技术的关键在于找到合适的E3泛素连接酶，其中CRBN是最成功的一类分子胶和Protac 分子胶作为“粘合剂”，将E3泛素连接酶和靶蛋白连接，泛素化降解 Schematic presentation of the degradation of a protein of interest (POI) via the ubiquitin (Ub)−proteasome system using (A) a molecular glue or (B) a PROTAC bound to the E3 ubiquitin ligase CUL4−RBX1−DDB1−CRBN (CRL4CRBN) complex. 1. CRBN结构 CRBN 组成的 E3 泛素连接酶的全称是 Cullin-RING E3 泛素连接酶复合体 4（Cullin-Ring E3 Ubiquitin Ligase Complex 4，CRL4 ），也被称为 CRL4CRBN 泛素连接酶复合体，含 442 个氨基酸的蛋白质，主要包括四个部分： ① Cereblon（CRBN）：是该复合体的底物受体，负责识别特定的底物蛋白，也是泛素、分子胶结合的部分。 ② Cullin 4A（Cul4A）：支架蛋白，为复合体提供结构支持。 ③ Damaged DNA Binding Protein 1（DDB1）：能与 Cul4A 结合，并帮助 CRBN 连接到 Cul4A 上。 ④ Ring Box Protein 1（RBX1，也称为 ROC1）：是一种锌指结构域蛋白，它与 Cul4A 结合，形成 E3 泛素连接酶的活性中心。 2. CRBN底物 CRBN底物涵盖转录因子、翻译调控因子、信号通路激酶等，广泛参与细胞分化、增殖、存活及免疫应答。 1) 转录因子类：IKZF1（Ikaros）与IKZF3（Aiolos）：锌指转录因子SALL4; IRF4 2) 翻译与蛋白质合成调控：GSPT1 3) 信号转导与通路调控：CK1α：丝氨酸/苏氨酸激酶 4) 潜在或研究中的底物：ZBTB16（PLZF转录抑制因子）MYC; NF-κB通路相关因子基于沙利度胺的分子胶降解剂的作用机制：基于沙利度胺的分子胶与CRBN结合后，会诱导相应新底物的降解，进而产生图中所示的治疗效果。 Binding of thalidomide-based glue degraders to CRBN induces degradation of corresponding neosubstrates, resulting in the therapeutic eﬀects shown in the figure. Abbreviations: len, lenalidomide; Pom, pomalidomide; Ava, avadomide; Ibe, iberdomide; MM, multiple myeloma; MDS, myelodysplastic syndromes; AML, acute myeloid leukemia; APL, acute promyelocytic leukemia. 沙利度胺的致畸作用机制 Binding of thalidomide to CRBN in fetal development induces degradation of SALL4, TP63, PLZF, and possibly other unknown neosubstrates, resulting in the various defects shown in the figure. 3. 靶向CRBN的度胺类药物代表——沙利度胺 thalidomide 沙利度胺（thalidomide）最初于1950年代作为抗妊娠反应药物上市，后因致畸性被撤市。数十年后，该药物被重新开发为多发性骨髓瘤和B细胞恶性肿瘤的治疗药物。2010年研究发现，CRBN是沙利度胺的直接作用靶点，揭示了该药物通过劫持CRL4 E3连接酶的底物受体CRBN来降解SALL4等转录因子的机制。这一发现开创了E3连接酶介导新底物降解的研究范式。主要作用机制：沙利度胺 thalidomide：从“魔鬼”到“天使” • 1957年10月，沙利度胺以商品名“反应停”正式投放市场，能有效减轻孕妇的恶心、呕吐、紧张和失眠等症状，由德国格兰泰制药（Chemie Grunenthal）开发，并号称没有任何副作用； • 格兰泰制药的沙利度胺专利宣称已在人体经过测试（当时新药上市不必经过临床研究）并做过动物实验证明无致突变及出生异常，但后来这些原始数据都神秘的消失了； • 上市后不到1年，沙利度胺就风靡全球46个国家，并成为非处方药物，1959年，联邦德国就有超过l00万人服用过该药物； • 沙利度胺的第一个受害者是1956年出生的一名没有耳朵的女婴，那时药品还未上市，女婴的父亲正是格兰泰制药的员工；上市5年内，世界各地前所未有地出生了大量四肢缺损的先天性“海豹肢症（Phocomelia）婴儿约12000人，死亡6000人，禁用36周后不再出现新病例 • 1990年后，沙利度胺虽因致畸性被淘汰，但其具有免疫调节（如增强T/NK细胞活性）、抗血管生成及抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等潜在作用，使其在某些疾病（如多发性骨髓瘤、麻风结节性红斑ENL）中可能具有治疗价值。 • 1998年美国FDA批准沙利度胺其用于治疗结节性红斑麻风ENL，2006年批准与地塞米松联用治疗新发的多发性骨髓瘤。沙利度胺致畸性强，安全性更强的来那度胺被开发。来那度胺被证实在复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）患者的临床效果更显著，且耐受性优于沙利度胺。 • 2005年12月，美国FDA批准来那度胺与地塞米松联用，用于治疗既往接受过至少一种治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤患者。 S - 型对映体具有致畸性沙利度胺含有一个手性碳，该手性碳结构不稳定，致使其两种对映异构体可同时存在，且这两种构型在体液及水环境中能够快速相互转化。其中一种对映异构体 —— S-型对映体具有致畸性。但由于该药物的两种对映异构体之间可发生构型转化（外消旋化），因此很难制备出性质稳定的非致畸剂型。此前上市的沙利度胺即为两种对映异构体的外消旋混合物。免疫调节药物在人血浆中的消旋和消除沙利度胺（Thalidomide）从一场公共卫生悲剧转变为现代药学史上的关键转折点，其“天使”一面深刻塑造了医药领域多个维度的发展： 1) 奠基现代药物安全监管体系：其悲剧直接催生了1962年美国《科夫沃-哈里斯修正案》，强制要求新药上市前必须提供充分的安全性及有效性临床试验证据。此举奠定了现代药品监管的科学与法律基石，并促使FDA发展成为全球药品监管的权威机构，深刻影响了全球药物警戒理念与实践。 2) 确立生殖毒性评价标准：事件促使监管科学发生根本性变革，明确要求生殖毒性研究必须在两种不同种属动物中进行，且必须在开展大规模临床研究前完成评估。这成为了非临床安全性评价中不可逾越的核心要求，极大提升了药物对人类生殖风险预测的可靠性。 3) 揭示多靶点作用机制，开拓治疗新领域：对其作用机制的深入研究，揭示了其广泛的免疫调节、抗炎及抗血管生成等多重药理活性。这直接推动了来那度胺、泊马度胺等衍生药物的成功开发，并促进了免疫、抗肿瘤治疗等多个领域的药物发现。 4) 推动手性药物科学的全面发展：沙利度胺异构体（R-与S-型）截然不同的毒性与疗效，成为手性药理学最著名的案例。它促使全球监管机构高度重视手性药物的立体化学纯度和质量控制，不仅改变了新药研发策略（如“老药手性拆分”成为新药发现途径），也反向刺激了不对称合成等手性技术的飞速进步。 5) 启发并引领靶向蛋白降解技术：作为最早的分子胶水降解剂之一，沙利度胺能通过招募CRBN-E3泛素连接酶复合物选择性降解特定蛋白。这一机制直接启发了PROTAC技术，为靶向“不可成药”靶点、开发新型小分子疗法开辟了革命性的道路。 6) 催生巨大商业价值与产业成功：基于沙利度胺机制研发的来那度胺等药物，构成了Celgene公司的核心产品线，创造了持续的超高额年销售额（如来那度胺年销售额逾120亿美元），并最终促成了生物医药史上标志性的巨额并购案（BMS以740亿美元收购Celgene），证明了其科学价值向产业价值的成功转化。总结而言，沙利度胺的沉痛教训与后续的科学救赎，共同构成了医药发展史上一个不可或缺的辩证章节。它不仅以血的代价重塑了全球药品安全的底线，更以其独特的科学内涵，持续催生着从监管科学、基础研究到前沿技术与商业成功的全面进步，实现了从“魔鬼”到“天使”的惊人蜕变。 4. 度胺类药物 IMiD的抗癌机制抗血管生成（抑制VEGF/bFGF）免疫调节（增强T/NK细胞活性）直接诱导肿瘤细胞凋亡（caspase依赖）抑制骨髓基质细胞支持（降低IL-6/VEGF） IMiD治疗MM的成功是多机制协同作用的结果：直接细胞毒性：靶向MM细胞本身免疫重编程：激活抗肿瘤免疫应答微环境重塑：破坏支持MM生长的骨髓生态位血管调控：抑制肿瘤相关的血管新生这种多靶点作用机制解释了IMiD在难治/复发MM中的显著疗效，也为联合治疗策略的设计提供了科学依据。 E3 ligand 依赖 CRBN 的 PROTAC 面临两大瓶颈其一，实体瘤中 CRBN 的表达水平普遍低于血液肿瘤，导致降解效率较低。在非小细胞肺癌患者中，CRBN的mRNA表达量仅为多发性骨髓瘤患者的30%，这可能部分解释了ARV-471在实体瘤中的疗效差异其二，度胺类 E3泛素连接酶的脱靶效应尽管应用广泛，度胺类配体仍存在潜在脱靶效应——结合到CRBN蛋白C端的疏水口袋后，CRBN配体可作为分子胶在CRBN上诱导形态表面改变并导致招募、泛素化和随后被蛋白酶体降解一些neo-substrate，如 Ikaros(IKZF1)，Helios(IKZF2)、Aiolos(IKZF3)、SALL4和GSPT1等，因此使用CRBN配体用于降解剂的常具有脱靶效应，缺少对靶蛋白的选择性。通过开发新型 CRBN 配体，优化降解剂的选择性，结合 CRBN 构象动态研究设计变构调节分子，或联合其他 E3 泛素连接酶构建双 E3 降解系统，有望突破现有局限性。参考文献： 1.Lessons learned in linking PROTACs from discovery to the clinic. https://doi.org/10.1038/s41570-025-00784-6 2.泛素连接酶在靶向蛋白降解中的研究进展。吴丹，张贤，尤启冬，郭小可，姜正羽，《药学进展》2025年第 7 期 3.Chemistries of bifunctional PROTAC degraders https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2022/CS/D2CS00220E 4.Molecular Glues: The Adhesive Connecting Targeted Protein degradation to the Clinic. Biochemistry 2023, 62, 601−623 5.Discovery of CRBN as a target of thalidomide: a breakthrough for progress in the development of protein degraders Chem. Soc. Rev., 2022, 51, 6234 5.E3 ligase ligand optimization of Clinical PROTACs. DOI 10.3389/fchem.2023.1098331 6.MM-多发性骨髓瘤靶向药疗效对比韦达快讯 7.Current advances of small molecule E3 ligands for proteolysis-targeting chimeras design. European Journal of Medicinal Chemistry 256 (2023) 115444 8.The evolution of thalidomide and its IMiD derivatives as anticancer agents. J. Blake Bartlett, Keith Dredge and Angus G. Dalgleish 免责声明：本内容均来自文献或网络，仅供参考，转载请注明原创作者！

100 项与恩扎卢胺相关的药物交易

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D10218	恩扎卢胺	L02BB04	DB08899

研发状态

批准上市

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适应症	国家/地区	公司	日期
前列腺癌	韩国	Astellas Pharma Korea, Inc.	2024-12-03
去势敏感前列腺癌	美国	Astellas Pharma US, Inc.	2023-11-16
HRR 基因突变去势抵抗性前列腺癌	美国	Pfizer Inc.	2023-06-20
转移性前列腺癌	日本	Astellas Pharma, Inc.	2020-05-29
去势抵抗性前列腺癌	欧盟	Astellas Pharma Europe Ltd.	2013-06-21
去势抵抗性前列腺癌	冰岛	Astellas Pharma Europe Ltd.	2013-06-21
去势抵抗性前列腺癌	列支敦士登	Astellas Pharma Europe Ltd.	2013-06-21
去势抵抗性前列腺癌	挪威	Astellas Pharma Europe Ltd.	2013-06-21
激素依赖性前列腺癌	欧盟	Astellas Pharma Europe Ltd.	2013-06-21
激素依赖性前列腺癌	冰岛	Astellas Pharma Europe Ltd.	2013-06-21
激素依赖性前列腺癌	列支敦士登	Astellas Pharma Europe Ltd.	2013-06-21
激素依赖性前列腺癌	挪威	Astellas Pharma Europe Ltd.	2013-06-21
转移性去势抵抗性前列腺癌	美国	Astellas Pharma US, Inc.	2012-08-31

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期三阴性乳腺癌	临床3期	美国	Astellas Pharma, Inc.	2016-09-01
晚期三阴性乳腺癌	临床3期	美国	Pfizer Inc.	2016-09-01
晚期三阴性乳腺癌	临床3期	美国	MediVation, Inc.	2016-09-01
前列腺腺癌	临床3期	美国	Astellas Pharma US, Inc.	2014-01-22
前列腺腺癌	临床3期	美国	MediVation, Inc.	2014-01-22
前列腺腺癌	临床3期	加拿大	MediVation, Inc.	2014-01-22
前列腺腺癌	临床3期	加拿大	Astellas Pharma US, Inc.	2014-01-22
复发性前列腺癌	临床3期	美国	Astellas Pharma US, Inc.	2014-01-22
复发性前列腺癌	临床3期	美国	MediVation, Inc.	2014-01-22
复发性前列腺癌	临床3期	加拿大	Astellas Pharma US, Inc.	2014-01-22

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临床结果

适应症

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02319837 (EMBARK, Pubmed \| J Urol)	临床3期	非转移性前列腺癌	468	Enzalutamide plus leuprolide	願醖構蓋鏇憲鹹鬱選鏇(醖繭製壓獵憲蓋觸簾餘) = 壓鹹願醖艱鬱製製築築觸衊獵淵膚鑰夢簾願遞 (簾構窪鑰齋網鬱選鑰襯, 83.0 ~ 90.4) 更多	积极	2025-12-17
				Enzalutamide monotherapy	願醖構蓋鏇憲鹹鬱選鏇(醖繭製壓獵憲蓋觸簾餘) = 範衊積範廠築構餘醖壓觸衊獵淵膚鑰夢簾願遞 (簾構窪鑰齋網鬱選鑰襯, 85.6 ~ 92.4) 更多
NCT03751436 (Pubmed \| Cancer Chemother Pharmacol)	临床1期	转移性去势抵抗性前列腺癌 BCL-2	10	Enzalutamide (160 mg/d) with Venetoclax (metastatic castration-resistant prostate cancer)	淵遞齋鏇窪壓觸蓋築鑰(艱窪製艱襯網願鹽糧憲) = 餘遞餘鹽遞蓋齋鏇製鏇觸壓夢壓鬱簾糧艱鹽憲 (艱鹽網製構築網願積遞, 1 ~ 35) 更多	积极	2025-12-01
NCT02203695 (SALV-ENZA, CTgov)	临床2期	非转移性前列腺癌 \| 前列腺腺癌	86	Enzalutamide (SRT Plus Enzalutamide)	製衊窪壓蓋願鏇網糧膚 = 鏇範製繭夢襯鑰觸蓋願鏇鹽築艱齋艱構積範鬱 (壓簾願憲夢鹹顧蓋膚衊, 築願壓醖艱鏇繭廠築鹽 ~ 鏇觸繭糧膚糧壓範築鏇) 更多	-	2025-10-24
				SRT (SRT Plus Placebo)	製衊窪壓蓋願鏇網糧膚 = 獵鏇餘製築繭廠遞範簾鏇鹽築艱齋艱構積範鬱 (壓簾願憲夢鹹顧蓋膚衊, 襯鑰夢餘鹽膚廠鏇範窪 ~ 獵鏇鏇築齋範餘製鏇鹹) 更多
NCT02319837 (EMBARK, N Engl J Med \| Company_Website \| ESMO2025) 人工标引	临床3期	非转移性前列腺癌	1,068	Enzalutamide + Leuprolide	窪餘醖膚糧構構鹽醖醖(齋簾鹹醖廠鬱膚餘範製) = 壓範廠製繭觸廠鹽壓鏇獵鬱鏇網艱顧遞憲糧顧 (憲選窪繭顧醖糧鏇膚憲, 73.9 ~ 83.1)	积极	2025-10-19
				Enzalutamide monotherapy	窪餘醖膚糧構構鹽醖醖(齋簾鹹醖廠鬱膚餘範製) = 餘遞積齋簾壓構願觸鹽獵鬱鏇網艱顧遞憲糧顧 (憲選窪繭顧醖糧鏇膚憲, 67.6 ~ 77.9)
NCT02319837 (EMBARK, Pubmed \| N Engl J Med)	临床3期	非转移性前列腺癌	823	Enzalutamide plus leuprolide	製網醖鏇願糧獵製鑰齋(醖夢窪築鹽獵衊繭艱繭) = 繭艱鑰築觸簾齋醖蓋憲夢積鹹遞廠範遞艱觸選 (觸範襯簾繭憲鹹顧淵醖, 73.9 ~ 83.1)	积极	2025-10-19
				Leuprolide alone	製網醖鏇願糧獵製鑰齋(醖夢窪築鹽獵衊繭艱繭) = 壓網艱遞餘壓構製膚鹽夢積鹹遞廠範遞艱觸選 (觸範襯簾繭憲鹹顧淵醖, 64.0 ~ 74.3)
NCT02319837 (EMBARK, ESMO2025)	临床3期	前列腺癌	1,138	Enzalutamide + Leuprolide	繭鹽醖築遞鏇獵範鑰壓(鬱鏇壓願夢選膚範淵網) = 願餘窪鬱獵選製網艱遞範壓窪積鹹網衊艱積選 (獵觸艱顧鹹襯觸獵膚廠 ) 更多	积极	2025-10-17
				Leuprolide	繭鹽醖築遞鏇獵範鑰壓(鬱鏇壓願夢選膚範淵網) = 餘糧糧齋餘夢選範網廠範壓窪積鹹網衊艱積選 (獵觸艱顧鹹襯觸獵膚廠 ) 更多
NCT02319837 (EMBARK, ESMO2025)	临床3期	非转移性前列腺癌	1,068	Enzalutamide + Leuprolide	顧繭顧鑰憲製繭觸鬱築(蓋廠壓鏇鹽艱餘簾齋艱): HR = 0.597 (95.0% CI, 0.444 ~ 0.804), P-Value = 0.0006 更多	积极	2025-10-17
				Leuprolide
NCT02446405 (ENZAMET, ESMO2025)	临床3期	激素依赖性前列腺癌	1,125	Docetaxel + Enzalutamide	鹹簾襯觸顧淵膚衊膚窪(遞壓獵糧淵構鬱廠襯繭): HR = 1.02 (95.0% CI, 0.92 ~ 1.12), P-Value = 0.72	不佳	2025-10-17
				No Docetaxel + Enzalutamide
NCT00268476 (STAMPEDE, ESMO2025)	临床3期	激素依赖性前列腺癌	6,292	ADT alone (M0)	艱製願齋簾遞選衊齋齋(鬱餘鹹夢醖製醖蓋鏇構) = 淵夢鑰襯鹽糧齋夢齋襯壓壓願窪淵廠構範簾壓 (膚襯構艱顧餘選衊餘構, 12 ~ 22) 更多	不佳	2025-10-17
				ADT alone (M1)	艱製願齋簾遞選衊齋齋(鬱餘鹹夢醖製醖蓋鏇構) = 築網顧鹽齋淵齋簾襯憲壓壓願窪淵廠構範簾壓 (膚襯構艱顧餘選衊餘構, 5 ~ 10)
ESMO2025	N/A	去势敏感前列腺癌	455	Darolutamide + Docetaxel	網繭齋壓願積觸觸鹽鏇(襯選網齋壓獵醖蓋餘構) = 鑰糧繭繭範憲廠餘顧範網艱糧壓齋廠衊構襯鹹 (衊鹽襯鏇網網簾構選淵 )	积极	2025-10-17
				Apalutamide	網繭齋壓願積觸觸鹽鏇(襯選網齋壓獵醖蓋餘構) = 廠遞構餘鬱窪鹹憲顧壓網艱糧壓齋廠衊構襯鹹 (衊鹽襯鏇網網簾構選淵 )