Insulin (Oramed)

1.介绍 由于肽类疗法具备高特异性和高效能，能够靶向传统上难以触及的分子靶点，其已成为一类日益重要的药物。为实现治疗药物（尤其是针对慢性适应症）临床与商业潜力的最大化，需采用患者友好的给药途径，其中口服给药因无创且有助于提高患者依从性和长期疗效而备受青睐。然而，受肽类分子自身特性所限，其难以克服胃肠道屏障，因此肽类疗法历史上多限于非肠道给药，实现高效口服给药仍是一项尚未解决的重大挑战。肽类分子通常分子量较大、具极性和带电性，难以穿透黏液层及上皮屏障；同时，其对胃肠道蛋白酶敏感、易聚集且稳定性差，进一步阻碍了口服吸收，也增加了稳定固体剂型开发的难度。上述因素综合导致口服给药后全身生物利用度普遍较低。 近年来，肽类疗法领域已成功设计出具有长半衰期及更高代谢稳定性的高效分子。这些结构修饰赋予了药物有利的药代动力学特性，即便口服生物利用度仅为个位数，仍能发挥治疗效果，口服司美格鲁肽（Rybelsus®）、默克的环状PCSK9抑制剂MK-0616（恩利西肽）以及Protagonist与强生联合开发的IL-23受体拮抗剂（Icotyde）均为典型代表。近期，化学驱动策略进一步缩小了差距，如中外制药开发的环状肽Luna18在临床前模型中实现了21%–47%的口服生物利用度。肽化学的上述进展，已将口服肽给药的主要挑战从“是否可行”转变为“如何优化”，即需基于每种肽的物理化学及药代动力学特性，量身定制制剂策略，以最大限度提高体内暴露量及转化一致性。 本文探讨了口服肽给药面临的关键科学挑战，并重点介绍了应对这些挑战的新兴策略，主要包括：（1）利用功能性辅料克服生物屏障；（2）固体剂型设计。 2 使用功能性辅料克服生物屏障           2.1 胃肠道屏障的复杂性           胃肠道（GI）是外界环境与人体之间最为复杂的界面之一。基于肽类的疗法因其不利的物理化学性质（分子量大、亲水性强、结构柔韧且易聚集）而面临多重固有挑战。这些性质不仅限制了被动转运，还限制了通过紧密连接进行的细胞旁转运（紧密连接选择性允许小分子中性物质通过）。因此，肽类本身具有低渗透性，加之它们必须首先克服的其他上游屏障，使得情况更为复杂。           酸性胃环境（pH值为1 - 2）以及胃蛋白酶、胰蛋白酶和糜蛋白酶等蛋白水解酶会促进肽类的广泛降解并缩短其停留时间。此外，黏液层是一个重要但常被忽视的屏障，它作为一个密集且异质的基质，会捕获并限制疏水性或带电肽类的扩散。黏液成分、厚度和pH值在不同区域存在差异，这些差异在标准的体外模型中难以重现，而当前制剂设计领域尚未充分认识到这些模型的局限性。           在上皮细胞表面，细胞旁转运受到紧密连接的限制，而跨细胞摄取则受到外排转运体和与内源性底物竞争的限制。对于肽类和辅料而言，这些由转运体介导的作用尚未得到充分表征，这给制剂设计增添了机制上的不确定性。肠上皮细胞本身由多种特化细胞类型组成，每种细胞类型具有不同的生理、代谢和转运活性，这进一步增加了吸收的复杂性，并限制了缺乏这些细胞群体完整表征的临床前模型的转化预测能力。此外，治疗性肽类与内源性管腔肽类或蛋白质之间的相互作用是尚未充分探索的变异来源，这些相互作用可能影响渗透性和稳定性。这些屏障共同阻碍了肽类的成功吸收，并导致大多数化合物观察到的固有口服生物利用度较低（<1%）。 2.2 单辅料制剂策略           制剂策略通常依赖功能性辅料来克服胃肠道的关键屏障，其中渗透促进剂（PEs）是研究最为广泛的工具。中链脂肪酸（MCFAs），如癸酸钠（C10）、胆盐、表面活性剂及其他两亲性分子，旨在通过调节紧密连接或破坏膜完整性来暂时提高渗透性，部分辅料还能增强膜流动性或促进跨细胞转运。其他辅料类别还包括蛋白酶抑制剂（可减少酶解降解）和pH调节剂（可提高局部pH值以稳定对酸敏感的肽类，并改变其电离状态以促进吸收）。螯合剂（如EDTA）也可通过钙螯合作用可逆地打开紧密连接，从而改善细胞旁转运。    尽管有众多辅料针对上皮细胞发挥作用，但直接针对黏液屏障的辅料却寥寥无几。黏液溶解剂（如N-乙酰半胱氨酸）、还原剂和某些表面活性剂可暂时降低黏液黏度或破坏其网络结构。聚合物基材料，如聚乙二醇化或两性离子辅料，已通过减少黏附相互作用来改善黏液穿透性，但这些方法大多仍处于实验阶段，在口服肽类制剂中的应用极少。 由于安全性和监管方面的障碍构成了重大准入壁垒，因此识别新型功能性辅料的研究仍较为有限。因此，在过去几十年中，仅有少数新型渗透促进剂进入商业应用，其中口服司美格鲁肽片（Rybelsus®）中的钠SNAC是临床应用最为先进的案例之一。SNAC可增加膜流动性并提高局部pH值，从而促进胃部的跨细胞吸收并减少酸介导的降解。其开发过程彰显了将新型渗透促进剂推向市场所需的巨大投入，包括近30年的广泛毒理学和机制表征研究，随后在将其纳入口服司美格鲁肽之前进行反复的制剂开发和监管评估。           由于这些限制，口服肽类递送的制剂开发主要是在一组有限的、已确立的渗透促进剂范围内进行迭代优化，而非广泛探索新型辅料类别。尽管筛选研究已表明，原则上其他化学空间可以调节上皮细胞渗透性，但简化体外模型的预测能力有限，这进一步加剧了对表征完善的辅料的依赖。 2.3 功能性辅料组合           多辅料系统可用于克服上述部分局限性，多项研究表明，将渗透促进剂（PEs）与具有互补作用的共辅料相结合可增强肽类的吸收。例如，Cyprumed公司报告称，痕量金属/还原剂体系可作为稳定剂或蛋白酶调节共辅料，与渗透促进剂联用时，可显著提高肠道吸收率（与单独使用渗透促进剂相比）。在啮齿动物实验中，采用渗透促进剂十二烷基硫酸钠（SDS）和锌-铁还原体系配制的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物利拉鲁肽，其全身暴露量（AUC）较单独使用SDS时提高了约42倍。据推测，这些体系通过氧化还原介导的机制调节肠道蛋白酶活性，而非经典的竞争性抑制作用，类似方法也被报道可降低丝氨酸蛋白酶活性。经典蛋白酶抑制剂（如大豆胰蛋白酶抑制剂SBTI、抑肽酶等）虽可增强吸收，但由于剂量需求、特异性、降解和安全性等方面的考量，其临床转化受到限制。痕量金属/还原体系被认为可对蛋白酶活性进行局部和瞬时调节，然而，与SNAC、C10或柠檬酸盐等已确立辅料相比，其安全性验证和性能比较研究仍较为有限，这与向口服肽类制剂中引入新型功能性辅料所面临的更广泛挑战相一致。 许多药物研发项目将肽类工程与制剂设计相结合。阿斯利康通过氨基酸替换和双脂化修饰开发了口服优化的GLP-1类似物MEDI7219，随后通过渗透促进剂筛选，确定将熊去氧胆酸钠（NaCDC）和没食子酸丙酯（PG）作为潜在辅料。MEDI7219制成肠溶片后，在犬类实验中实现了约6%的口服生物利用度，较采用SNAC配制的司美格鲁肽提高了5倍。Oramed公司的胰岛素制剂（ORMD-0801）依赖SBTI（作为肽酶抑制剂）、EDTA（作为螯合剂）和吐温80（作为表面活性剂）的功能性组合，但由于疗效不足，其III期临床试验提前终止。礼来公司报告称，将酰化GLP-1/胰高血糖素共激动剂与C10（作为渗透促进剂）以及大豆胰蛋白酶抑制剂或大豆胰蛋白酶-糜蛋白酶抑制剂（作为蛋白酶抑制剂）共制剂，其效果优于单辅料方法，在肠溶胶囊递送下，小型猪的口服生物利用度达到约1%。Tran利用大鼠空肠环模型进行原位实验，并结合使用大鼠原代肠液进行的体外蛋白酶活性测定，发现向含有C10和肽酶抑制剂的制剂中添加螯合剂并未提高生物利用度。 2.4 协同制剂设计           迄今为止，制剂研发主要依赖一小部分经充分表征的辅料，这些辅料广泛应用于各类肽类药物，但在大型动物和人体中实现的生物利用度很少超过个位数百分比。这一明显的“瓶颈”持续存在，表明这种通用方法可能对大多数肽类药物并不适用。功能性辅料通常仅能解决部分胃肠道屏障问题，而其他屏障（如黏液扩散、酶解降解或外排转运）在很大程度上仍未得到解决。 一种可行的策略是确定能够同时调节多种屏障的协同辅料组合。由于仅靠基于机制的设计无法解释辅料在胃肠道环境中的相互依赖行为，因此这些协同作用难以事先预测。要确定这些协同作用，需要采用高通量、无偏见的筛选方法，能够系统地探索广阔的设计空间，并揭示出传统制剂策略无法发现的组合。这一概念与定向进化类似，定向进化是一种蛋白质工程策略，通过生成并筛选大型组合文库（在选择压力下），揭示出仅从肽序列无法预测的突变之间的功能协同作用。 最近，有研究报道了一种基于完整胃肠道组织的高通量通透性测定方法。通过使用离体组织，该方法保留了转运蛋白表达、酶活性以及多细胞三维结构等生理特征，更准确地反映了控制通透性的相互依赖机制。在一项使用猪组织模型的概念验证研究中，该平台在保留生物学背景的同时，促进了辅料组合的系统评估。该研究在大鼠中进行了跨物种辅料性能评估，发现新型制剂可使万古霉素的十二指肠内生物利用度达到约60%，而司美格鲁肽的另一种独特组合则使其十二指肠内生物利用度达到约10%。将这些制剂转化为口服固体剂型（SDF）后，在比格犬中万古霉素的生物利用度达到约5%，超过了同一物种中先前报道的肠溶或溶液制剂的约0.3%~1.7%。与Rybelsus®相比，所确定的司美格鲁肽制剂产生的暴露量相当或更高。这些发现表明，通过高通量组织筛选确定的组合可能有助于固体剂型的开发。 3.固体剂型面临的挑战与考量           肽类药物的口服剂型可设计为速释（IR）、迟释（DR）或控释（CR）剂型。速释制剂旨在胃部吸收，例如Rybelsus®速释制剂采用SNAC在片剂周围局部提高pH值，促进其在胃中快速溶解。迟释肽类药物递送系统采用肠溶包衣，防止药物在胃部低pH环境下释放，仅在小肠（pH值较高，肠溶包衣可溶解）释放。已上市的迟释剂型Mycapssa®（口服奥曲肽）含有辛酸钠（C8）和稳定剂，并采用肠溶包衣以促进肠道吸收，然而，其在人体中的口服生物利用度仍然较低，约为0.7%。控释旨在调节肽类药物和渗透促进剂的释放，防止其非同步释放和错位分布。为防止错位分布，Syntis Bio公司开发了GSEL，这是一种黏附性包衣，可黏附于十二指肠黏膜，形成药物储库，使肽类药物和渗透促进剂共定位。为防止非同步释放，可在口服渗透促进剂剂型中添加凝胶形成聚合物（如共聚维酮），并调整其组成以实现同步释放。这些固体剂型策略的开发依赖于广泛的实验评估，以确保所选策略能够克服其释放部位的屏障。 为缩短新型口服剂型的开发时间，可将设计实验与机器学习模型相结合，以预测新型制剂组成的性能。预测固体剂型性能的计算模型通常依赖于文献数据。与肽类药物设计不同，目前尚无针对固体剂型表征的集中化、标准化数据库，但随着越来越多研究报道固体剂型的溶解特性，这将可能推动更多数据驱动的建模方法的应用。剂型溶解后，可采用有限元方法对肽类药物和渗透促进剂在胃肠道的转运进行建模，以估算其在上皮细胞处的浓度。最终，将机理建模与数据驱动建模相结合，可能揭示出最有可能在人体中实现有效递送的生理条件和剂型组成。 4.展望 口服肽类药物递送领域正步入一个新的发展阶段，此时的核心问题已不再是口服递送是否可行，而是如何对其进行有效优化。 尽管制剂策略已从单一成分增强剂转向合理设计的多辅料系统，但口服生物利用度的提升仍然有限。功能性且合理的辅料选择最多只能产生叠加效应。通过探索协同作用的辅料组合来评估更广泛的设计空间，或许能够发现针对每种肽类化合物及其物理化学和药代动力学特性而专门定制的新型辅料组合。这一方法需要能够模拟生物学复杂性的高通量筛选试验，以及能够优先筛选辅料组合并阐明其机制的互补性计算工具。 此外，可行的口服制剂还取决于能否将液体原型转化为在临床上和商业上均可行的固体剂型，同时保持足够的口服暴露量。目前，这一转化过程依赖于大型动物模型的实证评估，导致成本高昂，且存在物流和资源瓶颈。通过将体外溶解和通透性评估与能够考虑跨物种胃肠道动力学的计算模型相结合，或许可以加速固体剂型的优化。 来源：Khalid N-U-A, Rivera-Delgado E and  von Erlach T (2026)  历史文章： 盘点口服多肽递送公司 首款口服多肽 IL-23抑制剂获批准，治疗银屑病 FDA发CRL，口服肾上腺素又近了一步？还是又远了？ 大环药物开发的挑战与创新