A Phase 1 Dose Escalation Study Evaluating the Safety and Tolerability of PF-06804103 in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) Positive and Negative Solid Tumors

The study will evaluate the safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics of increasing doses of PF-06804103 in patients with HER2 positive and negative breast and gastric cancer (HER2 positive only and gastric were studied in Part 1A only). The study will expand to look at selected doses in patients with HER2 positive and negative breast cancer.

开始日期2017-11-01

申办/合作机构

Pfizer Inc.

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2025-05-08·JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Antibody-Drug Conjugates of NLRP3 Agonists: How Overcoming Lysosomal Accumulation Necessitated Noncanonical Linker Attachments

Article

作者: Lo, Julian C. ; Verma, Isha ; Su, Yang ; Chekler, Eugene P. ; Deshpande, Madhura ; D’Souza, Ryan ; Kotapati, Srikanth ; Riehl, Paul S. ; Zhang, Meng Yao ; Pan, Jie ; Dhar, Payal ; Olsen, Jonathan ; Wang, Zhiying ; Janc, James ; Yamazoe, Sayumi ; Zhang, Jun ; Li, Yi-xin ; Johnson, Walter L. ; Broz, Miranda ; Hollingsworth, Scott A. ; Zhang, Qian ; Li, Yvonne ; Micci, Luca ; Mansfield, Kathleen ; Cheng, Qinqin

An initial series of NLRP3 agonist antibody-drug conjugates (ADCs) failed to induce IL-1β in vitro due to lysosomal trapping of the payload. To address this, we developed assays and computational tools to identify a new payload that could diffuse out of the lysosomes. ADCs derived from this payload were active, emphasizing the need to avoid payload lysosomal accumulation for nonlysosomal targets. Two active ADCs necessitated attaching a cleavable valine-citrulline recognition element to the payload via a noncanonical ester linkage, rather than a canonical carbamate one, since the payload did not contain a basic amine. The citrulline stereocenter configuration was found to affect the payload release and in vitro activity. The ADC with the (L)-Val-(L)-Cit ester configuration showed superior in vitro activity, high stability in mouse serum, and rapid cleavage in human liver lysosomes. These properties suggest that this noncanonical (L)-Val-(L)-Cit ester attachment may be valuable to the ADC community moving forward.

2025-02-01·TETRAHEDRON

Drug-linker constructs bearing unique dual-mechanism tubulin binding payloads tethered through cleavable and non-cleavable linkers

Article

作者: VanNatta, Jennifer M ; Bai, Ruoli ; Deng, Yuling ; Trawick, Mary Lynn ; Ford, Jacob W ; Lin, Chen-Ming ; Mondal, Deboprosad ; Pinney, Kevin G ; Hamel, Ernest

Antibody-drug conjugates (ADCs) have advanced as a mainstay among the most promising cancer therapeutics, offering enhanced antigen targeting and encompassing wide diversity in their linker and payload components. Small-molecule inhibitors of tubulin polymerization have found success as payloads in FDA approved ADCs and represent further promise in next-generation, pre-clinical and developmental ADCs. Unique dual-mechanism payloads (previously designed and synthesized in our laboratories) function as both potent antiproliferative agents and promising vascular disrupting agents capable of imparting selective and effective damage to tumor-associated microvessels. These payloads have been incorporated into a variety of drug-linker constructs utilizing the clinically relevant cathepsin B cleavable Val-Cit dipeptide linker, employed within several FDA approved ADCs, along with other non-cleavable constructs. Various synthetic strategies were evaluated to prepare these drug-linker constructs. Aniline-based payloads were incorporated utilizing the Val-Cit dipeptide linker similar to FDA approved ADCs such as Adcetris^® (brentuximab vedotin). An additional self-immolative group, previously described in the literature for related model systems, was employed to tether the phenolic payloads. A variety of drug-linker constructs (with each bearing a unique dual mechanism payload) were synthesized and evaluated biologically for their enzyme-mediated release of payload and inhibition of tubulin polymerization. Following deactivation of the highly electrophilic maleimido terminus as its corresponding N-acetyl cysteine (NAC) derivative, the most promising construct (NAC-4) demonstrated approximately 90% release of an aniline-functionalized payload (1) upon treatment with cathepsins B or L over 90 minutes. Building on these promising results, future studies will examine the conjugation of drug-linker construct 4 to selected antibodies and engineered proteins and evaluate the biological activity of the resultant antibody-drug conjugates (ADCs).

2024-10-24·JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Exo-Cleavable Linkers: Enhanced Stability and Therapeutic Efficacy in Antibody–Drug Conjugates

Article

作者: Fujii, Tomohiro ; Shikida, Natsuki ; Seki, Takuya ; Iwai, Yusuke ; Hatada, Noriko ; Hirama, Ryusuke ; Ito, Kenichiro ; Okuzumi, Tatsuya ; Shimbo, Kazutaka ; Matsuda, Yutaka ; Arashida, Naoko ; Nakayama, Akira ; Watanabe, Tomohiro

Antibody-drug conjugates (ADCs) combine cytotoxic payloads with monoclonal antibodies through chemical linkers. Finding linkers that both enhance circulatory stability and enable effective tumor payload release remains a challenge. The conventional valine-citrulline (Val-Cit) linker is associated with several inherent drawbacks, including hydrophobicity-induced aggregation, a limited drug-antibody ratio (DAR), and premature payload release. This study introduces an exolinker approach, repositioning the cleavable peptide linker at the exo position of the p-aminobenzylcarbamate moiety, as an advancement over conventional linear linkers. This design, which incorporates hydrophilic glutamic acid, addresses the limitations of the Val-Cit platform and improves the ADC in vivo profiles. In vitro and in vivo evaluations showed that exolinker ADCs reduced premature payload release, increased drug-to-antibody ratios, and avoided significant aggregation, even with hydrophobic payloads. Furthermore, the payload remained stably attached to the ADC even in the presence of enzymes like carboxylesterases and human neutrophil elastase, indicating the potential for a favorable safety profile.

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2025-02-26

·生物制品圈

乳腺癌患者的新曙光：ADCs 精准狙击，依 HER2 状态开启希望之门

摘要：乳腺癌严重威胁女性健康，现有治疗手段存在诸多局限。抗体偶联药物（ADCs）结合单克隆抗体特异性与化疗药物细胞毒性，为不同 HER2 状态的乳腺癌患者带来新希望。本文梳理 ADCs 在乳腺癌治疗中的机制、临床应用及前景挑战，为读者呈现这一领域的前沿进展。图1 展示 ADCs 在乳腺癌中的作用机制一、乳腺癌现状与 HER2 靶点乳腺癌发病率在全球呈上升趋势，在中国女性癌症中发病率居首，死亡率位列第五。依据激素受体（ER、PR）、HER2 和 Ki-67 水平，可将乳腺癌分为四种分子亚型。HER2 作为受体酪氨酸蛋白激酶，约 15% 的乳腺癌存在 HER2 基因扩增，然而约 50% 的乳腺癌 HER2 表达缺失或低表达，其中三阴性乳腺癌预后最差。目前临床通过免疫组化（IHC）、原位杂交（ISH）和荧光原位杂交（FISH）检测 HER2 表达，将其分为阴性（IHC0）、低表达（IHC1 + 或 IHC2+/ISH−）和阳性（IHC2+/ISH + 或 IHC3+）三个等级。不同 HER2 状态的乳腺癌患者，治疗策略差异较大。图2 呈现 ADCs 在体内的作用步骤二、抗体偶联药物（ADCs）概述 ADCs 由单克隆抗体、化学连接子和细胞毒性有效载荷共价结合而成。这种独特结构使其能特异性结合肿瘤细胞表面抗原，精准递送细胞毒性药物，同时保护健康细胞。连接子稳定性至关重要，可分为可裂解和不可裂解连接子，影响药物释放和 “旁观者效应”。药物抗体比（DAR）是评估 ADCs 有效性和潜在毒性的关键指标。ADCs 作用机制包括抗体与肿瘤抗原结合、细胞内化、释放细胞毒性药物导致肿瘤细胞死亡，“旁观者效应” 可增强对邻近细胞的杀伤作用。ADCs 已在多种癌症治疗中应用，在乳腺癌治疗中也发挥着重要作用。三、ADCs 治疗不同 HER2 状态乳腺癌的临床试验（一）HER2 阴性（IHC0）乳腺癌 Sacituzumab govitecan（IMMU - 132）：靶向 Trop2，将人源化抗 Trop2 单克隆抗体与伊立替康活性代谢物 SN - 38 连接。已获批用于经治的不可切除局部晚期或转移性三阴性乳腺癌，临床试验显示其显著延长患者总生存期。 Glembatumumab vedotin（CDX - 011）：针对肿瘤特异性抗原糖蛋白 NMB（gpNMB），早期研究显示对部分三阴性乳腺癌患者有效，但关键随机试验中，与卡培他滨相比，无进展生存期和总生存期无显著差异。 Ladiratuzumab vedotin（SGN - LIV 1A）：由靶向 LIV - 1 的单克隆抗体、可裂解连接子和微管破坏剂 MMAE 组成。早期临床试验在转移性三阴性乳腺癌患者中显示出一定疗效，客观缓解率和疾病控制率可观。 Datopotamab deruxtecan（DS - 1062a）：靶向 TROP2，临床研究表明其在转移性激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌患者中安全性良好，抗肿瘤活性显著，新辅助治疗效果也令人期待。 Trastuzumab deruxtecan（DS - 8201a）：正在进行针对不可手术和 / 或晚期 HER2 阴性乳腺癌患者的临床试验，结果值得关注。表 1，呈现不同 HER2 类型乳腺癌已完成的临床试验（二）HER2 低表达（IHC1 + 或 IHC2+/ISH−）乳腺癌 Trastuzumab deruxtecan（DS - 8201a）：DESTINY - Breast 04 试验表明，其显著改善 HER2 低表达转移性乳腺癌患者的无进展生存期和总生存期，目前多项相关临床试验正在进行。 Trastuzumab duocarmazine（SYD985）：基于曲妥珠单抗研发，临床前研究显示其在 HER2 低表达细胞系和动物模型中疗效优于 T - DM1，初步临床试验表明其在 HER2 低表达转移性乳腺癌患者中具有安全性和有效性。 Disitamab vedotin（RC - 48 ADC）：以 MMAE 为有效载荷，对 HER2 受体亲和力高。临床案例显示其对 HER2 低表达晚期乳腺癌患者有一定疗效，多项相关临床试验正在开展。 ARX788：新一代抗 HER2 ADC，临床前研究表明其在 HER2 低表达和 T - DM1 耐药的乳腺癌模型中疗效显著，目前正在进行针对 HER2 低表达乳腺癌患者的临床试验。 MRG002：由重组人源化单克隆抗体与 MMAE 连接而成，正在进行评估其在 HER2 低表达局部晚期或转移性乳腺癌中疗效和安全性的临床试验。 MEDI4276：双互补位点四价单克隆抗体靶向 HER2，体外实验显示其在 HER2 低表达细胞系中抗肿瘤活性强，在动物模型中可使肿瘤完全缓解。 XMT - 1522：创新抗 HER2 ADC，在 HER2 低表达乳腺癌异种移植模型中抑制肿瘤生长效果优于 T - DM1，与抗 PD - 1 单抗联合使用可增强抗肿瘤疗效。（三）HER2 阳性（IHC3 + 或 IHC2+/ISH+）乳腺癌 Trastuzumab emtansine（T - DM1）：已获批用于 HER2 阳性晚期乳腺癌二线治疗。多项临床试验表明，与传统化疗方案相比，其显著改善患者无进展生存期和总生存期，在新辅助治疗和联合治疗中也有良好表现，但部分联合治疗试验因各种原因停止。 Trastuzumab deruxtecan（DS - 8201a）：多个临床试验显示其在 HER2 阳性晚期乳腺癌患者中具有持久的抗肿瘤活性，安全性可控，对有脑转移的患者也有较好疗效，目前多项新辅助治疗和联合治疗的临床试验正在进行。 Trastuzumab duocarmazine（SYD985）：在细胞实验中与 T - DM1 在 HER2 阳性乳腺癌细胞系中效果相似，临床试验显示其可延长 HER2 阳性不可切除局部晚期或转移性乳腺癌患者的无进展生存期，目前正在进行与 T - DM1 对比的 III 期临床试验。 PF - 06804103：临床前研究显示其在乳腺癌模型中效果优于 T - DM1，可克服 T - DM1 耐药。I 期剂量递增研究表明其在 HER2 阳性乳腺癌患者中具有抗肿瘤活性和剂量相关的安全性。 Disitamab vedotin（RC - 48 ADC）：临床试验显示其在 HER2 阳性转移性乳腺癌患者中具有一定的临床获益，目前多项相关临床试验正在进行。 ARX788：I 期研究显示其在 HER2 阳性转移性乳腺癌患者中具有良好的抗肿瘤活性，已获批用于治疗晚期或转移性 HER2 阳性乳腺癌，还有多项临床试验正在招募。 XMT - 1522：对 HER2 阳性 T - DM1 耐药的乳腺癌具有显著抗癌潜力，Ib 期试验显示其在晚期 HER2 表达乳腺癌患者中有一定疾病控制率。 A166：在晚期 HER2 表达实体瘤的 I 期试验中显示出强大的抗肿瘤活性，尤其是在经过大量预处理的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者中，目前正在进行 II 期试验。 ALT - P7（HM2 - MMAE）：I 期研究已完成，但具体结果尚未公布。 MRG002：正在进行针对 HER2 阳性非局部可切除晚期或转移性乳腺癌的临床试验。 BDC - 1001：结合曲妥珠单抗生物类似物和 TLR7/8 激动剂，正在进行评估其在 HER2 阳性转移性乳腺癌患者中疗效的临床试验。 Zanidatamab zovodotin（ZW49）：由人源化 IgG1 双特异性抗体和新型奥瑞他汀衍生物连接而成，正在进行 I 期临床试验。 GQ1001：由人源化抗 HER2 抗体与 DM1 连接，正在进行 I 期和 Ib/II 期临床试验。 FS - 1502：在 HER2 阳性乳腺癌模型中疗效优于 T - DM1，正在进行 III 期临床试验，与 T - DM1 对比疗效和安全性。 MEDI4276：在 HER2 过表达细胞系和 T - DM1 耐药细胞系中活性强，在动物模型中可使肿瘤完全缓解。四、ADCs 发展的前景与挑战（一）前景对于 HER2 阳性乳腺癌，现有标准治疗方案存在心脏毒性等问题，ADCs 为耐药患者提供新选择。T - DXd 和 SYD985 的 “旁观者效应” 为 HER2 阴性或过表达乳腺癌患者提供替代治疗方案。ADCs 历经三代发展，新一代在靶向性、毒性控制和疗效方面不断优化，在三阴性乳腺癌等特定癌症治疗中潜力巨大。（二）挑战耐药性问题：ADCs 长期治疗会出现耐药反应，耐药机制复杂，与抗原表达变化、ADCs 加工过程、化疗有效载荷等有关。针对耐药性，研究人员探索新策略，如扩大药物靶点范围、采用联合治疗和序贯治疗，但需注意避免交叉耐药问题。不良反应：ADCs 常见不良反应包括细胞毒性反应、过敏反应、免疫反应、神经系统反应、消化系统反应和心血管系统反应等。不良反应机制多样，目前通过预防策略、治疗过程中的持续监测和个性化治疗来管理，确保用药安全。五、结论 ADCs 为乳腺癌治疗带来了新的方向和希望，在不同 HER2 状态的乳腺癌治疗中都展现出独特的优势，显著改变了乳腺癌的治疗模式。众多处于临床前和临床研究阶段的 ADCs 药物，为乳腺癌患者提供了更多的治疗选择。然而，ADCs 在发展过程中仍面临着耐药性、不良反应、生产成本高等挑战。未来，需要进一步深入研究其耐药机制，优化联合治疗和序贯治疗方案，加强对不良反应的管理，降低生产成本，以推动 ADCs 在乳腺癌治疗领域的持续发展，让更多患者从中受益，实现更好的治疗效果和生活质量的提升。

抗体药物偶联物临床结果临床研究

2025-02-08

·echemi

Pfizer Faces $2 Billion Impairment on Key Cancer Drug as Clinical Trials Continue

On February 4, Pfizer disclosed a $2 billion impairment on its intangible assets, specifically related to Vadistuzumab (an anti-HER2 ADC) acquired from Rongchang Biopharma. This decision has ignited speculation about Pfizer potentially "returning" the drug, given that the impairment matches the initial upfront payment made to Seagen for the asset in 2021. Vadistuzumab is notable as the first ADC to receive breakthrough therapy designation from both the FDA and NMPA. It was launched in China in 2021, targeting gastric cancer and urothelial carcinoma. The drug was initially licensed to Seagen for a total of $2.4 billion, marking a significant milestone in overseas licensing for Chinese pharmaceuticals. Despite the impairment, Pfizer continues to advance Vadistuzumab's clinical development. Recent results from a Phase Ib/II trial combining Vadistuzumab with Tislelizumab for advanced or metastatic urothelial carcinoma reported an impressive 73.2% objective response rate and a median overall survival of 33.1 months, the highest to date for ADCs in this indication. Industry insiders suggest that the impairment may not signal a retreat from development but rather a strategic reassessment of Seagen’s assets following Pfizer’s acquisition. This evaluation comes as Pfizer prepares to present further findings on Vadistuzumab at the upcoming ASCO Genitourinary Cancers Symposium from February 13-15. The context of this impairment reflects broader shifts within Pfizer. In 2024, the company has reported significant cost-cutting measures totaling $4 billion, including the $2 billion impairment, aimed at reallocating resources to more promising projects. This restructuring is evident in the $4.38 billion reported under "other cost deductions," a sharp increase from $200 million in the previous year. Pfizer's management has acknowledged increasing market competition, prompting a reevaluation of asset valuations, including those related to Vadistuzumab. Notably, the company has also focused on its other ADCs, such as Enfortumab vedotin, which has gained FDA approval across multiple indications and does not require targeted testing, possibly leading Pfizer to prioritize this drug over Vadistuzumab. As clinical trials continue, Vadistuzumab remains an important part of Pfizer’s pipeline. Current listings indicate that multiple trials are ongoing, and the drug's future value will largely depend on upcoming data from international studies. The next few months will be crucial for determining whether Vadistuzumab can secure a significant place in the competitive landscape of urothelial carcinoma treatments.

上市批准临床结果突破性疗法并购优先审批

2025-01-04

·小药说药

盘点靶向HER家族的ADC

关注小药说药，一起成长！前言人类表皮生长因子受体（HER）家族的成员，包括HER1（EGFR）、HER2、HER3和HER4，在调节细胞增殖、存活、分化和迁移方面发挥了核心作用。EGFR家族的过表达被认为是和多种肿瘤类型相关的最常见的细胞失调之一。抗体偶联药物（ADC）是一类新的、有前途的抗癌治疗药物，它将抗体的癌症特异性与化疗药物的细胞毒性结合起来。美国食品和药物管理局（FDA）分别于2013年和2019年批准了两种HER2导向的ADC，即trastuzumane-emtansine（T-DM1）和trastuzumab-deruxtecan（DS-8201a），用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌。 2021，中国国家医药产品管理局（NMPA）批准了第三种HER2导向的ADC，即disitamab vedotin（RC48），用于局部晚期或转移性胃或胃食管交界癌。目前，有多个针对HER家族受体（EGFR、HER2或HER3）的ADC正在进行临床试验。这些药物的成功改变了HER阳性癌症的治疗，并为ADC发展领域注入了新的活力。针对HER的靶向药物由于HER家族在致癌过程中的关键作用，在过去二十年中开发了两种主要的靶向疗法来阻断HER驱动的通路，其中包括抑制细胞内结构域酪氨酸激酶活性的小分子化合物，以及针对受体细胞外结构域（ECD）的单克隆抗体。八种酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已被批准用于临床，它们与HER家族的激酶结构域紧密结合。HER家族的第一代TKI包括厄洛替尼、吉非替尼和拉帕替尼。厄洛替尼和吉非替尼选择性结合EGFR的ATP结合位点，是迄今为止仅有的两种单一靶点TKI，而拉帕替尼是第一种被批准用于乳腺癌的TKI，对EGFR和HER2表现出同等的活性。下一代TKI包括阿法替尼、达科替尼和奈拉替尼是不可逆的pan-HER2抑制剂（EGFR、HER2和HER4），阿法替尼和达科替尼被批准用于非小细胞肺癌（NSCLC），而奈拉替尼被批准用于乳腺癌。在上述六种TKI中，厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼目前仍是非小细胞肺癌的一线治疗药物。最后，奥西米替尼是第三代EGFR TKI，对具有EGFR激活突变和EGFR T790M突变的NSCLC患者具有显著疗效。与TKIs不同，单克隆抗体与受体的细胞外结构域结合，从而阻止受体与配体结合或其二聚化。迄今为止，多个针对HER受体的单克隆抗体已被批准用于临床。目前市场上有两种HER2靶向单抗，包括曲妥珠单抗（Herceptin®）和帕妥珠单抗（Perjeta®）。曲妥珠单抗于1998年首次获得批准，已广泛用于治疗HER2阳性乳腺癌和胃癌，而帕妥珠单抗于2012年获得批准，自2012年以来一直用于治疗HER2阳性乳腺癌。用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双重阻断HER2已成为转移性乳腺癌患者的一线治疗方法。迄今为止，已有五种EGFR靶向单克隆抗体被批准用于临床，即cetuximab（Erbitux®）、panitumumab（Vectibix®）、nimotuzumab（BIOMAB-EGFR®）、necitumumab（Portrazza®）和amivantamab（Rybrevant®）。Cetuximab和panitumumab均被批准用于转移性结直肠癌（CRC），而cetuximab也被批准用于治疗KARS野生型CRC和晚期鳞状细胞癌。Nimotuzumab被批准用于治疗头颈部鳞状细胞癌，Necitumumab被批准用于治疗难治性转移性鳞状非小细胞肺癌。与上述抗EGFR单抗不同，amivantamab是一种双特异性抗体，可同时结合EGFR和MET的细胞外结构域，最近已被批准用于治疗具有EGFR外显子20插入突变的晚期或转移性NSCLC成年患者。靶向EGFR的ADC EGFR在多种肿瘤类型中扩增或过表达，已被证实为重要的肿瘤靶点。然而，目前还没有靶向EGFR的ADC被批准用于癌症的治疗。目前，有三种针对EGFR的ADC正在进行临床研究，包括depatuxizumabmafodotin（ABT-414）、MRG003和M1231。ABT-414是迄今为止最领先的EGFR靶向ADC，已进入III期临床试验。 Depatuxizumab-Mafodotin（ABT-414） ABT-414由一种EGFR特异性人源化抗体（ABT-806）、一种不可切割的马来酰亚胺己基（mc）连接子和一甲基金司他丁F（MMAF）组成，与每个单克隆抗体结合的MMAF的平均数量约为4个。ABT-806与EGFR富含半胱氨酸的结构域（CR1）中的一个隐蔽表位结合，与其他EGFR靶向抗体相比，ABT-806在正常组织中与EGFR的结合活性最低，ABT-414保留了ABT-806的优良结合和功能特性。在一项I期临床试验（NCT01800695）中，探索了ABT-414作为单一疗法或与替莫唑胺联合治疗胶质母细胞瘤患者的安全性、药代动力学和抗肿瘤疗效。ABT-414在I期试验中证明了可管理的安全性和可接受的药代动力学特征。然而，在二期临床研究（NCT02343406）中未达到总生存率的主要终点。目前，一项II/III期研究（NCT02573324）正在对新诊断的具有EGFR扩增的胶质母细胞瘤的参与者进行研究。然而，由于缺乏生存益处，该试验自2019年终止。 MRG003 MRG003由一种全人源EGFR特异性IgG1抗体、一种蛋白酶可切割缬氨酸瓜氨酸（vc）连接子和一甲基auristatin E（MMAE）组成。MRG003已经进行了I期临床试验（CTR20180310，NCT04868344），以评估MRG003作为单一药物治疗复发或难治性实体瘤患者的安全性、药代动力学和疗效。令人鼓舞的是，MRG003显示出可接受的安全性和潜在的抗肿瘤活性。目前，针对复发或转移性鼻咽癌、头颈部鳞状细胞癌、晚期转移性胆道癌和晚期非小细胞肺癌患者的MRG003（NCT05126719、NCT04868162、NCT04838964和NCT04838548）的多项II期研究正在进行中。 M1231 M1231是一种探索性ADC，半星霉素相关有效载荷与同时针对MUC1和EGFR的双特异性抗体结合。半星霉素是一种三肽，通过与微管蛋白结合发挥其细胞毒性，从而破坏正常的微管动力学。M1231的详细结构信息和临床前数据尚未公布。目前正在进行I期临床研究（NCT04695847），作为转移性实体瘤、食管癌和NSCLC患者的单一疗法。靶向HER2的ADC HER2是HER家族癌症治疗的另一个重要靶标。到目前为止，市场上已经有三种HER2靶向ADC，T-DM1（Kadcyla）是第一个被FDA批准用于治疗晚期HER2+乳腺癌的Her2靶向ADC药物，同时也被批准用于新辅助治疗后残存病灶的早期高危患者。2019年，T-DXd（DS-8201；ENHERTU) 成为第二个获批的新型Her2靶向ADC药物，它在治疗难治性Her2+转移性乳腺癌患者中显示出显著的抗肿瘤活性。另外，2021年荣昌生物的RC48在中国获准上市，用于治疗至少接受过2种系统化疗的Her2过表达局部晚期或转移性胃癌患者。目前，许多下一代HER2靶向ADC目前正在临床试验中进行研究。这些新型药物采用不同的有效载荷和连接技术进行设计，以进一步提高其疗效和耐受性。这些研究展现了治疗HER2阳性实体瘤患者的未来发展方向。此外，有七个Her2靶向的ADC被宣布终止临床试验。这些数据显示，靶向Her2的 ADC的临床失败率相对较低（23.3%），表明Her2是ADC非常理想的靶点。 Trastuzumab duocarmazine Trastuzumab duocarmazine（SYD985）是一种HER2靶向 ADC，由曲妥珠单抗的主体与可切割连接子以及杜卡霉素有效载荷偶联而成。有效载荷是膜可渗透的，因此无论HER2表达如何，都有可能进入邻近细胞。该ADC的1期研究显示，在HER2阳性和HER2低表达乳腺癌中具有可接受的毒性和抗肿瘤活性。在这项针对HER2阳性MBC患者的扩展研究中，33%的患者（16/48）获得了客观响应。这些结果构成了III期TULIP试验（NCT03262935）的基础，纳入了经T-DM1治疗的HER2阳性MBC患者，主要终点为评估PFS，结果尚未报告。SYD985目前也正在与紫杉醇（NCT04602117）和niraparib（NCT04235101）联合进行研究。SYD985与阿霉素和环磷酰胺的联合应用也正在I-SPY试验（NCT01042379）中进行研究，这是一项大型适应性新辅助试验，旨在评估不同生物制剂联合化疗的病理完全应答（pCR）率。 A166 A166由曲妥珠单抗与duostatin-5（一种auristatin衍生物）偶联而成。2020年，对27名可评估患者进行的I期试验（NCT03602079）结果显示DCR为59%，在3.6mg/kg和4.8mg/kg的剂量水平下，7名患者（26%）观察到PR。该研究正在进行中。 XMT-1522 XMT-1522是由HT-19抗体骨架构成的ADC，HT-19是一种人IgG1抗HER2单克隆抗体，与HER2的结构域IV结合，形成一个不同于曲妥珠单抗结合位点的表位，有效载荷为auristatin衍生物（AF-HPA）。临床前数据显示XMT-1522对HER2阳性的BC和胃癌细胞系以及对T-DM1耐药的异种移植模型有效。一项I期研究（NCT02952729）的初步结果显示，在剂量为16和21.3mg/m2组中，总体DCR为83%（5/6），有1例 PR，在剂量低于16 mg/m2的患者中，DCR为25%（3/12）。 ALT-P7（HM2/MMAE） ALT-P7是一种新型的HER2靶向ADC，由曲妥珠单抗变体与MMAE偶联而成。首次人体研究的结果显示，在可测量的患者中，DCR为77.3%（17/22），有2例PR。在经过中位既往治疗为6的患者中，中位PFS为6.2个月，目前，第二阶段的研究正在计划中。 ARX788 ARX788是一种位点特异性ADC，由抗HER2抗体与一种高效微管蛋白抑制剂AS269偶联而成，使用一种独特的非天然氨基酸偶联技术和不可切割的连接子。第一阶段试验的结果显示在HER2阳性BC中具有抗肿瘤活性，在48名可评估患者中，1.3mg/kg剂量组的ORR为56%，剂量为1.5mg/kg时ORR提高到63%。因此FDA于2021年1月授予了快速通道认定。目前ARX788正在对HER2阳性实体瘤患者进行一项两部分的1期剂量递增试验（NCT03255070）。 PF-06804103 PF-06804103由曲妥珠单抗衍生抗体通过可切割连接子与AUR-06380101（一种新型有效的auristatin衍生物）偶联而成。PF-06804103在低HER2表达的乳腺、胃和肺肿瘤模型中显示出有效性。剂量递增1期研究（NCT03284723）的初步结果显示，在≥3.mg/kg的剂量下，ORR为52.4%（11/21）。所有患者均曾接受过HER2靶向治疗，既往治疗中位数为6。 MRG002和ZW49 MRG002和ZW49是两种ADC，它们都使用auristatin作为有效载荷与不同的HER2单克隆抗体偶联，前者使用人源化抗HER2 IgG1单克隆抗体，后者使用ZW25，一种分别识别trastuzumab和pertuzumab结合位点的抗HER2双特异性抗体。目前两种ADC正在进行第一阶段临床试验（CTR20181778、NCT04492488、NCT04742153、NCT03821233）。 BDC-1001 BDC-1001由曲妥珠单抗的生物类似物与TLR 7/8激动剂通过不可切割的连接子偶联而成。BDC-1001能够激活抗原呈递细胞，同时保留抗体介导的效应器功能，如ADCC。临床前数据显示BDC-1001在异种移植模型中诱导有效的免疫介导的抗肿瘤作用，并且首次在人类研究中证明了其安全性。BDC-1001单独或与抗PD1联合使用的疗效结果仍在等待中（NCT04278144）。最后，一种新型设计的基于pertuzumab的ADC在酸性内体pH下对HER2亲和力变低，这样的设计在HER2低表达异种移植模型中显示出溶酶体输送和细胞毒性增加，预计将进入进一步的临床试验。靶向HER3的ADC HER3在多种癌症类型中过表达，并被认为可预测不良预后。尽管缺乏显著的激酶活性，但HER3通过HER3同源二聚化或HER2/HER3异源二聚化发挥其功能，从而激活下行信号通路以促进细胞存活和增殖。重要的是，HER3信号已被证明与抗EGFR/HER2疗法的耐药机制有关，并且正在成为EGFR突变NSCLC的一个有希望的治疗靶点。Patritumab deruxtecan（U3-1402）是目前唯一一个正在进行临床研究的ADC。 U3-1402由抗HER3单克隆抗体（Patritumab）、可切割的GGFG连接体和拓扑异构酶I抑制剂Dxd组成。U3-1402的DAR为8，U3-1402在其他人类HER家族受体（包括EGFR、HER2和HER4）中显示出较高的HER3特异性结合亲和力，并且在患者来源的异种移植模型中也显示出强大的抗肿瘤活性，具有可接受的安全性。目前，针对HER3阳性转移性乳腺癌的U3-1402 I/II期研究（NCT02980341）正在进行中。该试验的早期报告表明，U3-1402具有良好的抗肿瘤活性，且具有可耐受的安全性。同时，U3-1402正在进行一项I期临床研究（NCT03260491），以探索在转移性或不可切除的非小细胞肺癌中的疗效和安全性。 ADC开发的挑战和展望作为发展最快的抗癌药物之一，ADCs目前面临三大挑战： 1）如何提高癌细胞对ADCs的摄取一直是ADCs发展的主要挑战。目前，ADC依赖于癌细胞表面高水平的靶抗原表达，以确保有效的内吞作用释放细胞毒性有效载荷。研究表明，HER2靶向ADC的有效细胞杀伤通常与细胞表面的HER2表达水平相关，通常需要相当高的表面HER2表达水平。靶抗原在肿瘤表面的表达水平显著限制了现有ADC的治疗效果。因此，提高ADC对癌细胞的摄取量有可能满足更多市场需求，尤其是对于抗原表达水平较低的患者。 2）系统毒性仍然是导致ADC临床试验失败的主要因素之一。毒性效应与多种因素有关，包括抗体、有效载荷药物、连接子和靶抗原。 3）对ADC治疗的新抵抗是另一个需要克服的障碍。研究表明，ADC的无效内化和溶酶体运输或降解可能是T-DM1耐药性的主要机制。此外，与抗体相关的耐药机制也可能导致T-DM1耐药，包括HER2表达减少、HER2截短形式的表达或ERBB2基因突变。为了克服上述挑战，ADC的未来发展方向可能包括： 1）可以探索重组抗体方法，以改善ADC的癌细胞输送和溶酶体运输。如双特异性抗体和结合细胞穿透肽的抗体，以改善ADC的癌症靶向性和溶酶体递送。 2）对ADC设计的改进需求仍然很大。在下一代ADC中，有必要开发新的有效载荷平台、连接子技术和偶联策略，以最大限度地提高治疗效果并将ADC的毒性降至最低。 3）临床和转化方法也将在改善ADC治疗窗口方面发挥关键作用。联合疗法被认为具有提高药物疗效和降低ADC耐药性的能力。此外，优化患者选择和监测反应信号的临床生物标记物也可以提高ADC的治疗指数。小结 HER靶向ADC正在成为HER阳性癌症患者非常有希望的治疗方法，三种抗HER2 ADC（T-DM1、DS-8201a和RC48）被批准用于HER2阳性癌症，11种HER靶向ADC目前正在临床试验中。创新的分子结构，结合抗原特异性和强大的细胞毒性作用，赋予ADC治疗独特的药效学和药代动力学特性。下一代ADC对HER2低分化肿瘤的疗效有可能改变HER靶向治疗的历史模式。随着T-DM1、T-DXd和RC48的成功，目前有大量具有良好活性的新型HER 靶向ADC正在研究中，这些药物将为HER+癌症的治疗带来新的希望。参考文献： 1.Antibody-Drug Conjugates Targeting theHuman Epidermal Growth Factor Receptor Family in Cancers. Front Mol Biosci. 2022;9: 847835. 2. Implementing antibody-drugconjugates (ADCs) in HER2-positive breast cancer: state of the art and futuredirections. Breast Cancer Res. 2021; 23: 84. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

抗体药物偶联物申请上市临床研究临床结果

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
HER2阳性乳腺癌	临床1期	美国	Pfizer Inc.	2017-11-01
HER2阳性乳腺癌	临床1期	澳大利亚	Pfizer Inc.	2017-11-01
HER2阳性乳腺癌	临床1期	意大利	Pfizer Inc.	2017-11-01
HER2阳性乳腺癌	临床1期	俄罗斯	Pfizer Inc.	2017-11-01
HER2阳性乳腺癌	临床1期	西班牙	Pfizer Inc.	2017-11-01
HER2阳性实体瘤	临床1期	美国	Pfizer Inc.	2017-11-01
HER2阳性实体瘤	临床1期	澳大利亚	Pfizer Inc.	2017-11-01
HER2阳性实体瘤	临床1期	意大利	Pfizer Inc.	2017-11-01
HER2阳性实体瘤	临床1期	俄罗斯	Pfizer Inc.	2017-11-01
HER2阳性实体瘤	临床1期	西班牙	Pfizer Inc.	2017-11-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03284723 (ASCO 12020 \| ASCO 22020) 人工标引	临床1期	HER2阳性实体瘤 HER2 Positive	35	PF-06804103	願鬱觸網築廠鬱糧顧願(觸鹽遞糧觸製鹹遞製鹹) = 3 pts and included arthralgia, neuropathy, myalgia, fatigue, and osteomuscular pain 糧襯膚積鑰鹹鑰範膚繭 (構觸鬱齋憲夢範艱鏇積 ) 更多	积极	2020-05-29