Enzalutamide

导语：含氟芳香中间体是现代抗肿瘤药物开发的重要砌块，4‑氨基‑2‑三氟甲基苯甲腈凭借氨基、氰基、三氟甲基三组活性官能团，成为前列腺癌靶向药物产业链里不可替代的关键原料。本文从基础理化参数、下游应用、全球市场格局、传统合成工艺路线做系统梳理，供行业技术与供应链从业者参考。 一、产品基础信息 4‑氨基‑2‑三氟甲基苯甲腈，CAS号654‑70‑6，英文名称4‑Amino‑2‑(trifluoromethyl)benzonitrile，别名：4‑氨基‑2‑三氟甲基苯腈、5‑氨基‑2‑氰基三氟甲苯。 分子式：\boldsymbol{C_8H_5F_3N_2}，分子量：186.13，外观为类白色至浅米黄色结晶固体。 分子结构同时携带氨基（‑NH₂）、氰基（‑CN）、三氟甲基（‑CF₃），三氟甲基显著提升分子脂溶性与代谢稳定性；氨基可发生重氮化、酰化、环合反应；氰基可水解转化为酰胺、羧酸，是药物分子修饰的理想骨架片段。 储存条件：密封阴凉干燥保存，属于有毒有害固体，危险品类别6.1类，海关编码29049090，工业级主流指标HPLC≥99.0%，医药原料药中间体级别要求HPLC≥99.5%，严控重金属与氰根残留。 二、主要用途 该产品绝大多数消耗集中在抗肿瘤医药中间体领域，少量拓展至农药、新药研发方向。 1. 比卡鲁胺核心中间体 国内最主要下游，用于合成抗雄激素药物比卡鲁胺，用于晚期前列腺癌治疗，是该药物合成必不可少的芳香母核片段，占据该中间体市场大部分消耗量。 2. 新一代雄激素受体抑制剂研发砌块 用于恩扎卢胺、阿帕他胺等第二代非甾体AR拮抗剂的合成与工艺开发；同时大量用于SARM选择性雄激素受体调节剂的药物化学研究，是创新药实验室合成高频使用原料。 3. 新药先导化合物合成 应用于PARP抑制剂、JAK激酶抑制剂等候选分子的结构修饰，利用三氟甲基改善药物分子成药性，多用于临床前研发阶段。 4. 农药与精细化学品 作为含氟芳香砌块，用于新型除草剂、杀菌剂中间体开发；小部分用于特种染料、功能材料合成，整体占比较低。 三、国内外市场格局 国内市场 国内是全球该中间体主要生产供应地区，产能集中在江苏、浙江、山东等精细化工集群区域，头部企业掌握成熟氟化、氰化、还原整套工艺，行业集中度较高，前五企业占据国内大部分有效产能。 行业特点：普通工业级产品竞争充分，价格波动受上游三氟甲苯类原料、环保限产影响明显；医药级高纯度产品壁垒更高，需要严格控制氰根、金属杂质、有关物质，具备GMP配套能力的厂商偏少。 下游需求跟随比卡鲁胺仿制药放量稳定增长，同时创新药研发带动小批量、高纯度定制订单持续增加；国内产品除供给本土原料药厂外，大量出口海外医药市场。 海外市场 欧美药企早期主要依靠实验室合成或者海外定制化工厂小批量供货，生产成本高。随着产业链转移，海外制剂企业大量采购中国产高纯度4‑氨基‑2‑三氟甲基苯甲腈。 海外本土大型化工企业极少大规模量产该品种，多以贸易商、分装服务商形式存在；印度作为仿制药大国，是该中间体重要进口市场，大量采购用于比卡鲁胺原料药生产。 整体全球市场呈现：中国为主生产基地，欧美、印度为主要消费市场的格局。市场增量一方面来自前列腺癌药物仿制药放量，另一方面来自各类靶向创新药研发的试剂级、公斤级需求；高端医药级产品溢价显著，对批次一致性、杂质谱、全套分析资料要求严苛。 四、传统工艺路线 工业最早规模化应用的传统路线，以邻‑三氟甲基苯胺为起始原料，四步反应制备目标产物：重氮化溴代→硝化→氰化置换→铁粉还原。 反应流程简述： 1. 邻‑三氟甲基苯胺经重氮化‑桑德迈尔溴代，得到2‑三氟甲基溴苯； 2. 进行硝化反应，在苯环引入硝基，得到溴代硝基中间体； 3. 采用氰化亚铜发生Rosenmund‑von‑Braun氰化取代，溴原子被氰基置换，得到硝基‑三氟甲基苯甲腈； 4. 铁粉/盐酸体系还原硝基得到氨基，粗品经多次萃取、重结晶得到4‑氨基‑2‑三氟甲基苯甲腈成品。 传统路线主要痛点 1. 总收率偏低，整套工艺综合收率仅30%上下，原料消耗大，生产成本高； 2. 氰化亚铜属于剧毒物料，生产安全管控压力大，三废含有氰根、铜离子，废水处理难度高； 3. 铁粉还原产生大量铁泥危废，固废处置成本高；后处理乳化严重，需要反复5‑6次溶剂萃取，溶剂消耗巨大； 4. 产品颜色、纯度波动大，有关物质难以控制，较难直接满足高端医药中间体的质量标准，后续精制负担很重。 正因为以上短板，行业后续持续开发替代工艺，例如贵金属催化加氢还原路线、氨解取代路线、无铜氰化工艺等，用来规避铁粉固废与氰化亚铜带来的环保安全问题。传统四步法现在逐步被新工艺替代，但仍是理解该产品合成逻辑的经典参考路线。 结语 4‑氨基‑2‑三氟甲基苯甲腈是含氟医药中间体极具代表性的品种，下游锚定前列腺癌药物，市场需求稳健；但该品类技术门槛体现在杂质控制、三废处理、批次稳定性上。随着全球仿制药与创新药共同发展，具备绿色工艺、稳定医药级品质的生产企业将在供应链中占据更大优势。 有需要请联系

一、新药名称的产生过程 一款药物从研发到走向市场，其名称会经历多个阶段的演变。药物的研发是一个周期长、投入高、风险高的过程，通常分为药物探索发现即研究阶段、临床前研究、临床研究、上市审批及上市后阶段阶段。当实验室获得目标化合物并确认其化学结构后，会根据国际纯粹与应用化学联合会（IUPAC）的有机物命名法给化合物命名即化学名，确认有进一步开发价值时，研发机构会赋予其内部研发代号。当药物进入后期临床试验并展现出潜力时，就需要一个更正式统一的名称。通常在I/II期临床试验时，研发机构会向美国命名委员会（USAN）或世界卫生组织（WHO）申请国际非专有药名（INN），获得核准后即为该药物的通用名。而当药物到了III期临床实验或即将上市申请时，制药公司会为它取一个独特的商品名，并提交监管机构审批。最终，药物在市场中使用商品名，而通用名则成为该成分的法定名称。 （一）各名称的使用顺序 研发代号在临床试验I/II期频繁使用，逐渐退出的标志是通用名的正式批准，大约在II期临床结束、进入III期关键临床的时候，通用名已经正式批准。此后，在国际期刊发表论文、撰写III期临床试验方案时，官方要求使用通用名而非研发代号。当药物获批上市后，其药品说明书、包装盒、广告上只会出现通用名和品牌名，研发代号彻底完成历史使命，被弃用。 【举个例子】 肺癌靶向药物奥希替尼 化学名：N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺 研发代号：AZD9291 通用名：Osimertinib奥希替尼 商品名：Tagrisso泰瑞沙 （二）各名称的特点 化学名是根据药物的化学结构式、化学成分命名，是药品最原始、最专业的名称，能精准描述药物的分子结构，通常冗长复杂、专业性极强，日常就医购药一般不使用，主要出现在药品说明书上。 研发代号是药物在研发阶段（如实验室研究、临床试验阶段）为方便内部管理而赋予的临时编号或代号。具有临时性、内部性，随着药物研发进程、确定通用名/商品名及获批上市后，研发代号通常会被取代，不再使用。 通用名是在化学名的基础上，由国家药品监督管理局统一规范、简化制定的法定名称，也是国际非专利药品名称（INN）。具有以下几个特点： （a）通用性：是全球范围内通用的药品名称，不受国家、地区或生产企业限制。无论在哪个国家或地区，同一药品的通用名保持一致，便于国际间药品信息交流与识别。 （b）唯一性：每种药品只能有一个通用名，由国家药典委员会或国际非专利名称（INN）等标准化机构严格制定，确保药品成分、功效等核心信息的唯一性和准确性。 （c）标准化：遵循严格的命名原则和规范，通常反映药品的主要成分、化学结构或药理作用。 （d）稳定性：通用名相对稳定，不会因生产企业、市场推广等因素而改变。即使药品的生产厂家、包装或商品名发生变化，通用名始终保持不变。 商品名是药品生产企业为了区分产品、打造品牌、方便市场销售等，向监管部门申请注册的专属品牌名称。通常同一种通用名的药物，会因为生产厂家的不同有不一样的商品名；具有品牌属性，经注册后具有专属性，受商标法保护，只能由该药品的拥有者和制造者使用；名称通常建议顺口、便于记忆，不直接反映药品的化学成分和疗效。 二、通用名命名规则 中国药品通用名（China Approved Drug Names，CADN）：以化学药品为例，根据2006年发布的《中国药品通用名称命名原则》，化学药品的原料药英文通用名尽量采用国际非专有药名（INN），中文通用名尽量与英文名对应，可采用音译、意译或音、意合译；制剂通用名则以“原料药名称+剂型名”为基础，剂型基本来源为《中国药典》。对单抗而言，《对我国单克隆抗体类药物通用名称命名的建议》中提到，我国单克隆抗体命名在《国家药品标准工作手册》的基础上，参照了 WHO 协调制定的单克隆抗体类药物国际非专有药名（INN）。总的来说，我国上市药品的通用名称是以INN为基础、根据国内药品特点进行命名、并经过国家监管部门批准的药品法定名称，是同一种成分或相同配方组成的药品在中国境内的通用名称。 国际非专有药名（International Nonproprietary Name，INN）：药物研发机构向世界卫生组织WHO申请后获得核准的药品正式名称，由WHO审核批准后使用，可确保同一药物在各种场合（药典、产品信息、药品法规、科学文献、广告等）使用的名称一致。 通用名通常由三部分构成：前缀、词干以及词尾。根据一个药物的通用名能看出哪些信息呢？——药物靶点、药物类别。肿瘤靶点药物通用名的命名规则主要可以分为两大类进行描述：小分子抑制剂和单克隆抗体。 单克隆抗体一般以“-mab”（monoclonal antibody）为词尾，有特定的词干表明靶点、种类。 （一）小分子抑制剂 小分子抑制剂一般以“-ib”（inhibitor）为词尾，有特定词干表明靶点。莫司类药物（mTOR抑制剂，依维莫司Everolimus），恩杂鲁胺（AR抑制剂，Enzalutamide）除外。下表对常见小分子抑制剂类型进行整理。例如替尼类药物为酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitors, TKIs ），tinib为Tyrosine Kinase Inhibitors的简写，中译为替尼，药物种类最多，根据不同的作用靶点可以细分为更多种类。 表1 小分子抑制剂分类 词尾 中译 药物分类 举例 -tinib 替尼 受体酪氨酸激酶抑制剂 Tyrosine Kinase Inhibitors Osimertinib奥希替尼、Afatinib阿法替尼 -ciclib 西利 周期蛋白依赖性激酶抑制剂Cyclin dependant kinase inhibitors Abemaciclib阿贝西利、Palbociclib哌柏西利 -rafenib 非尼 RAF抑制剂 Raf Kinase Inhibitors Dabrafenib达拉非尼、Vemurafenib维莫非尼 -lisib PI3K抑制剂 Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors Alpelisib、Inavolisib伊那利塞 -parib 帕利 PARP抑制剂 Poly-ADP-Ribose polymerase inhibitors Olaparib奥拉帕利、Niraparib尼拉帕利 -sertib 色替 丝氨酸/苏氨酸激酶AKT抑制剂Serine/threonine kinase inhibitors Capivasertib卡匹色替 -rasib 雷塞 KRAS G12C抑制剂 Ras Kinase Inhibitors Sotorasib、Fulzerasib氟泽雷塞、Garsorasib格索雷塞、Glecirasib戈来雷塞 -sidenib 尼布 IDH抑制剂 Isocitrate dehydrogenase inhibitors Ivosidenib艾伏尼布、Olutasidenib -zomib 佐米 蛋白酶体抑制剂 Proteasome Inhibitors Bortezomib硼替佐米、Ixazomib伊沙佐米 -degib 德吉 SMO/Hedgehog抑制剂Smoothened/Hedgehog Inhibitors Vismodegib维莫德吉、Sonidegib索立德吉 表2 替尼类药物分类 靶点 举例 EGFR Osimertinib奥希替尼、Afatinib阿法替尼、Almonertinib阿美替尼 HER2 Tucatinib、Pyrotinib吡咯替尼、Lapatinib拉帕替尼 ALK/MET/ROS1 Crizotinib克唑替尼、Alectinib阿来替尼、Ensartinib恩沙替尼 FGFR2 Pemigatinib佩米替尼、Futibatinib、Infigratinib RET Selepercatinib赛普替尼、Pralsetinib普拉替尼 NTRK1/2/3 Entrectinib恩曲替尼、Larotrectinib拉罗替尼、Zurletrectinib佐来曲替尼 VEGFR1/2/3等 Fruquintinib呋喹替尼、Anlotinib安罗替尼、Sunitinib舒尼替尼 c-KIT/PDGFRA Ripretinib瑞派替尼、Avapritinib阿伐替尼 RET/MET/c-KIT/VEGFR等多靶点 Lenvatinib仑伐替尼、Cabozantinib BCR-ABL Imatinib伊马替尼、Nilotinib尼洛替尼 BTK Ibrutinib伊布替尼、Zanubrutinib泽布替尼 MEK1/2 Trametinib曲美替尼、Binimetinib比美替尼 【 药物名称中的小彩蛋 】 （1）Vemurafenib维莫非尼：“Ve”表示缬氨酸（V）突变成谷氨酸（E），“mu”表示突变（mutation） （2）Dasatinib达沙替尼：“Das”是为了纪念百时美施贵宝公司研究员Jagabandhu Das在早期化学结构上做出关键建议，极大地提高了药物活性，改善其物理特性，使Dasatinib成药存在可能。 （3）Imatinib伊马替尼：Imatinib最初命名为Zimatinib，以纪念对该药研发贡献卓著的诺华科学家Zimmermann和Alex Matter，但美国药品通用名委员会不鼓励以“Z/X”开头的名字，同时可能是为了避免与啤酒替代品“Zima”混淆，最后去掉“Z”。 （二）单克隆抗体 单克隆抗体（mAb）的通用名主要由世界卫生组织（WHO）制定的国际非专利药品名称（INN）系统规范，中国药品通用名（CADN）基本与之保持一致。随着抗体技术的发展，命名规则也经历了几次演变。 （1）2017年4月前，单抗的通用名由前缀+亚词干A+亚词干B+词尾组成。其中前缀可自由发挥，要求是可区分和易拼读；亚词干A表明单抗的作用目标类型（分子、细胞、器官）；亚词干B表明单抗的免疫球蛋白序列的物质来源；词尾-mab，中文对应单抗。 反应药物作用目标的亚词干A 亚词干A 作用目标 中译 -(a)nibi- angiogenesis inhibitor 血管生成抑制剂 -b(a)- bacterial 细菌 -c(i),-ci(r)- cardiovascular 心血管 -fun(g)- fungal 真菌 -k(i)- interleukin 白细胞介素 -le(s)- inflammatory lesions 炎性病变 -l(i)-利 immunomodulator 免疫调节剂 -n(e)- neural 神经 -s(o)-索 bone 骨骼 -tox(a) toxin 抗毒素 -t(u)-妥 tumor 肿瘤 -v(i)-韦 viral 病毒 反应药物药物治疗肿瘤类别的亚词干A 亚词干A 作用目标 中译 -co(l)- Colon 结肠 -go(l)- Testis 睾丸 -go(v)- Ovary 卵巢 -ma(r)- Mammary 乳腺 -me(l)- Melanoma 黑色素瘤 -pr(o)- Prostate 前列腺 -tu(m)- miscellaneous 其他肿瘤 反应药物来源的亚词干B 亚词干B 来源 中译 -a- rat 大鼠 -axo- rat/mouse 大鼠/小鼠嵌合体 -e- hamster 仓鼠 -i- primate 灵长类动物 -o- mouse 小鼠 -u- fully human 人类 -xi-昔 chimeric 嵌合体 -xizu-昔珠 chimeric/humanized 嵌合体与人源化结合 -zu-珠 humanized 人源化 【 举个例子 】 （2）2017年4月-2021年11月，随着研究的深入，科学家们逐渐发现可变区的人源化水平与免疫原性无关，遂移除来源部分，命名构成变为前缀+亚词干+词尾。 亚词干 单词 中译 -ami- serum amyloid protein/amyloidosis 血清淀粉样蛋白/淀粉样变性 -ba- bacterial 细菌 -ci- cardiovascular 心血管 -de- metabolic or endocrine pathways 代谢或内分泌途径 -fung- fungal 真菌 -gros- skeletal muscle mass related growth factors and receptors 骨骼肌质量相关生长因子和受体 -ki- interleukin 白细胞介素 -li- immunomodulating 免疫调节剂 -ne- neural 神经 -os- bone 骨骼 -ta- tumour 肿瘤 -toxa- toxin 毒素 -vet- veterinary use 兽用 -vi- viral 病毒 【 举个例子 】 （3）2021年，WHO对INN命名规则进行了重大改革，一方面修改了亚词干、词尾部分，另一方面停止使用“-mab”词尾，使用更为细分的“-tug, -bart, -mig, -ment”。 亚词干 单词 中译 -ami- serum amyloid protein/amyloidosis 血清淀粉样蛋白/淀粉样变性 -ba- bacterial 细菌 -ci- cardiovascular 心血管 -de- metabolic or endocrine pathways 代谢或内分泌途径 -eni- enzyme inhibition 酶抑制 -fung- fungal 真菌 -gro- growth factor and growth receptor 骨骼肌质量相关生长因子和受体 -ki- cytokine and cytokine receptor 细胞因子与细胞因子受体 -ler- allergen 过敏原 -sto- immunostimulatory 免疫刺激性 -pru- immunosuppressive 免疫抑制性 -ne- neural 神经 -os- bone 骨骼 -ta- tumour 肿瘤 -toxa- toxin 毒素 -vet- veterinary use 兽用 -vi- viral 病毒 【 举个例子 】 【 列举近六年部分新规发布后上市的抗体药物 】 2021年 Tezepelumab-ekko、Tralokinumab-ldrm、Envafolimab、Sugemalimab 2022年 Ormutivimab、Relatlimab、Teplizumab、Spesolimab、Sutimlimab-jome、Serplulimab、Pucotenlimab、Ripertamab 2023年 Elranatamab-bcmm、Talquetamab-tqvs、Glofitamab-qxbm、Epcoritamab-bysp、Mirikizumab-mrkz、Bimekizumab、Nirsevimab-alip、Pozelimab-bbfg、Socazolimab 2024年 Tarlatamab-dlle、Crovalimab-akkz、Donanemab-azbt、Nemolizumab-ilto、Axatilimab-csfr、Lebrikizumab-lbkz、Marstacimab-hncq、Zolbetuximab-clzb、Zanidatamab-hrii 2025年 Recaticimab、Garadacimab、Finotonlimab、Linvoseltamab、Nipocalimab、Telisotuzumab Vedotin、Clesrovimab、Suvemcitug、Becotatug Vedotin、Firsekibart 2026年 Libevitamab 【2021年修改了单抗命名规则，为什么现在获批上市的单抗多数还是以mab结尾？】 主要是药物通用名申请/审批时间点和审批机构规则执行差异的原因。 （1）通用名申报周期一般早于新规强制实施节点，INN命名新规2021年11月发布，但药物通用名的申请和确定发生在更早之前，创新药在临床试验阶段就会确定INN名称。命名遵循旧版规则，不会被追溯改名。 （2）新药研发周期长：从获得INN命名到最终获批上市，通常需要数年时间。新规生效后命名的药物，很多还在临床试验阶段，尚未获批上市。 （3）执行时间差：INN的新规则由世界卫生组织发布，各国监管机构在药品审批时，对名称的采纳和执行有一个过渡期。 随着更多机制、种类的药物被研发出，药物的形式也会不断变化，相应的命名规则也会与时俱进不断更新。