Seasonal influenza nanoparticle vaccine (Novavax)

摘要：呼吸道感染仍然是全球健康的重大挑战，导致高发病率和死亡率。有效的疫苗对于预防这些感染至关重要，而纳米技术通过纳米载体系统为提高疫苗效力提供了一种很有前景的方法。本综述探讨了针对呼吸道病原体的基于纳米载体的疫苗的最新进展，重点关注其促进对病毒感染的黏膜免疫的能力。它考察了各种类型的纳米载体、它们的物理化学特性以及它们在改善疫苗递送和免疫反应中的作用。此外，综述还审查了来自临床前和临床研究的关键发现，强调了开发针对呼吸道感染的纳米载体疫苗的进展和挑战。这些见解突出了纳米技术在转变疫苗策略和解决呼吸道疾病预防未满足需求方面的潜力。 1.呼吸道病原体感染与疫苗研发 在过去的几十年里，许多新的病原体从微生物储存库中出现，包括野生动物或媒介，它们跨越到人类群体中，导致我们现在所分类的新兴传染病。其中，由病毒、细菌和其他病原体引起的呼吸道感染具有高度传染性，存在全球爆发的显著风险。根据世界卫生组织（WHO）的数据，呼吸道感染每年导致数百万人死亡和无数人住院，凸显了它们对全球健康的重大影响。最近的事件强调了呼吸道病原体（见术语表）的毁灭性潜力，包括2003年严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）爆发、2009年H1N1流感大流行和当前的2019冠状病毒病（COVID-19）大流行。这些危机表明了呼吸道感染的快速传播和严重后果，凸显了全球准备和合作以减轻其风险的迫切需要。疫苗接种仍然是预防传染病的最有效策略。传统疫苗，包括减毒活疫苗、全灭活疫苗和裂解灭活病原体，已成功控制了麻疹、脊髓灰质炎、黄热病和风疹等疾病，甚至实现了天花的根除。然而，这些传统方法在应对新兴呼吸道传染病时面临局限性。高生产成本、漫长的开发时间、降低的免疫原性[6]和有限的保护持久性等挑战，促使创新疫苗技术的发展。为应对这些挑战，新的疫苗平台必须具备几个关键特征：（i）模块化设计，以容纳广泛的抗原，增强免疫反应；（ii）灵活的即插即用系统，能够同时针对多种病原体；（iii）可扩展性，以便大规模生产，从而快速应对重新出现或新出现的疾病。本综述深入探讨了纳米载体疫苗在对抗呼吸道病原体方面的进展和潜力。它强调了该领域面临的重大挑战，并提出了克服这些障碍的策略。通过提供全面的见解和前瞻性观点，本综述旨在成为研究人员和制药行业的宝贵资源，为下一代呼吸道病原体疫苗的研发铺平道路。  2.黏膜免疫与疫苗递送中的纳米载体 2.1.黏膜免疫的作用 大多数呼吸道感染始于黏膜表面，黏膜免疫在那里充当第一道防线（图1）。针对黏膜免疫的疫苗不仅可以防止病原体入侵，还可以帮助减少传染性病原体的传播。然而，有效的黏膜疫苗面临着穿透黏膜屏障和克服黏膜纤毛清除的双重挑战。纳米载体的最新进展以及针对黏膜免疫部位的精准靶向策略，已显示出在增强抗原保留、延长细胞相互作用和促进持续抗原释放方面的潜力，最终提高了疫苗的有效性。 图1. 呼吸道黏膜疫苗的免疫保护机制。呼吸道黏膜是呼吸道病原体的主要入侵途径，因此是疫苗接种的关键靶点。因此，鼻黏膜免疫对于有效清除通过呼吸道进入的病原体至关重要。黏膜疫苗接种可以诱导细胞免疫和体液免疫反应。(i) 在细胞免疫中，MHC I分子通过TCR向细胞毒性T细胞呈递抗原。这种相互作用刺激细胞毒性T细胞增殖和分化为效应T细胞。这些效应细胞随后可以通过释放细胞毒性分子（如穿孔素、颗粒酶B、干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α）靶向并破坏感染细胞。(ii) 在体液免疫中，抗原呈递细胞（APCs）捕获抗原，对其进行处理，并通过MHC II分子在细胞表面呈递。抗原-MHC II复合物被辅助性T细胞识别，随后激活B细胞。活化的B细胞增殖并分化为浆细胞，产生抗体（包括分泌型免疫球蛋白M（IgM）、A（sIgA）和G（IgG）），这些抗体可以中和病原体。这些免疫反应在通过鼻内或吸入途径提供针对呼吸道感染的全面保护中发挥着关键作用。缩写：APC，抗原呈递细胞；GzmB，颗粒酶B；IFN，干扰素；MHC，主要组织相容性复合体；PFN，穿孔素；TCR，T细胞受体；TNF，肿瘤坏死因子。 2.2.克服黏膜屏障以诱导免疫 为了诱导有效的黏膜免疫，抗原必须通过两个关键屏障：黏液层和上皮衬里，同时避免鼻腔和肺部区域的纤毛清除。由糖蛋白包裹的黏蛋白纤维组成的黏液层是第一个障碍。具有优化特性的纳米颗粒，例如包含聚乙二醇（PEG）的脂质纳米颗粒（LNPs），可以减少与黏蛋白的粘附，改善抗原运输。此外，像益生菌这样的天然载体因其能够与黏膜表面相互作用并调节免疫反应而显示出作为黏膜递送系统的潜力。例如，重组乳酸菌已成功递送抗原并诱导针对流感病毒的免疫反应。由紧密连接蛋白（如claudins）调控的肺泡上皮层是第二个屏障。调节紧密连接或优化其离子和酶学特性的疫苗配方可以提高通透性和免疫反应。壳聚糖是一种阳离子多糖，它能够暂时打开紧密连接并结合到带负电的黏膜表面，增加纳米颗粒的通透性并减少纤毛清除。这些特性使壳聚糖成为黏膜疫苗的理想佐剂。进一步的进展，如油包固体制剂（S/O）纳米分散液，延长了抗原的停留时间，增强了免疫反应。光化学内化（PCI）利用活性氧破坏内体膜，也改善了抗原向淋巴组织的递送。具有PCI特性的阳离子聚合物已在鼻腔疫苗中显示出增强T细胞反应的潜力。  2.3.通过靶向递送增强抗原利用 为精确抗原靶向定制纳米载体可显著提高疫苗的有效性。黏膜相关淋巴组织（MALT）中的膜细胞（M细胞）在抗原摄取和向淋巴滤泡的转细胞运输中发挥着关键作用。用M细胞靶向配体（如Co1或CKS9）修饰的递送系统已在口服疫苗中显示出增强的免疫原性。同样，大量存在于人类黏膜组织中的黏膜相关不变T（MAIT）细胞提供了另一个有希望的靶点。MAIT细胞分泌干扰素（IFN）-γ和肿瘤坏死因子（TNF）-α等细胞因子，激活免疫细胞并建立强大的黏膜免疫。例如，将层状双氢氧化物（LDH）纳米颗粒与5-OP-RU（一种MAIT细胞激活剂）结合，已成功增强了树突状细胞（DC）的摄取，并在肺组织中产生了持久的CD8+组织驻留记忆T细胞。其他策略包括利用巨噬细胞甘露糖受体，使用甘露糖修饰的纳米载体促进受体介导的内吞作用。额外的潜在靶点包括细胞间黏附分子1（ICAM-1）和CDHR3，它们分别是气道上皮细胞和纤毛细胞的标记物，为黏膜疫苗提供了特定的递送途径。通过克服这些屏障并完善靶向递送系统，纳米载体疫苗在提高呼吸道感染的黏膜免疫方面具有巨大潜力。  3.分泌型免疫球蛋白A（sIgA）：纳米载体疫苗在呼吸道感染中的多样性 纳米载体疫苗是一种变革性的方法，用于增强抗原递送和免疫原性，在预防和管理传染病方面具有显著潜力。这些疫苗采用多种材料，包括基于脂质的、聚合物的、无机的和混合纳米载体以及新兴纳米材料（图2）。  图2. 基于纳米载体的疫苗类型。纳米载体是尺寸在1到1000纳米之间的微结构，设计用于包裹、吸附或附着各种生物活性物质，例如药物、核酸或抗原。在疫苗开发的背景下，这些载体能够实现对特定细胞或组织的靶向递送，保护包裹的抗原免受宿主体内环境的降解，同时允许实现可控和持续的释放。这种方法有助于触发持久的免疫反应。纳米载体通常分为几种类型，包括基于脂质的、基于聚合物的、混合型和无机纳米颗粒。最近的进展引入了额外的载体，如铁蛋白、VLPs、水凝胶、外泌体、纳米圆盘和环糊精。这些先进的载体提高了抗原递送的效率并增强了抗原的稳定性。此外，抗原的表面修饰和佐剂的策略选择可以调节免疫反应的类型。通过优化这些因素，纳米载体可以被微调以提高免疫反应的效力和持久性。缩写：ADV，腺病毒载体；NPs，纳米颗粒；VLPs，病毒样颗粒。 3.1.基于脂质的纳米载体 基于脂质的纳米载体，如脂质体、尼奥斯姆、立方体、纳米乳液、纳米胶束和脂质纳米颗粒（LNPs），因其生物相容性、高药物载荷能力和针对特定细胞或组织的能力而受到关注。这些系统保护核酸免受酶降解，增强内吞作用，提高转染效率。其中，固体脂质纳米颗粒（SLNs）和纳米结构脂质载体（NLCs）显示出改善的溶解性、稳定性和包载药物的生物利用度（表1）。然而，尽管具有潜力，但由于生产成本高和适合的设备有限，只有少数基于脂质的纳米载体，如脂质体、SLNs、NLCs、尼奥斯姆和自乳化药物递送系统（SEDDSs）实现了商业化。值得注意的是，FDA批准的mRNA疫苗，如SPIKEVAX（mRNA-1273）、COMIRNATY（BNT162b）和mRESVIA（mRNA-1345），利用脂质配方引发强烈的免疫反应。针对呼吸道病原体的基于LNP的疫苗研究正在进行中，包括季节性流感、副流感病毒3型（PIV3）和人偏肺病毒（hMPV）。 研究表明，具有正电荷表面的脂质纳米颗粒（LNPs）可以在肺部积累。例如，在LNPs中加入阳离子脂质对（如DOTAP）会导致静脉注射后肺部mRNA表达丰富。然而，阳离子脂质通常会非特异性地与血浆蛋白结合，从而导致细胞毒性。为了解决这一局限性，正在探索替代策略。一种有前景的方法是将mRNA压缩成紧密的颗粒（ComRNPs），并锚定引导性疏水基团（LHG）以促进磷脂的组装，形成mRNA-LNPs。这种方法消除了对阳离子脂质的需求，增强了mRNA疫苗递送的稳定性和生物相容性。此外，筛选能够靶向肺细胞或黏膜组织的脂质可以提高黏膜疫苗递送的效率。脂质纳米颗粒递送系统的另一个关键挑战是核酸抗原从内体逃逸的效率低下，这限制了它们的有效性。通过增强其与脂质的相容性来优化脂质纳米载体可以改善抗原递送。例如，在LNPs中氟化PEG-DSPE已被证明可以促进细胞内化，改善内体逃逸，并提高mRNA表达效率。 3.2.聚合物纳米载体 聚合物纳米载体由重复的单体单元组成，可以形成各种结构，如纳米颗粒、纳米凝胶、胶束和核壳颗粒，所有这些结构都可以根据需要调整以增强免疫反应。通过调整颗粒大小、表面化学、电荷、疏水性和释放控制等参数，聚合物纳米载体可以优化疫苗递送。研究表明，将具有不同生物侵蚀率的聚合物结合起来可以增强功能。这些混合聚合物系统以不同的速率降解，可以从单剂量中控制抗原释放，减少多次给药的需求。例如，采用这种方法的SARS-CoV-2疫苗仅用一剂就实现了初免-加强效果。修改纳米胶囊内外层之间的不对称力也可以增强结构稳定性。在纳米载体开发中广泛使用的一种聚合物是聚（乳酸-羟基乙酸）（PLGA）。阴离子聚合物，如羧基封端的PLGA（PLGA-COOH），通过利用内水相（离子强度高）和外水相（离子强度低）之间的离子强度差异来稳定纳米载体。这种张力有助于提高聚合物纳米载体的稳定性。研究表明，基于PLGA的纳米颗粒可以用单剂量诱导强烈的免疫反应。通过用阳离子聚合物（如季铵化聚（4-乙烯基吡啶）（QPVP））修饰PLGA纳米颗粒的表面，可以增强抗原对黏膜表面的粘附，并更精确地控制抗原释放。这种方法对于单剂量鼻黏膜疫苗（如使用结核分枝杆菌的早期分泌性抗原靶标（ESAT-6）蛋白的结核病疫苗）显示出前景。由于其可定制的特性、生物相容性和生物可降解性，基于聚合物的递送系统越来越多地被开发用于疫苗。通过加入有益的末端基团，这些系统可以进一步优化，使其在疫苗递送方面极具前景。早期研究集中在具有重复单元的阳离子聚合物上，其中正电荷有助于与核酸抗原的有效复合。然而，血液中带负电荷的蛋白质的竞争性结合导致聚合物纳米颗粒过早分解，导致抗原释放，降低靶向能力和免疫效果。合成技术的进步使得开发新的功能性聚合物成为可能，这些聚合物无论是天然的还是合成的，都显著提高了核酸转染效率。尽管取得了这些进展，但细胞毒性和系统毒性等挑战仍然存在，平衡聚合物载体的优势和局限性仍然是该领域的一个关键挑战。 3.3.无机纳米载体 无机材料越来越多地被用于生物医学应用中，以增强治疗效果、生物分布和药代动力学。常见的无机纳米颗粒包括超顺磁性纳米颗粒（如氧化铁）、量子点和等离子体纳米颗粒（如金和银）。其中，金纳米颗粒（AuNPs）在疫苗接种策略中特别受欢迎。它们被巨噬细胞和树突状细胞（DCs）高效摄取，从而促进免疫激活。AuNPs的表面可以用硫醇基团进行功能化，从而可以精确控制尺寸，并便于大规模生产。重要的是，AuNPs不会引发针对载体的免疫反应，使其成为抗原功能化纳米疫苗的理想选择。各种分子，如佐剂和抗原，可以与AuNPs结合，以增强免疫原性和抗原呈递。AuNPs也非常适合鼻内递送，因为它们有助于迁移到淋巴结，并诱导强烈的抗原特异性免疫反应。例如，流感A的M2e肽经过半胱氨酸修饰后，可以通过硫醇化-Au化学与AuNPs结合。这种M2e-AuNP制剂与CpG佐剂联合进行鼻内给药，已被证明可以通过激活肺B细胞并产生强烈的抗M2e IgG反应，完全保护小鼠免受PR8流感株的感染。然而，对AuNPs在肝脏和脾脏等器官中积累的担忧引发了毒性问题。用生物相容性材料包覆AuNPs可能可以缓解这一担忧，尽管这可能会改变它们的性质。确保AuNPs的安全性对于其临床使用至关重要。 除了AuNPs外，其他无机纳米颗粒，如碳基和硅基颗粒，在诱导适应性免疫反应方面也发挥着重要作用。这些颗粒可以被设计成各种形状和大小。碳纳米颗粒，包括碳纳米管和介孔球体，具有高度的生物相容性。通过调整碳纳米管的直径，它们在与抗原结合时可以增强IgG反应。硅基纳米颗粒以其介孔结构而闻名，提供高抗原负载能力和控制释放。树枝状纤维纳米硅（DFNS）在针对H9N2流感的口服疫苗中显示出潜力，增强了黏膜和全身免疫。锰是一种在病毒防御中起关键作用的金属，也在疫苗开发中进行了探索。流感A病毒的磷酸锰包覆（Virus@Mn）引发了一种强大的免疫反应，并建立了免疫记忆，为病毒疫苗研究开辟了新途径。然而，颗粒大小、电荷和患者个体差异等因素可能会影响免疫反应，使得在无机纳米载体中平衡安全性与治疗效果具有挑战性。 3.4.混合和新兴纳米载体 混合纳米载体。混合纳米载体优于单一材料纳米载体，因为它们结合了多种材料的优点，克服了单一系统在药物递送中平衡效率和质量的局限性（表1）。这些混合系统提供了改进的负载能力、释放动力学、细胞摄取和降低的细胞毒性。金属-聚合物混合纳米载体增强了金属纳米材料的吸收和稳定性。稳定的聚合物结构防止金属过早降解，并延长了它们在血液中的循环时间。对无机纳米颗粒的化学修饰可以提高混合囊泡的稳定性和功能性，为药物递送提供了新策略。例如，硒掺杂碳（Se/C）是一种生物相容且生物活性的材料，在混合胶束中作为佐剂，增强疫苗免疫。免疫刺激复合物（ISCOMs），由胆固醇、脂质、免疫原和皂甙形成，是另一种有前景的混合纳米载体。基于ISCOM的疫苗已被证明可以改善体液和细胞免疫，如在开发更稳定的结核病疫苗中所见。此外，用壳聚糖（CH）-海藻酸盐（AL）载体封装的灭活流感病毒的疫苗显示出抵抗胃酸的能力，增强了抗原负载，改善了T细胞免疫反应，并在小鼠中提供了更好的保护，表明其作为口服流感疫苗的潜力。 新兴纳米载体。包括水凝胶、类病毒颗粒（VLPs）、铁蛋白、环糊精纳米颗粒和混合聚合体（HyPSomes）在内的新兴纳米载体因其创新应用而受到关注。例如，像萘普生酸（Npx）-GFFY这样的水凝胶已显示出激活细胞免疫和体液免疫反应的能力。这些水凝胶易于大量生产，并且可以在使用前与各种抗原混合。自愈水凝胶能够在鼻上皮上迅速形成凝胶状膜，增强抗原通过黏膜屏障的运输，并提供持续的抗原释放。例如，将SARS-CoV-2刺突蛋白的受体结合域（RBD）封装在自愈水凝胶中，可诱导更强的黏膜免疫反应。然而，与非特异性免疫反应和潜在长期毒性积累相关的问题仍需进一步研究。此外，优化配方以实现商业化生产仍然是一个挑战。类病毒颗粒（VLPs）是由病毒蛋白自组装形成的多聚体、笼状结构，它们不复制且无感染性，但在结构和功能上类似于病毒颗粒。VLPs与先天免疫系统的抗原呈递细胞（APCs）相互作用，并呈递高度重复的表位，通过与B细胞受体（BCRs）交联有效刺激B细胞反应。VLP疫苗的构建通常需要对亚单位蛋白进行基因改造，这可能会降低疫苗的免疫原性，并阻碍其临床试验的进展。一个有前景的解决方案是使用聚乙二醇-b-聚乳酸（PEG-b-PLA）作为纳米颗粒载体，将亚单位蛋白结合到预先组装的载体核心表面，形成两步组装的VLP疫苗。这种方法避免了对亚单位蛋白进行大量改造，并已通过SARS-CoV-2 RBD亚单位疫苗的验证。此外，通过整合缺陷型慢病毒载体（IDLVs）靶向树突状细胞（DCs），并具有最小炎症特性，已被证明可以改善抗原定位并增强小鼠的免疫反应。铁蛋白是一种能够自组装成球形纳米笼的蛋白质，可以作为金属和其他治疗剂的天然运输载体。铁蛋白纳米颗粒稳定、尺寸均匀，并且可以进行化学修饰以作为多功能纳米载体。在铁蛋白表面添加靶向基团可以实现对生物靶标的多价锚定，增强其靶向药物递送的潜力。环糊精纳米颗粒具有亲水边缘和疏水空腔，可以封装各种货物。这些纳米颗粒具有生物相容性、高载药量和低毒性，使其成为递送脂溶性药物和产生强免疫反应的理想选择。它们的特性使其成为增强疫苗递送系统的有前景的选择。基于细胞膜的混合纳米载体，如HyPSomes，是通过将聚合物和细胞膜融合而成。这些混合载体比传统聚合物纳米颗粒更接近天然生物囊泡，提高了抗原和药物递送的效率。例如，将甲氧基聚乙二醇-b-聚乳酸（mPEG-b-PLA）与细胞膜融合，已产生针对哺乳动物靶标的有效疫苗递送载体。尽管新兴纳米载体具有巨大潜力，但优化其递送效率、安全性和生产成本仍然是其发展中的关键挑战。 4.纳米载体疫苗的临床和商业应用 随着对预防呼吸道传染病的日益重视以及纳米技术的进步，全球纳米载体疫苗市场稳步增长。尽管针对呼吸道感染的纳米颗粒疫苗相对较少已实现商业化，但许多疫苗目前正处于临床开发阶段（表2）。与传统方法相比，这些疫苗具有独特的抗原呈递机制。例如，mRNA疫苗允许在宿主细胞内直接翻译抗原，显著增强免疫原性（图3）。此外，许多纳米载体具有自我佐剂特性，减少了对额外佐剂的需求，并增强了免疫刺激。这些优势突显了纳米载体疫苗在抗击呼吸道疾病中的变革潜力。 图3. 典型纳米载体疫苗和非纳米载体疫苗的抗原摄取与处理。左：典型纳米载体疫苗。右：非纳米载体疫苗。抗原呈递细胞（APCs）通过受体介导的内吞作用或大吞噬作用摄取并处理纳米载体疫苗中的抗原，释放包裹的抗原（例如包裹在脂质纳米颗粒中的mRNA）。由于纳米载体疫苗尺寸较小且表面积较大，其细胞摄取效率高于非纳米载体疫苗。纳米载体还具有更高的可修饰性，能够实现精准的抗原靶向和可控的持续释放。这些特性与改善的生物相容性相结合，有助于降低自身免疫原性，使纳米载体成为一个有前景的平台。尽管需要进一步的临床研究来评估其安全性，但纳米载体避免了与减毒活疫苗相关的病毒复制风险。此外，与传统的灭活疫苗或减毒活疫苗相比，纳米载体疫苗无需病毒培养，从而缩短了生产时间，并且在抗原更新方面更具灵活性。缩写：ADV，腺病毒载体；CAR，嵌合抗原受体；LNP，脂质纳米颗粒；NPC，核孔复合体；VLPs，病毒样颗粒。 4.1.获批的纳米载体疫苗 COVID-19大流行加速了纳米载体疫苗的开发。辉瑞-BioNTech的BNT162b2和Moderna的mRNA-1273疫苗均利用脂质纳米颗粒（LNPs）进行抗原递送，并于2020年获得紧急使用授权。尽管这些疫苗取得了显著成功，但也面临一些挑战。BNT162b2的早期批次中完整mRNA含量低于预期，而mRNA-1273与心肌炎等不良事件有关。2021年，由于生产过程中的污染问题，日本召回了160万剂mRNA-1273。2022年5月，厦门大学开发了一种基于双重减毒流感A病毒载体并整合刺突蛋白RBD基因的鼻喷COVID-19疫苗。该疫苗在奥密克戎爆发期间获得紧急使用授权，并成为首个完成3期试验（ChiCTR2100051391i，平行）的COVID-19黏膜免疫疫苗。尽管其总体效力较为温和（28.2%），但它有助于遏制奥密克戎的传播。除了COVID-19，Moderna的mRESVIA（mRNA-1345）于2024年5月获批，成为首个非COVID-19 mRNA疫苗。该疫苗旨在保护60岁及以上的成年人免受呼吸道合胞病毒（RSV）相关的下呼吸道感染，在老年人群中表现出预期的安全性和有效性，突显了基于mRNA的疫苗的商业潜力。 4.2.临床试验中的纳米载体疫苗 2024年8月，由深圳申信生物技术开发的世界首个双价RSV mRNA疫苗IN006进入随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围临床试验（NCT06287450ii）。与此同时，Icosavax公司正在推进IVX-A12，这是一种针对RSV和hMPV的VLP疫苗，目前正在进行2期随机、修改双盲、活性对照试验（NCT06481579iii）。另一种基于VLP的RSV疫苗V-306已完成1期试验，显示出良好的安全性，并至少持续4个月的IgG滴度（NCT04519073iv，随机、安慰剂对照、双盲、序贯、平行队列、剂量递增、三种剂量）。赛诺菲也在进行1/2a期随机、安慰剂对照多臂剂量寻找研究，使用脂质纳米载体的RSV疫苗，结果预计于2025年公布（NCT05639894v）。尽管针对COVID-19和RSV的纳米载体疫苗已进入市场，但流感疫苗仍处于早期开发阶段。Novavax的NanoFlu，一种含有四种血凝素（HA）抗原的四价季节性流感疫苗，在涉及小鼠、雪貂和恒河猴的临床前研究中显示出强大的保护作用。3期试验表明，NanoFlu耐受性良好，并在增强体液和细胞免疫方面表现出色，特别是在老年人群中。这使得NanoFlu成为一种有前景的季节性流感疫苗候选疫苗（NCT04120194vi，随机、观察者盲、活性对照）。此外，四价镶嵌流感纳米颗粒疫苗FluMos-v1已进入1期开放标签、剂量递增临床试验（NCT04896086vii）。 5.总结与未来展望 纳米载体疫苗正在开启纳米医学的变革时代，提供卓越的物理化学稳定性、广泛的适用性以及适合大规模生产的特性。这些特性使其特别适合抗击病毒感染并实现靶向药物递送。最近，其在预防呼吸道传染病方面的潜力受到了广泛关注。下一阶段的研究将优先设计针对呼吸道病原体的广谱抗原，并增强这些抗原的长期表达，以确保持续的免疫保护（见临床医生专栏）。尽管具有巨大潜力，但纳米载体疫苗的广泛应用仍面临诸多挑战（见突出的问题），包括必须解决的监管和伦理考虑（见方框1）。 从工艺角度来看，纳米载体疫苗的吸入式递送在抗击呼吸道疾病方面具有巨大潜力。然而，优化纳米载体的雾化技术仍然是一个挑战，而这些材料的小尺寸引发了关于长期积累和潜在生物毒性的担忧，凸显了进行全面毒理学评估的必要性。此外，为解决储存问题，开发先进的冷冻干燥技术以在较不严格的条件下提高稳定性将是确保全球分发和广泛采用的关键。从抗原角度来看，呼吸道病毒的快速抗原演变对疫苗效力构成了重大障碍。传统策略往往难以跟上这些病毒的高突变率，导致需要频繁重新配制疫苗。一种更具可持续性的方法是设计针对保守抗原的广谱保护性疫苗，并结合纳米载体系统以增强免疫反应。这可以降低生产成本，简化物流挑战，并提供更持久、广谱的保护。对于基于mRNA的纳米载体疫苗，将纳米材料与环状RNA（circRNA）或自扩增RNA（saRNA）结合可以延长抗原表达并维持免疫刺激，从而进一步增强保护效果。从纳米材料的角度来看，一些纳米材料（如脂质纳米颗粒）已显示出增强免疫反应的内在佐剂特性。未来在设计具有靶向免疫刺激功能的纳米载体方面的进步，尤其是那些调节免疫细胞的载体，可能会显著增强疫苗效力。加强这些类似佐剂的特性可以使纳米载体疫苗成为下一代免疫策略的基石。通过应对这些挑战，纳米载体疫苗在革新免疫接种方面具有巨大潜力，尤其是在抗击呼吸道疾病方面，为疫苗开发和递送中的长期问题提供了创新解决方案。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。