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上海宣泰医药科技股份有限公司自愿披露 关于合作产品恩扎卢胺片获得国家药品监督管理局 批准的公告 本公司董事会及全体董事保证本公告内容不存在任何虚假记载、误导性陈述 或者重大遗漏，并对其内容的真实性、准确性和完整性依法承担法律责任。 近日，上海宣泰医药科技股份有限公司（以下简称“公司”）参与合作开发 的恩扎卢胺片收到国家药品监督管理局（以下简称“国家药监局”）核准签发的 《药品注册证书》，批准恩扎卢胺片上市。现将相关情况公告如下： 一、药品基本情况 1、药品名称：恩扎卢胺片 2、注册分类：化学药品3 类 3、申请事项：药品注册 4、药品批准文号：国药准字H20263553，国药准字H20263552 5、剂型：片剂 6、规格：40mg，80mg 二、药品的其他相关情况 恩扎卢胺片是一种雄激素受体抑制剂，本次获批的适应症为：适用于“转移 性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）成年患者；有高危转移风险的非转移性去势 抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）成年患者；雄激素剥夺治疗（ADT）失败后无症 状或有轻微症状且未接受化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）成年患者 的治疗”。此外，该产品已于2025 年6 月获得美国食品药品监督管理局暂时批准。 恩扎卢胺作为第二代雄激素受体（AR）抑制剂，对AR 具有更高的亲和力。 它不仅能够有效阻断双氢睾酮与AR 的结合，还能进一步抑制AR 的核易位及其 与DNA 的转录结合，从而更彻底地阻断雄激素受体信号通路。该药物作用具有 高特异性，仅拮抗AR，不会引起雄激素撤退综合征。 该药物由Medivation 公司与日本安斯泰来（Astellas）共同开发，原研最初 剂型为软胶囊，于2012 年8 月获得FDA 批准在美国上市，2019 年正式进入中 国市场。恩扎卢胺片于2018 年在日本获批，2020 年在美国获批，软胶囊和片剂 具有生物等效性，但片剂在稳定性、储存便利性和患者依从性方面具有潜在优势。 三、对公司的影响及风险提示 根据双方协议约定，本次恩扎卢胺片获得国家药监局的上市许可，公司并非 该许可的持有人。公司负责该产品的制剂技术开发，并据此获得销售分成和技术 服务费。本次产品获批有利于进一步丰富公司的产品线，提升公司竞争力，对公 司未来的经营业绩产生积极的影响。但产品的具体销售情况可能会受到市场环境、 渠道拓展等多重因素影响，具有不确定性，敬请广大投资者谨慎决策，注意防范 投资风险。 特此公告。 上海宣泰医药科技股份有限公司董事会 2026 年3 月14 日

题目：Radionuclides Landscape in Prostate Cancer Theranostics 作者：Monica Neagu 1 2 3, Carolina Constantin 1 2, Mihail Eugen Hinescu 1 4,等 出处：Review Int J Mol Sci. 2025 Jul 14;26(14):6751. doi: 10.3390/ijms26146751.  DOI: 10.3390/ijms26146751  摘要 前列腺癌是一类发病率极高的恶性肿瘤，欧洲地区约有50万名男性罹患该病，每12名男性中就有1人在75岁前被确诊。放射性诊疗技术为前列腺癌的治疗带来了范式革新，该技术利用核素实现诊断与治疗的双重应用，而前列腺特异性膜抗原（PSMA）已成为核心分子靶点。监管机构已批准多款PSMA靶向放射性诊断药物，如[¹⁸F]DCFPyL（PYLARIFY®，Lantheus Holdings）、[¹⁸F]rhPSMA-7.3（POSLUMA®，Blue Earth Diagnostics）、[⁶⁸Ga]Ga-PSMA11（LOCAMETZ®，Novartis/ILLUCCIX®，Telix Pharmaceuticals），同时批准了[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617（PLUVICTO®，Novartis）等治疗药物。2022年3月，PLUVICTO®获批用于接受过雄激素受体通路靶向药物、紫杉烷类化疗等前期治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者，这是前列腺癌治疗领域的一项重大突破。本文还介绍了¹⁶¹Tb、¹⁴⁹Tb、²²⁵Ac、²²⁷Th、²²³Ra、²¹¹At、²¹³Bi、²¹²Pb、⁸⁹Zr和¹²⁵I等其他核素，重点阐述了它们的临床应用现状或生物医学转化进程中的临床试验阶段。同时，本文梳理了¹⁷⁷Lu、²²⁵Ac、²²³Ra三种临床常用核素及其特性。本综述旨在阐明PSMA的分子作用机制，探讨PSMA靶向放射性诊疗技术的临床应用，并深入剖析该疗法在前列腺癌治疗中面临的各类挑战。 1 引言 除黑色素瘤皮肤癌外，前列腺癌是欧洲男性群体中发病率最高的恶性肿瘤，其发病率仅次于乳腺癌、结直肠癌和肺癌，患病总人数约达50万。欧洲地区每12名男性中就有1人在75岁前被确诊为前列腺癌，该病的死亡率为1/103[1]。20世纪90年代，前列腺特异性抗原（PSA）检测技术的问世，显著提高了前列腺癌的早期诊断率，其发病率也随之攀升[2]。截至2020年，全球已记录的前列腺癌新发病例约为140万例。局限性前列腺癌的治疗策略包括病情监测、根治性手术、放射治疗（近距离放疗或外照射放疗）以及新兴的局部消融治疗。局限性前列腺癌的自然病程具有高度异质性，可从惰性肿瘤进展为具有转移特征的侵袭性肿瘤，此时则需要采取额外的治疗手段。临床治疗通常通过雄激素剥夺、抗雄激素治疗和新辅助化疗等方式靶向雄激素受体（AR）通路，但患者一般会在6~12个月内产生治疗耐药性，进而发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）[3]。 前列腺癌（PC）的临床特征具有高度异质性，且与血清生物标志物PSA密切相关。去势抵抗性前列腺癌患者既包括激素阻断治疗失败后PSA水平升高的无症状患者，也包括疾病快速进展并最终导致死亡的患者。转移性前列腺癌的进展机制仍是当下的研究重点。患者的年龄较小、Gleason评分较高（>7）[4]、PSA水平升高、PSA倍增时间缩短以及血清碱性磷酸酶升高等特征，均可能增加肿瘤转移风险[5]。尽管不同地区在现代治疗手段的可及性上存在差异[6]，但过去15年间，转移性前列腺癌的治疗格局已得到显著改善。雄激素剥夺疗法（ADT）一直是转移性前列腺癌的标准治疗方案，但其带来的生存获益十分有限，因此新型治疗手段的研发迫在眉睫[7]。鉴于该疗法的生存获益不足，近年来众多新型治疗方案相继问世。对于激素敏感性前列腺癌，ADT、雄激素受体信号抑制剂（ARSI）和化疗的二联或三联联合治疗方案已成为标准疗法，并显著提高了患者的总生存期。 转移性前列腺癌的有效治疗手段包括多西他赛、卡巴他赛化疗，阿比特龙、恩扎卢胺等ARSI，奥拉帕利、鲁卡帕利等聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi），sipuleucel-T免疫治疗，以及镭-223、镥-177（[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617）两种放射性药物。美国食品药品监督管理局（FDA）近期还批准了基于镓-68的[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11和[¹⁸F]F-DCFPyL，进一步丰富了核素诊疗中诊断和治疗放射性配体的种类。这些核素可用于正电子发射断层显像（PET），以检测肿瘤转移灶并为PSMA靶向治疗提供指导[8]。 放射性诊疗技术在多种实体肿瘤的治疗中发展迅速，其中[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617已获批用于前列腺癌治疗，商品名为PLUVICTO®。该疗法以肿瘤细胞表面的PSMA为靶点，同时与[⁶⁸Ga]gozetotide（LOCAMETZ®，NOVARTIS）联合作为显像剂使用[9-11]。放射性诊疗技术起源于核医学，最初应用于癌症治疗，该技术在放射性核素和分子靶点的研发方面展现出巨大的未来发展潜力[12]。 VISION临床试验显示，与单纯采用标准治疗相比，接受[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617治疗的患者获得了显著的临床获益；但该疗法仍面临诸多挑战，仅有约50%的患者呈现阳性临床反应。对辐射吸收剂量的预测或有助于优化患者筛选，2022年的一项研究利用[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-PET扫描预测[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617的辐射吸收剂量，为个体化治疗提供了支撑[13]。 2022年，临床指南推荐在局部治疗后采用⁶⁸Ga-PSMA-11 PET-CT检测残留的活性肿瘤组织。目前，PSMA在膀胱输尿管连接部等非靶组织中的蓄积问题仍未得到解决。此外，ADT可能会导致示踪剂摄取结果的误判——长期ADT会降低PSMA的表达水平和示踪剂摄取量，而短期ADT则会提高PSMA的表达水平，进而进一步造成误判[14]。2023年的一项纳入130余名患者的研究表明，[¹⁸F]F-PSMA-1007-PET/CT可有效识别前列腺癌的局部复发灶[15]。 对于高风险局限性前列腺癌，确诊后需采用多模式治疗策略。目前已有多种放射治疗方式及联合方案应用于高风险前列腺癌的治疗，但临床疗效仍不尽如人意。因此，基于肿瘤细胞的分子特征和患者的个体因素制定个体化治疗方案，是未来前列腺癌治疗领域的重要发展目标[16,17]。 本综述将聚焦前列腺癌的放射性治疗方法及转移性疾病相关的治疗挑战，重点探讨PSA及其靶向放射治疗，其中以¹⁷⁷Lu作为核心诊疗核素展开分析。除¹⁷⁷Lu外，本文还将介绍其他核素的应用情况，并阐述基于PSMA的治疗方法的局限性。此外，本文重点探讨了以¹⁷⁷Lu以外的多种核素为基础的诊疗一体化技术，阐明了PSMA靶向治疗的分子作用机制。同时，本文还介绍了放射治疗（RT）与其他已获批肿瘤治疗方案联合应用于前列腺癌的治疗见解。综上，本文汇总了前列腺癌治疗中各类核素的最新研究进展，并从物理学特性和临床疗效两方面对其进行了严格评估。最后，本文还介绍了该领域正在进行的核素临床试验相关数据，重点关注即将进入审批阶段的¹⁷⁷Lu相关临床试验。此外，本文还阐述了PSMA靶向治疗的最新研究进展，为克服该疗法的局限性提供了若干方向。 2 前列腺特异性膜抗原（PSMA） PSMA是一种跨膜糖蛋白，主要表达于前列腺上皮细胞，但并非前列腺组织特有。在高级别前列腺癌中，PSMA会转移至腺管腔表面并呈高表达状态。因此，该蛋白在大多数前列腺癌细胞膜上高度表达，且其表达水平与格里森评分、去势抵抗状态密切相关。PSMA在正常组织（前列腺、小肠、唾液腺、泪腺、肾脏）中低表达，在肾细胞癌等其他恶性肿瘤中也有少量表达。当配体与PSMA结合后，会发生细胞内吞，这一特性使其成为癌症诊断和治疗的理想靶点[18]。PSMA参与谷氨酸和叶酸代谢通路，这一特性可能使其在细胞应激条件下为肿瘤细胞提供生存优势[19]。多项开创性研究表明，前列腺癌的分子特征包括AR和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）通路的异常信号传导[20,21]，同时伴随PSMA的高表达。研究证实，PSMA可通过释放谷氨酸作为信使分子，激活PI3K–Akt信号通路[22]。此外，PSMA的表达调控与AR之间存在复杂的相互作用，涉及PI3K/Akt信号通路和DNA损伤修复（DDR）机制。对PSMA生物学特性的深入研究，必将为研发相关生物标志物、明确PSMA靶向治疗的耐药机制提供依据，从而改善前列腺癌患者的治疗结局[23]。PSMA具有两种催化活性：N-乙酰化α-连接酸性二肽酶（NAALDase）活性和叶酸水解酶活性，两种酶解作用均可释放谷氨酸，其中叶酸水解酶活性是前列腺癌领域的研究热点[24]。图1为PSMA的酶活性通路、循环过程及其在前列腺肿瘤发生中的作用示意图。 图1 PSMA环路的酶活性通路及其在前列腺肿瘤发生中的作用 PSMA将死亡肿瘤细胞分泌的聚γ-谷氨酰化叶酸转化为叶酸和谷氨酸。活的肿瘤细胞通过质子偶联叶酸转运体（PCFT）、叶酸受体（FR）和还原型叶酸载体（RFC）摄取叶酸，而谷氨酸则通过谷氨酸受体（GR）被细胞摄取。在细胞内，叶酸参与多胺合成、核苷酸合成循环以及促进细胞增殖的甲基化反应；GR摄取谷氨酸后，可再次激活甲基化反应、多胺合成和细胞增殖。 局限性前列腺癌的主要治疗方式为手术、放射治疗或二者联合，但晚期激素难治性转移性疾病，即转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），仍具有较高的发病率和死亡率[1]。 PSMA已成为前列腺癌研究和治疗的关键靶点。研究人员已精心研发出多种PSMA抑制剂，包括基于磷、硫醇、尿素的分子抑制剂以及大环螯合剂。作为一种跨膜糖蛋白，PSMA的表达水平会随肿瘤侵袭性的增强而显著升高[25]。 近年来，诊疗一体化技术采用小分子PSMA抑制剂（1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸，DOTA）与¹⁷⁷Lu偶联，制备得到化合物Lu-PSMA-617。该创新药物可同时作为显像探针和放射性治疗药物，应用于mCRPC的诊疗[26]。当前的研究方向主要为通过提高靶向特异性和降低脱靶毒性来增强药物疗效，为此，研究人员正深入研究靶向结构与显像载体之间连接键的化学修饰方法，新一代治疗药物的研发已初见端倪[8]。尽管目前已有多种PSMA靶向治疗方案，但患者的最优选择和治疗耐药性的预后评估仍是临床面临的重大挑战。PSMA的高表达与疾病进展及DDR机制紊乱密切相关[23]。 除作为治疗靶点外，AR通路仍是前列腺癌进展的主要驱动因素，该通路的激活可促进调控细胞增殖和代谢的基因转录。在CRPC的治疗中，恩扎卢胺、醋酸阿比特龙等AR信号抑制剂已成为标准治疗方案，但部分患者不可避免地会产生治疗耐药性。CRPC的发生涉及多条分子通路，PI3K通路的失调在CRPC患者中普遍存在。AR与PI3K信号通路之间存在相互反馈环路，这可能是CRPC产生治疗耐药性的机制之一[27]。近期研究表明，PSMA可调控PI3K–AKT–mTOR信号通路，具体而言，PSMA的酶活性可诱导AKT信号传导并释放谷氨酸。上述研究结果证实了AR与PSMA之间存在直接关联，而PI3K抑制剂与AR抑制剂的联合治疗方案或可提升临床疗效。图2描绘了以PSMA为核心分子靶点的主要治疗干预位点，该蛋白在正常细胞中低表达、在癌细胞中高表达，且定位于细胞表面，因此是直接进行放射性标记或通过特异性药物抑制剂开展靶向治疗的理想靶点[28]。研究表明，PSMA与治疗耐药性相关，并参与前列腺癌向难治性阶段的进展[22]。 图2 涉及PSMA的治疗靶点及PSMA触发的细胞内信号网络 在前列腺癌中，谷氨酸作为信号分子连接细胞膜GR与细胞内PI3K-AKT通路的激活。AR轴通过PI3K-AKT通路与GR相互作用，形成一个可被治疗手段调控的环路（虚线所示）。AR的激活可诱导调控细胞代谢活动的雄激素相关基因转录，同时抑制PSMA的转录。[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617（图示为PSMA的标记底物）被研发用于前列腺癌的诊疗一体化。 3 PSMA靶向内照射治疗 PSMA靶向治疗采用能与PSMA特异性结合的放射性药物，将放射线直接输送至癌细胞[29]。这种靶向治疗方式可最大限度减少对周围健康组织的损伤，同时提高治疗效果。肿瘤组织发生的分子改变会导致多种蛋白质或受体表达上调，这些分子均可作为治疗靶点。医用核素可释放多种电离辐射，其中以α粒子、β粒子和γ射线为主，不同类型的辐射具有不同的治疗应用价值[30]。 ²²⁵Ac、²¹²Pb等α（⁴He）发射核素[31]释放的α粒子具有高能量和短穿透深度的特点，这是由于α粒子具有高线性能量转移（LET）值。高LET值使α粒子可通过诱导DNA双链断裂实现肿瘤的局部杀伤，同时保护周围健康组织[32]。α射线的穿透距离通常仅为数μm，约为几个恶性细胞的大小，非常适合靶向治疗。β发射核素主要分为两类：一类是以¹⁷⁷Lu为代表的β⁻核素，释放电子；另一类是以⁶⁸Ga为代表的β⁺核素，释放电子的反物质即正电子。值得注意的是，正电子湮灭后会产生两个能量为511 keV的γ光子，这也是PET显像的核心原理。β发射核素用于靶向放射治疗时，治疗范围更广，适用于局限性和转移性疾病，其辐射作用可覆盖放射源周围数mm至约1 cm的范围。β⁻衰变释放的电子也会通过LET过程损失能量，但其单位长度的LET值比α射线低100至1000倍，因此仅能诱导细胞DNA单链断裂[33]。电子和正电子的LET过程在数值上几乎相等。与¹⁷⁷Lu类似，β发射核素通常还会释放少量γ射线，γ射线的LET值一般低于β射线，且能量沿传播路径分布更均匀。此外，镥与β⁺发射核素⁶⁸Ga均为诊断/显像核素。以⁶¹Cu、⁶⁷Cu为代表的铜基核素与肌醇笼状胺等配体结合，进一步丰富了显像和治疗用核素的种类[34]。⁹⁹ᵐTc等γ发射核素主要用于诊断显像，也可辅助制定前列腺癌的放射治疗方案。γ射线在水中的LET值通常低于0.3 keV/μm，因此这类辐射的空间定位性较差，可穿透全身，其作用方式与体外X射线源类似[35]。此外，俄歇电子发射也被应用于靶向治疗，以增强癌细胞的杀伤效果并减少对周围健康组织的损伤。¹²⁵I等放射性核素在核嬗变后（如通过电子俘获（EC）发生的内转换过程）会释放俄歇电子[36]。俄歇电子能量低，LET值相对较高，穿透距离短，仅为数nm至约100 μm，因此可实现高度局部化的损伤。这种靶向治疗方式能更有效地治疗肿瘤，尤其适用于传统治疗可能损伤周围正常组织的情况。截至2025年，仅有少数基于俄歇电子的治疗药物进入临床试验阶段，尚未有药物获批用于常规治疗。2025年3月，FDA扩大了¹⁷⁷Lu vipivotide tetraxetan的适应症，批准其用于既往接受过雄激素受体通路抑制剂治疗的PSMA阳性mCRPC患者[37]。 3.1 镥-177（¹⁷⁷Lu） 诊疗一体化技术是一种利用特异性配体同时实现诊断和治疗的范式，最初源于放射治疗领域的研究[38]。研究人员利用前列腺癌细胞表面PSMA的高表达特性，研发出相关的显像和靶向核素治疗方案，将β粒子和α粒子与PSMA配体联合应用。靶向核素治疗可能产生口干症、骨髓抑制等不良反应[39]。一项对250项研究、1200例mCRPC患者的分析显示，超过50%的患者接受[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617治疗后PSA水平降低，且治疗毒性较低[40]。¹⁷⁷Lu是一种可实现精准定量的放射性核素，可通过计算辐射剂量保障治疗的安全性和有效性，但仍需进一步研究以提升患者的临床疗效[41]。[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617于2022年获批用于mCRPC的治疗，回顾性研究显示该药物具有良好的临床反应，且再次使用[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617治疗安全有效。然而，并非所有患者都对该疗法有反应，这主要是由于发生肿瘤转化的前列腺组织中，PSMA的表达具有异质性。PSMA由叶酸水解酶1（FOLH1）基因编码，该基因受复杂的遗传调控网络调控，且可能存在个体差异。肿瘤间和患者间PSMA表达、分子动力学及肿瘤微环境的异质性，会显著影响基于PSMA的诊疗一体化效果[42]。低剂量紫杉烷类化疗与[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617的联合治疗方案可克服mCRPC的肿瘤耐药性，在该方案中，再次使用[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617时联合低剂量化疗药物作为放射增敏剂，未出现肿瘤耐药性，且患者评估和影像学检查显示，肿瘤病灶的数量、大小和信号强度均得到显著改善[43]。 2024年发表的一项回顾性研究纳入了欧洲多家中心的200余例接受¹⁷⁷Lu-PSMA治疗的mCRPC患者，探讨了该疗法的疗效及用于监测患者预后的潜在生物标志物。结果显示，经过三个治疗周期后，近80%的患者PSA水平降低超过30%；基线γ-谷氨酰转移酶水平超过30 U/L的非转移性患者，疾病进展风险升高1.5倍[44]。2024年报道的另一项前列腺癌生物标志物研究表明，肿瘤体积是重要的预后指标，PSMA-PET/CT可用于评估肿瘤体积。PROMISE前列腺癌注册研究显示，前列腺癌转移灶的位置可预测肿瘤的侵袭性，但该方法存在局限性，即PSMA表达降低并不一定与阳性治疗反应相关[45]。[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617作为放射性药物的临床应用仍面临诸多挑战，尤其是与其他疗法的最佳联合方案，以及结合预后生物标志物制定个体化治疗策略等问题[46]。Ritawidya等人的研究详细阐述了[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617治疗的最新进展，包括作用机制、安全性和有效性[26]。接受PLUVICTO®治疗的患者，在注射7.4 MBq的¹⁷⁷Lu-vipivotide tetraxetan治疗剂量后的数小时内可能出现严重不良反应，因此由于患者体内存在持续性放射性，早期出院需谨慎[47]。2024年一项多癌症中心开展的研究纳入了160余例接受[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617放射性配体治疗的mCRPC患者，结果显示该疗法临床反应良好，超过50%的患者出现显著的PSA应答，不良反应主要包括贫血和血小板减少[48]。 为提高治疗效果，研究人员还开展了¹⁷⁷Lu与其他核素联合应用的试验。2021年的一项研究报道了¹⁷⁷Lu与²²⁵Ac-PSMA联合应用于mCRPC患者的试验结果，入组患者均存在内脏转移、高肿瘤负荷、骨转移，且PSA倍增时间不足2个月。该研究分别测试了单药治疗和联合治疗方案，均取得了良好的临床效果：超过5%的患者达到部分缓解，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为9.1个月和14.8个月，且未出现严重的急性不良反应。该研究结果为这一临床难治性患者群体的治疗带来了希望[49]。 3.2 前列腺癌靶向核素治疗中使用的其他核素 研究人员将⁶⁸Ga标记的PSMA-PET显像与核素治疗联合应用于mCRPC患者，结果证实该诊疗一体化方案安全有效。该方案可通过PET显像检测前列腺癌病灶并分析其分子特征，从而实现治疗个体化、监测临床反应并预测患者预后[50]。2023年，研究人员开展了¹⁶¹Tb-PSMA疗法用于mCRPC诊疗一体化的研究，正在进行的临床试验未发现治疗相关不良反应，研究结果值得期待[51]。 研究人员已开展²²⁵Ac作为PSMA靶向治疗药物的相关试验，该核素还可靶向人激肽释放酶2（hK2，前列腺表达的一种丝氨酸蛋白酶，与PSA的序列同源性达80%）和CD46（前列腺癌组织中高表达的一种蛋白）。但²²⁵Ac的制备存在技术难题，因此研究人员需探索其他α发射核素，如²²⁷Th、²²³Ra、²¹¹At[52]、²¹³Bi、²¹²Pb或¹⁴⁹Tb[53]。目前，²²⁵Ac-PSMA用于mCRPC的临床试验正在进行中，旨在将其与激素治疗、化疗、PARPi和免疫治疗联合，实现个体化治疗[54]。 研究人员利用多参数MRI和⁶⁸Ga-PSMA-11显像评估了立体定向体部放射治疗（SBRT）用于中高危前列腺癌患者的疗效，结果显示39.4%的患者出现疾病复发，且治疗后复发主要发生在原发病灶部位或其附近[55]。此外，研究人员还采用[¹⁸F]氟代脱氧葡萄糖（[¹⁸F]F-FDG）PET/CT显像监测PSMA表达，重点研究了具有预后价值的动态参数。该研究利用[¹⁸F]F-FDG和[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11显像对[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617治疗无反应的患者进行评估，探索了葡萄糖代谢活性（cGA）和PSMA表达相关综合葡萄糖代谢活性（cGAP）等潜在生物标志物，结果证实cGAP可作为这一难治性患者群体总生存期的预测指标[56]。 研究人员对比了[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617和²²⁵Ac-PSMA-617用于晚期mCRPC患者的治疗效果和相关毒性，通过检测唾液腺（SGs）体积评估其毒性反应，结果发现²²⁵Ac-PSMA-617治疗组患者的SGs体积出现统计学意义上的显著减小[57]。[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617、⁶⁸Ga-PSMA-11和[¹⁸F]F-DCFPyL的获批，为²²⁵Ac-PSMA在诊疗一体化领域的研究奠定了基础。尽管[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617具有良好的临床疗效，但约30%的患者对该治疗无反应。相比之下，²²⁵Ac的临床应用效果良好，但其存在明显弊端：会释放4种高毒性的高能粒子，且半衰期较长，达10天[58]。为减少对健康组织的潜在损伤，研究人员提出将核素包裹于纳米载体中，该策略可提高肿瘤细胞对核素的摄取，同时降低对周围健康组织的不良反应[59]。 研究人员采用[¹⁸F]氟环亮氨酸PET/CT显像评估多西他赛用于mCRPC的临床疗效，结果显示，化疗1个周期后，近43%的患者的PET显像结果与PSA水平相关；化疗6个周期后，这一比例升至75%，表明在mCRPC的治疗中，[¹⁸F]氟环亮氨酸显像与PSA应答的相关性优于常规CT[60]。2022年开展的一项前瞻性多中心研究对生化复发（BR）进行了评估，生化复发指手术或放射治疗后PSA水平升高。该研究纳入了15个国家17家中心的1000余例患者，采用⁶⁸Ga-PSMA-11显像进行检测，结果显示超过65%的患者PSMA PET/CT结果为阳性，且与格里森评分和PSA水平相关，证实了该显像技术在预测前列腺癌患者BR中的应用价值[61]。 研究人员在15家中心采用氟胆碱PET显像对前列腺癌寡复发盆腔淋巴结转移灶进行成像，研究发现，高剂量挽救性盆腔核素治疗与ADT联合应用可显著延长肿瘤控制时间，近50%的患者在治疗3年后达到完全缓解[62]。对于[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617治疗后疾病进展的患者，可考虑采用²²⁵Ac-PSMA替代治疗。Lunger等人的研究指出，口干症是主要的不良反应，约25%接受²²⁵Ac-PSMA治疗的患者因该不良反应停药[63]。 ⁸⁹Zr的半衰期较长，为78.4 h，研究人员将其与PSMA连接后用于PET显像，注射后6天仍可进行扫描检测。2022年发表的一项研究对经⁶⁸Ga-PSMA-11或[¹⁸F]JK-PSMA617检测未发现PSMA阳性肿瘤的患者，采用⁸⁹Zr-PSMA-DFO进行PET扫描，结果显示该技术在近60%的患者中成功检测出肿瘤，包括局部复发灶、淋巴结转移灶和远处转移灶。研究表明，PSMA低表达的患者，其配体内吞所需时间更长，因此获批放射性配体的PET/CT无法检测出病灶。由此可见，⁸⁹Zr-PSMA可为这一问题提供解决方案，对PSMA低表达肿瘤的治疗具有重要意义[64]。¹²⁵I是一种重要的放射性核素，主要作为局限性前列腺癌的单一治疗手段——近距离放疗。该低剂量率（LDR）放疗技术将放射性粒子直接植入前列腺内，使肿瘤部位接受高剂量辐射，同时最大限度减少对周围组织的照射[65,66]。多项临床研究证实了¹²⁵I近距离放疗的疗效，可提高治愈率和无病生存期[67]。¹²⁵I主要通过电子俘获（EC）发生衰变，半衰期较长，为59.4 d，适合用于近距离放疗[68]。大部分患者治疗后PSA水平可恢复至基线，表明该疗法能有效控制病情，且相关不良反应可控，因此已成为临床常用的治疗方案[69]。 此外，研究人员还开展了²¹³Bi与PSMA-617抗原结合用于mCRPC PSMA靶向α治疗的研究[70]，发现该核素的优势显著：可通过α粒子和β粒子衰变在短距离内释放高能辐射，能有效杀伤癌细胞，同时最大限度减少对周围健康组织的附带损伤[71]。 表1A全面概述了前列腺癌治疗中最重要的诊疗核素，包括各核素的主要放射性衰变途径、半衰期以及发射粒子在人体组织中的平均轨迹距离（r_avg）。对于β⁺发射核素，该距离代表PET显像的空间分辨率，因为湮灭辐射产生的两个511 keV光子源于正电子运动的终点。“用途”栏列出了各核素的主要医学应用，以及单次治疗给患者的平均放射性活度（A），一个完整的治疗周期通常包含2至8次治疗。若仅有动物模型的初步研究数据，则标注为“—”。表格还标注了核素用于诊疗一体化治疗的审批状态；若已获得FDA批准，则注明相关治疗药物的首次获批年份。若尚未有相关治疗药物上市（标注为“—”），则列出研究最多的相关治疗药物；若研发了多种治疗药物，则在“状态”栏分两行标注。“患者数量”栏大致估算了接受上述药物治疗或接受相关诊断显像的患者人数。该表显示，²²³Ra和²²⁵Ac用于α治疗时，剂量率显著降低；此外，从¹³⁴Ce的r_avg数值极低可推知，其基于俄歇电子的治疗具有超高精度的局部靶向性。由于相关研究采用¹³⁴Ce和¹³⁴La混合核素，表中对二者数据进行合并汇总。表1B详细列出了表1A中提及的部分临床试验。 目前已有多款基于PSMA的放射性诊疗药物获批，包括[¹⁸F]DCFPyL（PYLARIFY®，Lantheus Holdings）、[¹⁸F]rhPSMA-7.3（POSLUMA®，Blue Earth Diagnostics）、[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11（LOCAMETZ®，Novartis/ILLUCCIX®，Telix Pharmaceuticals）和[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617（PLUVICTO®，Novartis）。尽管放射性诊疗药物研发取得了近期进展，但其临床应用仍面临诸多挑战[72]，具体如下。辐射抵抗是前列腺癌治疗中的一大难题，其分子影响因素包括细胞周期调控、DNA损伤修复、缺氧环境、氧化应激、睾酮水平、上皮-间质转化和肿瘤干细胞等[73]。                                END                                 译文仅供参考，欢迎批评指正。 声明：① 本公众号旨在促进核药相关人士更全面的了解国内外核素诊疗相关信息，不对任何药品和诊疗项目作推荐，如需了解具体疾病诊疗信息，请咨询当地医生。 ②免责声明：因文中相关信息产生的任何直接或间接损失，核药文献公众号不承担任何责任。 ③版权声明：文献版权归英文原版作者所有，翻译仅供学习交流，不做任何商业用途。如涉及侵权，请联系公众号管理员处理。