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一般而言，孤儿药常常反映了一个存在未满足需求的空白市场。有些时候甚至会在其中发现一些很“妖”的思路，闻所未闻，让人啧啧称奇，另外由于整个2025年FDA的高层基本处于变动状态，对于一些孤儿药的态度也可能出现变化。本文就将简单介绍2025年以来被FDA授予孤儿药称号的抗体药物，期望能反映未来孤儿药抗体开发的具体思路，当然其中也能看到大量的中国声音。 1.什么？用于神经退行行疾病PD-L1抗体 你没看错，ImmunoBrain公司开发了一款用于神经性退行性疾病的PD-L1抗体IBC-Ab002，早先的临床前研究表明IBC-Ab002能降低Aβ和Tau这两种阿尔兹海默症有毒蛋白。在神经退行性疾病的临床前模型中，抗体的短期外周暴露诱导了中枢神经系统的长期有益变化。 这一药物的特性是半衰期短，能从循环中快速被清除。 IBC-Ab002的发现基于以色列魏茨曼科学研究所哈尔·施瓦茨教授的研究，除了阿尔兹海默症外，公司还打算开发帕金森症的派生疾病PSP，此次被授予孤儿药称号的就是PSP适应症。 2.TNFR2抗体 瑞典公司BioInvent International开发了一款靶向肿瘤坏死因子受体2（TNFR2）的抗体BI-1808，获得孤儿药称号的适应症为T细胞淋巴瘤。目前正在尝试单药和联用K药治疗T细胞淋巴瘤，在实体瘤中也有进行尝试。 去年该药物在T细胞淋巴瘤的II期临床数据不错，出现了CR，值得关注。 3.GSK的PAPP-A抗体 GSK有一款妊娠相关血浆蛋白A（PAPP-A）抗体被授予孤儿药称号，适应症为常染色体显性多囊肾病（ADPKD），ADPKD是一种常见的遗传性肾脏疾病，由PKD1（16号染色体）或PKD2（4号染色体）基因突变引起。PKD1突变占85%-90%，病情更重；PKD2突变占10%-15%，病程较缓。其特征为双肾多发囊肿进行性增大，最终破坏肾功能。 该药物的机制是通过抑制PAPP-A的活性，阻断IGF-1信号通路，减少囊肿生长。艾伯维也在开发相关竞品管线ABBV-CLS-628。 4.拜耳的SEMA3A抗体 拜耳开发了一款SEMA3A抗体，适应症为Alport综合征，Alport综合征又称遗传性肾炎，由COL4A3、COL4A4或COL4A5基因突变引起，导致肾小球基底膜（GBM）中Ⅳ型胶原异常，进而引发血尿、蛋白尿和肾功能衰竭。SEMA3A抗体通过中和SEMA3A，阻断其与受体（如neuropilin-1）的结合，从而抑制下游信号通路的激活。这可能减少足细胞损伤、减轻肾小球炎症和纤维化，从而保护肾功能。 礼邦医药此前开发过同类型竞品AP303，去年就被授予了孤儿药称号。 5.普米斯/BioNtech排面BNT327 在BioNtech收购普米斯后，该公司在不遗余力推进PD-L1/VEGF双抗，获得孤儿药称号的适应症为小细胞肺癌。该药物之前在小细胞肺癌的数据惊艳，已至三期，确实值得关注。 6.TfR人源化抗体 自从人转铁蛋白受体在神经疾病中作为靶点得到大量应用以来，已经有大量公司围绕该靶点开发药物。日本公司JCR Pharmaceuticals开发了一款利用人转铁蛋白受体运输NAGLU酶（α-N-乙酰葡糖胺酶）的疗法。适应症为黏多糖贮积症IIIB型（MPS IIIB），在MPS III中，由NAGLU基因突变导致NAGLU酶缺乏，硫酸肝素在细胞内积累，引发进行性神经退行性病变。因此需要抗体药物运输NAGLU酶穿透血脑屏障到大脑。 7.ROR1 ADC 中美华东开发了一款ROR1-ADC HDM2005，获得孤儿药称号的适应症为套细胞淋巴瘤。同类竞品为默沙东的MK-2140。 8.CD228 ADC 山东博安生物开发了一款CD228 ADC BA1302，目前已获得FDA授予的鳞状非小细胞肺癌和胰腺癌的孤儿药资格认定。这是全球首个获批临床的CD228 ADC。辉瑞此前有展示CD228 ADC PF-08046031的临床前PPT。 9.CEACAM6 ADC 我国台湾地区的Ji Yan Biomedical开发了一款CEACAM6人源化重链抗体药物偶联物（HCAb-ADC） ADC002，毒素为MMAE。适应症为胰腺癌。 10.GPRC5D单抗 赛诺菲开发了一款GPRC5D单抗SAR446523，适应症为多发性骨髓瘤（MM），看来赛诺菲也想在多发性骨髓瘤和强生拼一拼？ 11.TCTP单抗 韩国公司NEX-I开发了一款TCTP单抗（研发代码可能是NXI-101或NXI-201），适应症为肝细胞癌（HCC），该药物可特异性结合肝细胞癌（HCC）细胞表面高表达的TCTP蛋白。 12.MUC1 ADC Xyone Therapeutics开发了一款MUC1 ADC XYA02，适应症为胰腺癌。Payload为Exatecan，采用7B8 Linker。 13.FRα ADC Medicovestor开发了一款FRα ADC MC001，适应症为胰腺癌，Payload使用MMAE。 14.Claudin 18.2 ADC 信达生物的美国子公司Fortvita Biologics获得了Claudin 18.2 ADC IBI34的孤儿药称号，IBI343采用了Fc沉默技术通过突变Fc段减少非特异性免疫反应，降低全身毒性。适应症为胰腺癌，Payload采用Exatecan，如今已经进入III期临床。 15.康宁杰瑞HER2双抗ADC 康宁杰瑞获得了HER2双抗ADC JSKN003在胃癌及胃食管交界癌（GC/GEJC）的孤儿药称号。 16.ALK1和BMPRII双特异性聚集激动剂抗体 Diagonal Therapeutics开发了一款ALK1和BMPRII双特异性聚集激动剂抗体DIAG723，适应症为遗传性出血性毛细血管扩张症，通过同时靶向ALK1（ACVRL1）和BMPRII受体，激活TGF-β/BMP信号通路，促进血管正常化，从而治疗HHT。 17.康诺亚BCMAxCD3双抗 在去年11月，康诺亚将BCMAxCD3双抗CM336以Newco模式授权给了Ouro Medicines，适应症为自身免疫性溶血性贫血（AIHA）。 AIHA是自身免疫性疾病，由B细胞产生自身抗体（多为IgG）攻击红细胞，导致溶血。约50%的患者经一线治疗（糖皮质激素）和二线治疗（抗CD20抗体、免疫抑制剂）后仍复发，且长期使用免疫抑制药物副作用显著（如感染、骨质疏松）此前在NEJM发表的研究为CM336在AIHA中的疗效和安全性提供了临床验证，支持其作为AIHA潜在创新疗法的地位。 18.FGFR3 ADC 韩国公司AIMEDBIO和启德医药共同开发了FGFR3 ADC GQ1011/AMB302，适应症为恶性胶质瘤。其技术基于启德医药的新型TOPO1i抑制剂Topolx+AIMEDBIO的智能连续偶联技术iLDC。 恶性胶质瘤（如胶质母细胞瘤，GBM）是预后极差的脑肿瘤，5年生存率不足10%。尤其是在青少年多形性低级别神经上皮肿瘤，FGFR3和FGFR2基因融合与肿瘤的发生和进展有关。 19.抗ACTH IgG1单抗 丹麦制药公司Lundbeck开发了一款ACTH（促肾上腺皮质激素） IgG1单抗Lu AG13909，适应症为先天性肾上腺增生症（CAH）。CAH是常染色体隐性遗传病，最常见类型为21-羟化酶缺乏症（占90%-95%）。患者因皮质醇和醛固酮合成障碍，导致ACTH反馈性升高，引发肾上腺增生和雄激素过多。 而ACTH抗体通过结合ACTH，可以阻断其与肾上腺皮质细胞上的黑皮质素2型受体（MC2R）结合，从而抑制ACTH诱导的信号传导。 同时由于该药物采用了人源化IgG1亚型，因此降低了免疫原性。 20.STEAP1 ADC 德烽药业开发了一款STEAP1（六跨膜前列腺上皮抗原1） ADC ADRX-0405，选用抗体为靶向STEAP1的人源化IgG1抗体Payload为拓扑异构酶1抑制剂，Linker采用了该公司Adcentrx的i-Conjugation®技术，可以优化Linker稳定性与药物释放效率。适应症为胃癌。 21.溶瘤性猪糖基化人源化多克隆抗体 法国公司Xenothera开发了一款溶瘤性猪糖基化人源化多克隆抗体（研发代码可能为XON7），适应症为软组织肉瘤，靶点不明。抗体本身来源是猪。官网也并未披露更多信息。 22.复宏汉霖HER2单抗 复宏汉霖的HER2单抗HLX22获得孤儿药资格认定，HLX22与传统的HER2靶向疗法相比存在差异化优势，可通过结合与曲妥珠单抗不同的HER2的胞外亚结构域IV，产生协同作用。这一点使得HLX22有望成为未来胃癌的标准疗法。 23.再鼎DLL3 ADC 再鼎医药的DLL3 ADC ZL-1310获得孤儿药资格认定，Payload采用的是喜树碱衍生物C24。适应症为小细胞肺癌。之前在ASCO上公布的数据相当积极，横向对比数据优于安进的已获批药物DLL3/CD3 TCE tarlatamab。 24.天广实GPRC5D×BCMA×CD3三抗 天广实和康源博创合作的GPRC5D×BCMA×CD3三抗MBS314获得孤儿药资格认定，之前还和辉瑞达成了合作，适应症为多发性骨髓瘤。看来辉瑞对于强生的多发性骨髓瘤药物龙头地位也有想法。 25.抗vWF抗体 荷兰公司TargED Biopharmaceuticals开发了抗von Willebrand因子（vWF）单链抗体融合尿激酶催化结构域，适应症为血栓性血小板减少性紫癜（TTP）。可特异性结合vWF（von Willebrand因子），vWF是一种参与血栓形成的关键蛋白，尤其在TTP中因ADAMTS13酶缺乏导致vWF多聚体异常积累。 参考来源： 各公司官网