摘要：RAS基因突变与约30%的人类肿瘤发生相关，长期以来被视为“不可成药”靶点。2021年首款KRAS G12C抑制剂的上市打破了这一僵局，但单靶点药物覆盖患者有限且易产生耐药。近年来，基于分子胶技术的泛RAS抑制剂异军突起，有望覆盖更广泛的RAS突变人群，尤其是胰腺癌等高突变负荷癌种。本文系统梳理了该赛道的技术突破、临床进展、资本动态及中国企业的表现，并对未来竞争格局进行展望。一、四十年“不可成药”靶点的终结与挑战
RAS基因（KRAS、NRAS、HRAS）自1982年被发现以来，一直是肿瘤药物研发领域最难攻克的靶点。由于RAS蛋白表面光滑、缺乏传统小分子药物的结合口袋，长期被业界视为“不可成药”[1]。据估计，约30%的人类肿瘤存在RAS基因突变，其中KRAS突变占比超过85%，全球每年新增约650万RAS突变相关癌症患者[2]。
2021年，FDA加速批准索托雷塞（sotorasib）用于KRAS G12C突变非小细胞肺癌，首次证实RAS靶点可被药物干预。然而，现有抑制剂仅针对特定突变亚型（如G12C），对胰腺癌中更常见的G12D、G12V等突变无效，且患者易产生获得性耐药[3]。这促使研究者寻求覆盖更广泛突变类型、具有更高耐药屏障的新型疗法。二、分子胶技术：开启泛RAS靶向治疗新纪元
分子胶降解剂是一类通过诱导靶蛋白与E3泛素连接酶形成三元复合物，促使靶蛋白被泛素化降解的小分子药物。与传统抑制剂相比，分子胶不依赖于与靶蛋白活性位点的结合，可靶向 traditionally “不可成药”的蛋白，且通过降解机制降低蛋白水平，理论上可克服多种耐药突变[4]。
在RAS领域，分子胶技术的最新应用是泛RAS（Pan-RAS）抑制剂，可同时诱导KRAS、NRAS、HRAS蛋白降解，从而阻断RAS信号通路。这类药物有望覆盖所有RAS突变驱动的肿瘤，尤其对胰腺癌（92%存在RAS突变）具有重大治疗潜力[5]。三、临床数据亮眼：RMC-6236领跑，胰腺癌治疗迎来曙光
Revolution Medicines公司开发的RMC-6236（通用名：daraxonrasib）是目前全球研发进度最快的泛RAS分子胶抑制剂。2024年底，该公司公布的II期临床数据显示：
在既往接受过至少一线治疗的胰腺导管腺癌（PDAC）患者中：
胰腺癌长期被称为“癌中之王”，美国总体5年生存率约为12%，而晚期患者5年生存率不足3%[7]。上述数据为多年来首个在该人群中显示显著临床获益的靶向疗法，引起广泛关注。
目前，RMC-6236已启动两项全球III期注册研究：RASolute 301（二线非小细胞肺癌）和RASolute 302（二线胰腺癌）[6]。Jefferies分析师预计，该药物在胰腺癌适应症的风险调整后峰值销售额可达50亿美元[8]。四、中国力量快速崛起：劲方医药跻身全球前三
在泛RAS分子胶赛道，中国企业表现出强劲的研发能力。
劲方医药（2595.HK）自主研发的GFH276是一款口服泛RAS（ON）分子胶抑制剂。2025年9月，GFH276完成首例患者入组，正式进入I/II期临床研究，成为全球第三款进入临床阶段的泛RAS分子胶抑制剂（仅次于Revolution Medicines的两款候选药物）[9]。临床前数据显示，GFH276在多种RAS突变肿瘤模型中起效剂量低于海外同类产品，且在KRAS抑制剂耐药细胞系中保持强效活性，提示其具有克服耐药的潜力[10]。劲方医药围绕RAS靶点已形成多元化布局：小分子KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞（GFH925）已获批上市，KRAS G12D抑制剂GFH375处于临床I期，GFH276进入临床，另有一款EGFR-Pan RAS ADC处于申报阶段[11]。
奥赛康药业于2024年12月宣布以16.33亿元人民币获得阿诺医药泛RAS分子胶AN9025在中国大陆、香港及澳门的开发和商业化权益。AN9025通过诱导RAS蛋白形成三元复合物，可同时抑制KRAS、NRAS、HRAS信号输出[12]。
嘉越医药则选择“出海”路线。2025年2月，其Pan-RAS抑制剂JYP0015获中国NMPA临床批准，随后与美国Erasca公司达成3.45亿美元合作协议，包括2000万美元首付款及后续里程碑付款[13]。五、资本竞逐：并购潮与融资热折射赛道价值
RAS分子胶赛道的热度在资本市场得到充分体现。
并购：2025年初，默沙东宣布就收购Revolution Medicines展开谈判，交易估值高达280亿至320亿美元，虽最终结果未定，但已凸显MNC对该赛道的战略重视[14]。
融资：Revolution Medicines于2025年6月与Royalty Pharma达成20亿美元融资协议，用于支持其全球开发和商业化[8]。
预测：Mizuho分析师预计，到2035年Revolution的RAS抑制剂产品组合全球风险调整后销售额可能超过100亿美元[15]。
BD活跃：近两年分子胶领域已达成超过10笔大额授权交易，引进方包括默沙东、罗氏、礼来等跨国巨头[16]。六、竞争格局与技术路线分化
当前RAS靶向药物研发主要呈现两大技术路线：
类型
代表药物
优势
局限性
单靶点抑制剂
索托雷塞 (KRAS G12C)、阿达格拉西布
已有上市药物，临床验证充分
仅覆盖特定突变亚型，耐药问题突出
泛RAS抑制剂（分子胶）
RMC-6236、GFH276
覆盖三大RAS亚型，患者群体广，耐药屏障高
技术门槛高，早期临床数据仍需验证
在分子胶细分领域，由于技术壁垒极高，目前进入临床阶段的候选药物全球仅有个位数，竞争格局相对清晰[16]。七、挑战与展望
尽管前景广阔，泛RAS分子胶抑制剂仍面临多重挑战：
选择性毒性：RAS蛋白在正常细胞中亦发挥重要生理功能，如何避免脱靶毒性是临床开发的关键。
临床复杂性：需在大型III期试验中验证生存获益，且需探索与其他疗法（如免疫治疗）的联合应用。
定价与支付：创新疗法成本高昂，需与医保支付方进行博弈。
然而，随着RMC-6236 III期临床的推进、更多中国玩家的加入以及资本持续注入，RAS分子胶赛道正迎来爆发前夜。谁能在这一千亿市场中最终胜出，或许未来三年可见分晓。
参考文献：[1] Cox AD, et al. Nat Rev Drug Discov. 2014;13(11):828-851.[2] Prior IA, et al. Cancer Res. 2020;80(14):2969-2974.[3] Awad MM, et al. N Engl J Med. 2021;385(25):2348-2358.[4] Békés M, et al. Nat Rev Drug Discov. 2022;21(3):181-200.[5] Waters AM, Der CJ. Cold Spring Harb Perspect Med. 2018;8(9):a031435.[6] Revolution Medicines. Corporate Presentation, January 2026.[7] American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2025.[8] Jefferies Equity Research. Revolution Medicines Initiation, November 2025.[9] 劲方医药. 新闻稿，2025年9月15日.[10] 劲方医药. 2025年ESMO Asia年会摘要.[11] 劲方医药. 投资者演示材料，2026年2月.[12] 奥赛康药业. 公告，2024年12月20日.[13] 嘉越医药. 新闻稿，2025年2月8日.[14] The Wall Street Journal. Merck in Talks to Buy Revolution Medicines, January 2025.[15] Mizuho Securities. Sector Outlook: RAS-Targeted Therapies, November 2025.[16] 弗若斯特沙利文. 全球RAS靶向药物市场分析报告，2025.
说明：本文基于截至2026年3月的公开信息撰写，部分临床数据可能随研究进展而更新，敬请关注最新发布结果。
