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▎药明康德内容团队编辑在所有癌症类型中，肺癌是全球癌症死亡的第一大原因。据统计每年约有180万人死于肺癌，这一惊人的数据也反映出了在肺癌治疗领域未被满足的巨大需求。尽管免疫疗法已在癌症的临床治疗中得到了广泛应用，但是这一疗法并非万能，对于相当一部分患者来说免疫治疗并没有取得满意的疗效。以非小细胞肺癌（NSCLC）为例，这一癌种确诊人数占据肺癌总病例数约84%，5年存活率却只有25%。在临床上，仅一小部分NSCLC患者对免疫治疗产生应答，而这些幸运儿随着时间的推移也可能逐渐对治疗产生抗性，因此肺癌的临床治疗迫切需要找到新的方法或者利用现有药物进行新的治疗组合。图片来源：123RFKRAS基因是RAS家族的成员之一，其与约20%的癌症进展相关，如黑色素瘤、肠癌、胰腺癌等。在2013年，HHMI的科学家成功开发了针对KRASG12C的特异性共价抑制剂，比起靶向KRAS下游信号转导的抑制剂（如MAPK或MEK抑制剂），这种靶向KRASG12C突变形式的高特异性抑制剂的毒性相对较低，并在未来的数年间被迅速推广到临床应用。2021年，Amgen研发的KRASG12C抑制剂Lumakras获得FDA批准用于治疗KRASG12C突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌，成为首款获批的KRASG12C抑制剂疗法。尽管在治疗初期，患者的总缓解率较为理想并且该疗法所显示出的药物毒性较低，然而经过几个月的疗程后患者通常会出现治疗抵抗，继而导致癌症复发。在此情形下，将免疫疗法与靶向KRASG12C的抑制剂联合使用对于特定类型的肺癌治疗来说或许是一种更具前景的疗法。事实上，已有在研临床试验尝试将KRASG12C抑制剂与免疫检查点阻断剂疗法相结合治疗癌症的疗效。近期发表在Science Advances期刊的一篇文章揭示了KRASG12C的抑制剂如何改变肿瘤免疫微环境、并与免疫疗法协同增效对抗肿瘤的具体机制，这将有助于在临床治疗中筛选出对该联合疗法产生应答的患者群体，定制出精准的个体化治疗方案。在本研究中，研究人员在肺癌小鼠模型和体外细胞系中测试了免疫检查点阻断和KRAS抑制剂联合使用对于肺癌进展影响。在小鼠模型中，研究者发现这种组合疗法对于存在大量激活状态免疫细胞的肿瘤（即所谓的“热肿瘤”）有显著效果，成功遏制了癌症的发展。然而针对处于免疫抑制状态下的肿瘤，联合疗法却失效了。为了解这种疗效差异背后的成因，研究者进一步研究了KRASG12C突变对肿瘤、肿瘤微环境和免疫系统的影响，并在此基础上阐明靶向性抑制KRASG12C突变对于肿瘤免疫的影响及具体分子机制。他们发现，在肺癌细胞中突变的KRAS阻碍了干扰素相关信号的传导，而干扰素相关信号对于抗肿瘤免疫反应以及机体对免疫治疗的敏感性至关重要。为了观察KRAS抑制后所引发的相关变化，研究者选用Mirati公司的KRAS抑制剂MRTX1257进行后续实验探究，该抑制剂可选择性抑制KRASG12C。当对携带KRASG12C突变的肿瘤组织施加MRTX1257处理后研究人员观察到肿瘤免疫逃逸效应被遏制，而这与干扰素（IFN）相关信号的增强以及免疫因子表达谱的改变相关。此外，在免疫逃逸型肺癌小鼠中抑制这一突变后，肿瘤微环境的促肿瘤状况被逆转：肺部肿瘤微环境中免疫抑制性细胞减少，而可对肿瘤进行杀伤的T细胞增多。这些发现提示，抑制KRASG12C可以重塑肿瘤免疫微环境，使其从免疫抑制状态转向免疫激活状态，肿瘤由“冷”慢慢变“热”。图片来源：123RFKRASG12C抑制剂对肿瘤微环境的免疫活化让科学家们燃起了希望：这种疗法或许能增强肿瘤对免疫检查点阻断疗法的敏感性。但是事与愿违，研究人员对两组小鼠分别施加PD-1抑制剂或PD-L1+LAG-3抗体组合方案，这些小鼠同时接受了KRAS抑制剂治疗，并且肿瘤均处于免疫抵抗状态。研究者发现上述治疗方案都没有改善小鼠对于KRAS抑制剂治疗的应答，也没有进一步促进由KRASG12C抑制所启动的免疫微环境重塑。在文中，研究人员认为这一现象并非由于肿瘤细胞抗原提呈不足所造成的，因为即使利用表观遗传学干预手段促使MHC I类抗原分子再度表达，这些细胞对于上述联合治疗的应答也并没有出现改善。“因此我们得出结论，尽管抑制KRASG12C会引起显著的肿瘤微环境重塑，使肿瘤变‘热’，但这些变化可能并不足以使得高度免疫抵抗状态下的肿瘤恢复对免疫检查点阻断疗法的敏感性。”研究者在文中写道。了解KRASG12C抑制剂的作用机制以及它们如何调节肿瘤免疫微环境可以帮助医护人员准确识别那些无法从KRASG12C抑制剂+抗PD-1组合疗法中获益的患者，并为他们定制其他的治疗策略。在本研究中，研究者采用了另一种具有高度免疫原性的KRASG12C肺癌模型进行研究，该模型对KRASG12C抑制剂的应答良好，仅用MRTX1257进行单药处理就成功消灭了小鼠体内28%的肿瘤，当MRTX1257与抗PD-1疗法联合使用后抗肿瘤效力得到进一步增强，取得完全缓解的小鼠比例高达66%。进一步的分析发现，KRASG12C抑制剂处理后肿瘤细胞中与T细胞浸润及活化相关的基因群以及IFN相关信号通路的基因表达均被上调，与此同时免疫抑制性细胞因子的表达被下调。此外，活化性T细胞和NK细胞比例增加、中性粒细胞显著降低以及活化型抗原递呈细胞的增加。而经过KRASG12C抑制剂+抗PD-1联合治疗后，肿瘤细胞中免疫浸润及活化相关的基因表达进一步上调。图片来源：123RF从分子机制上看，抑制KRASG12C上调了IFN信号通路相关基因的表达，这一过程是通过抑制Myc来完成的。此外，在携带不同KRAS突变的II型肺泡细胞中IFN通路相关基因均呈抑制状态，提示这一现象很可能是肺细胞中的保守机制。为验证IFN信号通路对于肿瘤免疫治疗的影响，研究人员阻断了肺癌细胞中的IFNγ受体信号，发现肿瘤细胞内固有的IFN信号通路对于维持KRASG12C抑制治疗的长效性不可或缺。总言之，这些发现表明，在具有免疫原性的肿瘤中，抑制KRASG12C可以刺激抗肿瘤免疫反应并且增强小鼠对免疫检查点阻断治疗的敏感性，这个过程依赖于肿瘤细胞干扰素相关信号的上调。但是对于缺乏肿瘤抗原的“冷”肿瘤，KRASG12C抑制剂疗法无法增加其对免疫疗法的应答，这些发现可以有效指导KRASG12C抑制剂+抗PD-1疗法组合在临床上的应用。“KRAS抑制剂依然是非常新颖的疗法，因此还有很多需要研究的地方，如它们何时最为有效、以及它们可以与哪些疗法安全地组合进行联合治疗，从而为患者提供延长生命的最佳机会，”本文的通讯作者之一Miriam Molina Arcas博士在新闻稿中表示，“我们的研究是其中的重要组成部分，表明将免疫检查点阻断与KRAS抑制剂相结合可能对特定的癌症类型有效，这对于未来临床试验的设计至关重要。”研究人员表示，未来他们将招募患有“热肿瘤”的肺癌患者开展相关临床试验，以明确该联合疗法确实对这一患者群体的疗效。药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息参考资料：[1] Mugarza, Edurne et al. “Therapeutic KRASG12C inhibition drives effective interferon-mediated antitumor immunity in immunogenic lung cancers.” Science advances vol. 8,29 (2022): eabm8780. doi:10.1126/sciadv.abm8780[2] Who might better benefit from KRAS and PD-1 combos? New Mirati drug study offers a clue, Retrieved July 27th, 2022, from https://www.fiercebiotech.com/research/who-might-better-benefit-kras-and-pd-1-combos-new-mirati-drug-study-offers-clue[3] New combination therapy shows early promise against certain lung cancers, Retrieved July 27th, 2022, from https://www.crick.ac.uk/news/2022-07-20_new-combination-therapy-shows-early-promise-against-certain-lung-cancers免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新