Zilovertamab vedotin

2025年2月19日，石药集团宣布将以1500万美元首付款，总计最高不超过12.25亿美元的里程碑付款，将其ROR1 ADC药物SYS6005的多个地区海外权益授权给Radiance Biopharma。 SYS6005是一款单克隆抗体药物偶联物，可与肿瘤表面的特异性受体结合，通过内吞作用进入细胞并释放毒素，达到杀伤肿瘤细胞的作用。临床前研究显示，SYS6005对多种癌症均有较好的抗肿瘤作用。这项重磅授权合作直接让ROR1站在了聚光灯之下。 ROR1靶点简介 受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（Receptor Tyrosine Kinase-Like Orphan Receptor 1, ROR1）是ROR受体家族（ROR1和ROR2）成员，属于受体酪氨酸激酶（RTK）超家族。其结构可分为三个主要区域：胞外区（Extracellular Domain, ECD） 、跨膜区（Transmembrane Domain, TM） 、胞内区（Intracellular Domain, ICD）。 注：其结构包括胞外免疫球蛋白样结构域、富含半胱氨酸的Frizzled样结构域；跨膜结构域；胞内酪氨酸激酶样结构域（无典型激酶活性）、两个富含丝氨酸/苏氨酸的结构域和一个富含脯氨酸的结构域。 ROR1在胚胎发育中发挥关键作用，参与细胞迁移、极化和组织形成，但在正常成人组织中几乎不表达。然而，研究发现，ROR1在多种恶性肿瘤中异常高表达，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和黑色素瘤等，使其成为肿瘤靶向治疗的潜力靶点。ROR1的异常表达与肿瘤细胞存活、增殖、侵袭和耐药性密切相关。 ROR1的信号传导机制 ROR1的信号通路复杂，主要通过与Wnt配体、其他受体或适配蛋白相互作用，激活下游信号网络： 01 Wnt5a/ROR1非经典通路 ROR1是Wnt5a的主要受体之一，与Wnt5a结合后，可形成ROR1/ROR2异源二聚体或同源二聚体，激活非经典Wnt信号通路。下游信号包括： Rho GTPase家族（如Rac1、Cdc42）：调控细胞骨架重组，促进肿瘤细胞迁移和侵袭。 PI3K/AKT/mTOR通路：抑制细胞凋亡，增强细胞存活。 MAPK通路：促进细胞增殖。 02 与EGFR/HER2协同作用 在乳腺癌和肺癌中，ROR1与EGFR或HER2形成复合物，增强其磷酸化水平，激活下游ERK和AKT信号，导致靶向治疗（如EGFR抑制剂）耐药。 03 Hippo-YAP通路调控 ROR1通过抑制LATS1/2激酶活性，阻止YAP磷酸化，促进YAP入核并激活促增殖基因（如CTGF、CYR61）。 04 免疫调节功能 ROR1可诱导肿瘤微环境中免疫抑制性细胞因子（如IL-6、TGF-β）的分泌，抑制T细胞活性，促进免疫逃逸。 注：WNT 与 FZD 结构域的结合会触发下游信号，通过抑制程序性细胞死亡来支持增殖、刺激迁移和肿瘤发展。靶向疗法，例如 CAR T、BiTE、mAb 和其他化合物与 ROR1 的外部亚基结合，并进一步抑制控制肿瘤细胞存活、增殖、迁移和发展的关键信号通路。 ROR1靶点药物进展 ROR1靶点因其在多种癌症中的高表达和与肿瘤恶性程度及预后不良的关联，被认为是肿瘤药研发的潜力靶点。 目前全球药企针对该靶点已开发出多款新药。ROR1靶点药物涵盖单双抗、多抗、ADC、CAR-T多个技术路线，但推进到临床阶段的ROR1药物并不算多，其中Zilovertamab和Zilovertamab vedotin进展较快均已进入临床3期。 01 单抗类药物的临床进展最为快速 Oncternal Therapeutics研发的Cirmtuzumab是一款靶向ROR1的人源化单克隆抗体。经过临床试验评估，在 CLL 患者中，这些试验表明肿瘤细胞数量减少，并且发现 cirmtuzumab 在靶向 ROR1 方面安全有效。目前，Cirmtuzumab与伊布替尼联用治疗慢性淋巴白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）的临床试验正处于Ⅰ/Ⅱ期阶段，与多西他赛联用治疗转移性乳腺癌的Ⅰ期试验也在进行患者招募。根据目前的文献，这种联合疗法显示出作为 B 细胞淋巴系统恶性肿瘤有希望的治疗选择的潜力。 02 ADC赛道最为热闹，2020年爆发三起大额BD （1）2020年10月29日，基石药业则通过支付1000万美元的预付款，以及最高可达3.53亿美元的里程碑付款和额外的分级特许权使用费，成功引进了韩国生物制药公司LCB研发的ROR1靶向ADC药物LCB71。 （2）11月5日，默沙东宣布以27.5亿美元收购VelosBio，将其核心产品ROR1ADC药物VLS-101纳入囊中。 （3）仅一个月之后，勃林格殷格翰又宣布将以14.3亿美元（11.8亿欧元）收购NBE-Therapeutics。其收购重点在于获得后者研发的一款名为NBE-002的ROR1 ADC。 层层筛选过后，只有ADC药物开发ROR1靶点取得了突破。2024年年底，默沙东公布了ROR1 ADC药物MK-2140的2期临床数据，共36名患者中初治弥漫大B细胞淋巴瘤患者，经MK-2140联用方案治疗后，客观缓解率不同剂量组分别达到100%、93.3%和100%。ROR1药物自此迎来曙光。  2024年2月14日，石药集团在CDE药物临床试验登记与信息公示平台网站上，登记了一项ROR1 ADC药物SYS6005，在多种晚期恶性肿瘤中患者中，启动I期临床试验CTR20250511。2025年2月19日，石药集团宣布将以1500万美元首付款，总计最高不超过12.25亿美元的里程碑付款，将其ROR1 ADC药物SYS6005的多个地区海外权益授权给Radiance Biopharma。 03 CAR-T细胞治疗也是近年来研究的热点之一 ROR1作为CAR-T细胞治疗的新靶点，已经在多项临床试验中展现出令人鼓舞的初步结果。 例如，一项针对复发/难治性（R/R）侵袭性B细胞恶性肿瘤患者的1/2期、单臂、开放标签、多中心研究（ONCT-808-101）显示，ROR1 CAR-T细胞治疗在部分患者中实现了完全代谢缓解（CMR）或部分缓解（PR）。尽管在部分患者中出现了血细胞计数下降、肺炎等不良事件，但整体而言，ROR1 CAR-T细胞治疗在临床试验中展现出了良好的安全性和抗肿瘤活性。 总结 综上所述，作为一种极具前景的广谱抗癌靶点，ROR1的相关临床研究已经取得了令人瞩目的进展。目前，针对ROR1的单克隆抗体、CAR-T细胞疗法以及抗体偶联药物（ADC）等多种药物形式的研究正蓬勃发展，为肿瘤治疗开辟了新的途径。随着研究的不断深入和技术的持续创新，ROR1靶点在临床上的应用前景将更加广阔，有望为癌症患者带来更有效的治疗选择。 吉满生物根据市场需求和研究现状，推出稳定表达细胞系以及阳性对照抗体，可用于ROR1相关药物的体外效果评价，助力药物临床申报。 吉满生物 开拓靶向治疗新纪元，赋能全球药物研发，作为生物医药领域的技术先锋，吉满生物始终聚焦药物靶点开发核心环节，构建了覆盖基因编辑细胞模型、高活性蛋白及特异性抗体的全链条研发平台。 针对ROR1靶点治疗领域的技术瓶颈，我们已成功构建包含人源化、小鼠及灵长类等多物种的ROR1稳定表达细胞系，并同步开发出配套的参照抗体，形成从靶点验证到药效评估的一站式解决方案。 吉满生物依托自主知识产权的细胞工程平台、抗体和蛋白表达系统，我们成功的缩减了靶点开发周期，助力创新药企快速突破临床前研究阶段。 产品列表 数据展示 GM-C19169  Cynomolgus_ROR1 CHO-K1 Cell Line使用Anti-ROR1 hIgG1 Antibody(Zilovertamab/Cirmtuzumab) 流式验证结果 GM-C24550  H_ROR1 HEK-293 Cell Line使用Anti-ROR1 hIgG1 Antibody(Zilovertamab/Cirmtuzumab) 流式验证结果 GM-C24586  Cynomolgus_ROR1 CHO-K1 Cell Line使用Anti-ROR1 hIgG1 Antibody(Zilovertamab/Cirmtuzumab) 流式验证结果 联系我们 吉满生物(Genomeditech)成立于2011年，是专业从事生物科技服务和前沿技术研发的高新技术企业。吉满生物专注为生物药开发赋能，自主创立了国内知名的细胞系品牌-DDXCELL，目前已布局近400个热门靶向药靶点，超1000株现货单克隆细胞系，涵盖GPCR、细胞因子、免疫检查点、TAA等多领域，做到进口细胞的国产替代。此外，吉满生物还可在药物研发进程中提供一系列抗体、蛋白产品，旨在为客户提供高效的研发工具和解决方案! 扫码咨询 扫码找现货

石药的压力越来越大。 在近日发布盈利预警，同时出海方面，似乎遇到了一些瓶颈。 在国内大药企之中，石药非常早就积极运作其ADC资产的license out，对象以一些中小Biotech为主，而随着这些出海管线海外初步临床结果的兑现，整体的表现只能说是不及预期。 近期，石药又license out了一条靶向ROR1的ADC管线，新的BD，能否石药带来新的开始？ 01 ELEV，一波三折的数据 2022年7月，石药集团与Elevation Oncology达成BD协议，授予其在大中华区以外地区开发及商业化SYSA1801（EO-3021）的独家权益。首付款达到2700万美元，并潜在开发及监管里程碑付款达到1.48亿美元，此外还有最多10.2亿美元的销售里程碑付款以及最高10%以上的销售百分比提成。这是石药梦开始的起点，而之后，EO-3021临床阶段陆续推进，对ELEV的股价影响堪称一波三折。 EO-3021此前已经有过较为详细的拆解：claudin18.2 ADC，DAR值为2，payload为MMAE。BD之后，这条管线长时间成为ELEV手中唯一的管线，它的价值也决定着ELEV的估值。 2023年4月26日，EO-3021在ASCO大会发布poster引起广泛讨论，同日ELEV股价开始飙升。单日涨幅达到了77.19%，之后还在股价还在不断上涨，4月25日其股价还在1.7至1.8美元，而在近日之后，最高点达到了5.89美元。 本次临床I期数据也确实亮眼，在26例胃癌患者中，其胃癌人群的ORR和DCR分别为47.1%和62.7%。这是在所有患者均为后线治疗，且三分之一患者接受了三线以上治疗的情况下。本次临床数据读书也让ELEV一战成名，不仅如此，也让投资者，尤其是国外投资者们看到了从国内低价买入管线，再到国外进行孵化，抬升股价的魅力。 但之后的数据再次更新，就没这么乐观了。2024年8月6日，ELEV的股价大跌63.38%，接近膝盖斩，全因发布了EO-3021在美国的临床I期数据。 根据其在美国的临床I期数据，剂量分四组，从1mg/kg到2.9mg/kg，每三周给药一次，由于此前石药剂量爬坡珠玉在前，此次剂量设计比石药的临床I期剂量设计窗口更窄（石药分5组剂量，从0.5mg/kg到3mg/kg），中位治疗线数为3（1-7），算非常偏后。 临床结果上，不能说临床结果非常不好，但确实对于claudin18.2不同表达水平的患者中，疗效相差非常之大： 在 IHC 2+/3+时，Claudin 18.2表达率≥ 20%的7例患者中，客观缓解率 ( ORR ) 为 42.8%，三例患者确认PR。在 IHC 2+/3+时，Claudin 18.2表达率<20%的8名患者中，ORR为0%。ORR在分别超过了40%和直接为0，在claudin18.2低表达的患者中，EO-3021收效甚微，这或许成为了其大跌的主要原因。 而ELEV也在探索别的路径，分两个方面。 一方面，ELEV在探索EO-3021的联用策略，EO-3021联用自然是未来趋势，尤其是在该ADC低表达疗效甚微的情况下。2024年底，在ESMO大会上，ELEV展示了EO-3021联用PD-1或者VEGFR2单抗的临床前数据，表现了联用对比单药的差异化潜力。 如图所示，在小鼠模型中，EO-3021单药7.5mg/kg治疗下，CR率为50%，而PD-1单抗单药12mg/kg治疗下，CR率为17%，但在联用的情况下，CR率达到了92%。 根据临床前模型联用的差异化疗效，ELEV在2024年四季度开展临床I期药物联用试验，分别与礼来 (Lilly) 和葛兰素史克 (GSK) 达成的临床供应协议，联用VEGFR2抑制剂雷莫芦单抗或PD-1抑制剂dostarlimab前者联用用于二线治疗，后者联用用于一线治疗。 （图源：Combination potential of EO-3021, a CLDN18.2 vc-MMAE ADC, with VEGFR2 or PD-1 inhibition in preclinical models of CLDN18.2-expressing cancers） 另一方面，其自主开发的管线EO-1022也逐渐进入投资者和从业者视野，该ADC是一款her3 ADC，抗体为seribantumab，载荷为MMAE，相比EO-3021，该药的差异化在于payload用的是聚糖偶联，大幅度提高了linker的亲水性。该药将于2026年递交IND。 总体来说，ELEV现在处于非常底部的位置，股价在2023年4月初次发布临床数据前的一半左右，目前市净率PB仅仅为0.47，被压缩到了极致。这个边际效益极其明显的时候，一点利好，便能带来非常明显的股价变化。但前提是，需要有利好出现。 02 CRBP，令人惋惜 2023年2月，石药与corbus Pharmaceuticals（CRBP）达成BD协议，交易标的即为nectin-4管线——SYS6002，本次交易首付款为750万美元，并有权收取最多1.30亿美元的潜在开发及监管里程碑付款以及最多5.55亿美元的潜在销售里程碑付款，此外还有额外的百分比销售分成。 本次license in对于CRBP而言价格并不算高，毕竟nectin-4 ADC的商业化潜力并不容小觑：首款nectin-4 ADC——辉瑞的padcev 2024年的销售额已经达到了15.88亿美元，超过了首款trop ADC trodelvy。 该药具体的技术拆解可见文章《石药养出两颗金蛋》，2024年1月26日，该药首次公布临床试验数据，同日，股价一天时间翻了3.5倍左右。临床数据也确实不负众望，根据对2.7mg/kg（n=7）或以上的反应进行评估表明，SYS6002的ORR为43%，DCR为71%；在大于1.2 mg/kg的剂量组的宫颈癌患者（n=7）中，其ORR为43%，DCR为86%。 但之后呢？CRBP在2024年9月16日股价大跌62%，这天具体发生了什么？基本面上没有消息。之后CRBP的股价便一路下跌，9月16日之前，其股价达到了50美元。而目前，其股价不到7.5美元，最近一次大跌是2月14日，股价大跌10%；这一天，CRBP发布了其nectin-4 ADC在美国的临床I期数据。 其实本次数据并不差，与石药发布的数据相比并没有太大差异。根据ASCO-GU大会上公布的poster，本次分4个剂量组，1.8mg/kg，2.7mg/kg，3.6mg/kg，4.5mg/kg，均为三周一次给药，与石药最高的四个剂量组相同，患者中位治疗线数为3（1-8），并且临床入组并没有限制抗原表达水平（不过在柱状图下方有nectin-4抗原表达的评分）。 （图片来源：ASCO-GU；Abstract ID: 807） 疗效大体上是达到预期的，尤其是尿路上皮癌，出现了一例CR，ORR为50%。并且头颈鳞癌（HNSCC）表现不俗，ORR为57%（4/7）。 总体而言，与石药公布的中国方面数据差距并不算大，但这次数据公布之后，CRBP仍然止不住跌的势头，如今的CRBP这样的情况，是令人惋惜的状态，之后会如何该公司会向何处去，其实也是一个较大的悬念。究竟石药这次BD，最终会以什么样的方式结局。 03 新BD——ROR1 ADC 近日，石药再次BD一款ADC——SYS6005，靶向ROR1，BD对象是Radiance Biopharma，本次BD首付款达到1500万美元，研发里程碑付款达到1.5亿美元，销售里程碑付款达到10.75亿美元。 关于ROR1 ADC，此前在文章《隐藏的头号ADC，不装了》中就已经预测到了ROR1 ADC是目前出海最有潜力的ADC靶点之一。默沙东发布其ROR1 ADC——zilovertamab vedotin的II期临床结果来看，在DLCBC一线治疗患者中，1.75mg/kg的联合治疗剂量组实现了100%的完全缓解（CR），注意，本亚组患者人数可不是个位数，达到了20人以上。 SYS6005目前刚进入临床不久，能够分析的数据不算多，而Radiance Biopharma也还没有上市，其目前进展最快的管线就是这条ROR1 ADC。 从交易对象来看，Radiance Biopharma也是典型的走license in模式的biotech。除了本次与石药的交易之外，其在2024年年初与百奥赛图发生了一次BD交集，获得了一条her2/trop2双抗ADC license的选择权。 本次BD来看，ROR1 ADC或许会在Radiance上市IPO的过程中发挥重要作用，这条管线从相同靶点管线疗效对比来看，确定性非常之高，Radiance Biopharma现在也处于早期阶段，未来对其股价的弹性边际影响非常之高。 但投资者是否会买账，是另一回事。毕竟此前两次BD的美国临床I期试验，疗效并不能算差，但投资者依旧不买账，这不仅仅是管线自身的数据的原因，同赛道的高压竞争可能也是主要的因素，更多的可能是投资者对“一般”数据带来远期的无法继续融资推进的担忧。 结语：石药今年的BD数量极其频繁，让投资者看到了这家老牌pharma老树开新花，由仿转创的决心。但另一方面，随着一些其他因素（老品种接力、集采等），也让该药企进入了一段时间艰难的时期，近日发出的盈利警告就是一个重要的信号，成药板块的利润被严重影响。 不过在出海方面，我们过去看到另一家国内大药企恒瑞医药在出海策略的成长与变迁，相信石药也能在经验的累积中实现量变到质变。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。