Zilovertamab vedotin

是时候重新展露成长锋芒了。 过去两年半，基石药业在财务端度过颠簸期，已经解决生存问题。2024年财务业绩同比大幅改善，接近盈亏平衡；管线1.0商业化产品实现可持续盈利，舒格利单抗（PD-L1抑制剂）、普拉替尼（RET抑制剂）、阿伐替尼（KIT/PDGFRA抑制剂）将提供稳定现金流和足够安全垫。 站在坚实的岸上，下一步即是在研发端向全球市场发起进攻。管线2.0无法低调，拥有全球权益，定位全球前三，而且全部开展全球多中心临床。 基石管线2.0阵容不逊于任何头部Biotech，现有10个以上BIC/FIC分子，以两个大药为前锋。其中，CS5001（ROR1 ADC）潜在销售峰值数十亿美元，CS2009（PD-1/VEGF/CTLA-4三抗）有望成为迭代PD-(L)1单抗（百亿美元级）的新一代肿瘤免疫分子。 基石药业管线2.0 两年半的蛰伏转型，沉淀出攻守兼备的商业版图——舒格利单抗在国内与海外闯出新的市场空间；普拉替尼、阿伐替尼通过本地化生产降低成本，在国内市场加速放量；FIC/BIC的2.0管线紧扣未来5-10年肿瘤治疗的主线IO+ADC，前景广阔。公司在策略上务实高效，不盲目自信，达到静待收获的最佳状态和身位，中小规模市值已呈现大型市值企业才有的管线布局思路、研发临床能力和国际化实践。 从估值来看，基石药业主要计入基本面的企稳，对成长性几乎没有体现。随着MNC从中国BD的侧重点转向创新成色更高的临床前管线，其早研资产将迎来价值重估，而CEO杨建新及董事们不断自掏腰包增持，对公司未来的信心可见一斑。 01 两个硬核大单品 我们直奔重点，先看两个大单品的磅礴实力。 CS5001 (ROR1 ADC)全球进度前二，单药治疗临床数据优于默沙东。 靶点潜力：ROR1作为ADC的一种高潜力开发靶点，横跨血液瘤+实体瘤，市场广阔。MNC下重金押注，默沙东在2020年11月以27.5亿美元从VelosBio公司获得了处于I期临床阶段的zilovertamab vedotin（VLS-101）。 CS5001紧随其后，进度排全球第二。 分子设计：CS5001具有独特的设计，使用肿瘤特异性激活的PBD前毒素载荷（Payload）和连接子(linker)。只在到达肿瘤并被肿瘤细胞内吞后，在溶酶体中其连接子被在肿瘤细胞中高表达的特异性酶切割，释放PBD前毒素，随后PBD前毒素在肿瘤细胞内被激活，进而精准杀死肿瘤细胞。这种连接子加前毒素的双控机制有效地减少与传统PBD载荷有关的毒性问题，而获得更大的安全窗口。CS5001还利用定向偶联技术获得精准的药物抗体比率（DAR），便于实现均质及大规模生产。 潜在优效：在初步选定的II期推荐剂量（RP2D）水平（125 µg/kg），CS5001针对非霍奇金淋巴瘤（NHL）和霍奇金淋巴瘤（HL）的客观缓解率（ORR）分别达到70%和100%。这些结果证明CS5001具备快速上市的潜力，并可作为前线联合疗法的骨架产品。与默沙东同靶点竞品zilovertamab vedotin相比，CS5001安全性及疗效均展示出潜在的优效。 进度及前景：CS5001全球多中心临床试验正在美国、澳大利亚和中国同步推进。其单药治疗侵袭性和惰性晚期淋巴瘤队列正在有序入组中，后续有望扩展为II期单臂注册研究。除了淋巴瘤之外，治疗多种实体瘤以及一线治疗DLBCL队列也在同步开展。CS5001是目前已知首个在实体瘤和淋巴瘤中均观察到临床疗效的ROR1 ADC，8个队列铺开适应症，覆盖前线、后线、单药、联用多个应用领域，剑指数十亿美元销售目标。 CS2009（PD-1/VEGF/CTLA-4）FIC三抗，临床前数据优于潜在竞品。 组合潜力：完成明星组合的未竟任务，PD-(L)1 + VEGFA组合对比PD- (L)1单药，未实现OS获益，而PD-(L)1 + CTLA-4组合PFS与OS均得到显著延长。PD-1、VEGFA和CTLA-4三抗联用可能产生最大的生存获益，而且通过叠加CTLA-4抑制功能，潜在适应症市场空间较PD-1/VEGF双抗进一步扩大，有望真正地颠覆目前PD-(L)1联合化疗在多个肿瘤一线治疗的地位。 分子设计：创新的分子设计预期能通过优先结合肿瘤微环境（TME）中的PD-1/CTLA-4双阳性T细胞提升疗效，同时避免作用于CTLA-4单阳性细胞以降低系统性毒性，此外还保留了完整的抗VEGFA臂以阻止肿瘤血管新生。 潜在优效：临床前数据显示，CS2009的抗肿瘤活性优于潜在竞争对手，包括PD-1/CTLA-4或PD-1/VEGF双抗和抗PD-1/抗CTLA-4联合疗法，可覆盖广泛瘤种，包括非小细胞肺癌，卵巢癌，肝细胞癌，三阴性乳腺癌等。CS2009具备成为同类首创/同类最优的下一代肿瘤免疫骨架产品的潜力，并替代现有以PD-(L)1为基础的疗法。 进度及前景：2025年3月，公司宣布CS2009全球多中心I期临床试验完成首例患者给药，未发生输注反应或其他不良事件。目前已有四款国产PD-(L)1/VEGF双抗出海，成为BD市场的爆款，其中康方生物、礼新医药分别达成50亿美元、33亿美元的交易总额，可以预见CS2009潜在价值巨大。 02  生存无忧，期待BD爆发力 基石药业已达成稳定性与成长性的平衡，期待今后释放BD爆发力。 坚如基石：管线1.0打好盈利基底 管线1.0时代3个商业化药物舒格利单抗、普拉替尼、阿伐替尼将持续为管线2.0输血——一方面通过商业化合作锁定销售费用占比，另一方面基于本地化生产降低成本。目前商业化价值铺垫工作基本完成，未来持续的利润与现金流可期。 舒格利单抗已经凭一己之力证明了基石临床开发的强势能力和商业化思路的正确性。其全球的商业化版图不断扩张——2024年舒格利单抗在两大国际市场获批一线治疗鳞状和非鳞状非小细胞肺癌全人群，今年又趁热打铁，将治疗III期非小细胞肺癌新适应症递交EMA，一经获批，舒格利单抗会是欧洲第二款治疗该适应症的PD-(L)1抗体，可贯穿中晚期非小细胞肺癌的治疗，再结合ESMO指南非小细胞肺癌双适应症一线治疗推荐，舒格利单抗的全球市场空间持续扩大。 目前在欧美获批的国产大适应症创新药，仅有个位数，而以中国临床数据在欧洲获批上市的仅有舒格利单抗，力证基石药业临床开发的国际化水准。目前，舒格利单抗已在瑞士与中东欧、中东与非洲、拉美市场达成3项商业化合作，覆盖前述地区40个国家，预计还将拿下西欧、东南亚和加拿大等市场。 舒格利单抗积累的经验，亦将助推管线2.0的国际化。 锐如基石：ADC平台助力创新 管线2.0打开天花板 基石药业通过全自研管线CS2009显示的先进分子设计技术，将贯穿于整个管线2.0，这意味着后续还有与CS5001、CS2009同等或者更加重磅的分子。 而要收获大额BD，还得有自己的技术平台。 为推进ADC疗法的创新升级，基石药业开发了专有的ADC技术平台，一边进行自有知识产权连接子的开发，一边优化不同靶点和毒素，以提升ADC的系统稳定性与肿瘤选择性。β-葡糖醛酸连接子拥有高亲水性，可以改善ADC的循环稳定性。在肿瘤微环境中过度表达的β-葡糖醛酸酶以及连接子上串联的组织蛋白酶的切割位点则进一步保证毒素的肿瘤选择性释放。 基石药业专有的ADC技术平台，已经摆满了BIC/FIC分子。 有双抗ADC。CS5007（EGFR/HER3 ADC）对EGFR和HER3信号传导具有强效的协同阻断活性，目标适应症涵盖非小细胞肺癌、头颈鳞状细胞癌及结直肠癌等实体瘤；CS5008（DLL3/SSTR2 ADC）通过同时靶向小细胞肺癌、神经内分泌癌和神经内分泌瘤等疾病中频繁共表达的SSTR2与DLL3，旨在克服单靶点疗法难以突破的肿瘤异质性治疗瓶颈。有全新靶点ADC。CS5006 (ITGB4 ADC)靶向全新靶点ITGB4，在非小细胞肺癌、头颈鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌等实体瘤领域有广阔的应用前景。整合素β4 (ITGB4)是一种跨膜蛋白，仅与整合素α6 (ITGA6) 结合形成异二聚体（α6β4），并以层粘连蛋白作为细胞外配体。ITGB4被视为多种肿瘤的标志物，其高表达与多种肿瘤的侵袭性和不良预后相关。 扩大能力圈，还有自免多抗。CS2013为靶向两个对B细胞发育至关重要的靶点的双特异性分子，旨在治疗系统性红斑狼疮（SLE）、IgA肾病（IgAN）及B细胞介导自身免疫性疾病。CS2015是一种双特异分子，可同时阻断两种互补且具有协同作用的通路，加强抑制Th2媒介的免疫反应，旨在治疗特应性皮炎(AD)、哮喘、系统性硬化症(SS)、化脓性皮肤炎(HS)等疾病。 基石归来仍是追风少年，既有扑面而来的朝气，又有勤勉踏实的作风，令人心安。产品线形成良好的梯度，3个商业化药物产生现金流，2个重磅药物（CS5001、CS2009）提供成长性和大BD潜力，众多早研管线带来无限可能性。 成长的烦恼都随风而去吧，从今往后，在创新之路上发力奔跑。