Array BioPharma, Inc.

Adagrasib（8EOO6HQF8Y，BMS-986503，MRTX-849，Krazati，阿达格拉西布）是一种口服小分子 KRAS GTP 酶抑制剂，对 KRAS G12C 突变体具有活性，由 Mirati Therapeutics（现为百时美施贵宝）开发。 2022 年12月12日，该药在美国获批用于治疗 KRAS G12C 突变阳性的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC)，并于不久后上市。 2024 年，该药在欧盟获批用于该适应症，并在美国获批与西妥昔单抗联合用于治疗 KRAS G12C 突变阳性的晚期/转移性结直肠癌 (CRC)。 在临床开发方面，该药目前处于 III 期临床试验阶段，用于一线治疗 KRAS G12C 突变阳性的晚期/转移性非鳞状 NSCLC，联合帕博利珠单抗和铂类化疗。此外，该药物目前正在进行单药或联合其他药物治疗其他亚型KRAS G12C突变阳性晚期/转移性实体瘤（包括胰腺导管腺癌 (PDAC)）的临床评估。 该化合物源于Mirati Therapeutics与Array BioPharma的药物研发合作，Array BioPharma于2019年被辉瑞收购。2021年，Mirati Therapeutics将该化合物在大中华区的开发和销售权授权给再鼎医药。2024年1月，百时美施贵宝完成对Mirati Therapeutics的收购。 2021年，该产品在美国获得孤儿药资格认定，用于治疗KRAS G12C突变阳性非小细胞肺癌 (NSCLC)。同年，该产品在美国获得突破性疗法认定，用于治疗既往接受过全身治疗的KRAS G12C突变阳性NSCLC患者。  2022 年，该药物在美国被授予突破性疗法认定，可与西妥昔单抗联合用于治疗 KRAS G12C 突变阳性的晚期结直肠癌。 中  文  名：阿达格拉西布 英  文  名：Adagrasib 中文化学名： [(2S)-4-[7-(8- 氯萘-1- 基)-2-[[(2S)- 1- 甲基吡咯烷-2- 基] 甲氧基]-5,6,7,8- 四氢吡啶并[3,4-d] 嘧啶-4- 基]-1-(2- 氟丙烯酰基) 哌嗪-2- 基]-乙腈 英文化学名： {(2S)-4-[7-(8-chloronaphthalen-1-yl)-2-{[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]-methoxy}-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-1-(2-fluoroprop-2-enoyl)piperazin-2-yl}acetonitrile 化学文摘号（CAS号）：2326521-71-3 结构式： 分 子 式：C32H35ClFN7O2 分 子 量：604.1 剂型与规格 KRAZATI ™片剂（美国）：200mg。 适应症 KRAZATI ™片剂（美国）：是一种 RAS GTP 酶家族抑制剂，适用于治疗经 FDA 批准的检测确诊为 KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 成年患者，且这些患者此前至少接受过一种全身治疗。 专利情报信息 化合物、用途专利 WO 2026055099，CN 121337993，US 2024101553，WO 2023219409，WO 2022271923，WO 2022214594，WO 2021154929，WO 2021141628，CN 113004269，WO 2021088938，WO 2021078312，WO 2021078285，WO 2021068898，WO 2021023247，US 2020308170，US 2020262837，WO 2020146613，WO 2020101736，WO 2020047192，WO 2019217307，US 2019270743，US 2019144444，WO 2017201161，WO 2014052699。 晶型、盐专利 WO 2026003808，IN 202441029435，CN 115521312，CN 115504976，CN 114920739，CN 114773342，WO 2022056307，CN 113527294，CN 113429405。 中间体、合成方法专利 IN 202441025955，CN 120718016，IN 202441016500，IN 202341078240，WO 2023226900，CN 116675690，CN 116410145，CN 116120243，WO 2023039020，CN 115626897。 制剂及组合物专利 WO 2026088084，WO 2025184572，WO 2025132549，WO 2025128880，CN 119909188，CN 119733053，US 2025082648，WO 2025049814，WO 2024263889，WO 2024249551，CN 118846070，WO 2024213699，WO 2024173761，CN 117982509，WO 2024081674，WO 2024076985，WO 2024072931，CN 117582503，WO 2024039897，WO 2024008185，WO 2023230205，WO 2023204259，WO 2023194310，WO 2023183936，WO 2023140846，WO 2023114875，WO 2023056020，WO 2023010121，WO 2023009572，WO 2022262797，WO 2022251193，WO 2022216648，WO 2022165142，WO 2022031952，WO 2021260111，WO 2021259972，WO 2020118066，WO 2020055761，WO 2020055760，WO 2020055758，WO 2020055756，WO 2020055755。

6 月 24 日，CDE 官网显示，皮尔法伯（Pierre Fabre）申报的恩考芬尼胶囊上市申请获受理，联合西妥昔单抗和 FOLFOX 用于治疗 BRAF V600E 突变型转移性结直肠癌（CRC）成年患者的一线治疗。2026 年 4 月，该适应症已被 CDE 纳入优先审评。 来源：CDE 官网 Insight 数据库显示，这是恩考芬尼在国内申报上市的第 3 项适应症。此前，恩考芬尼已在国内递交两项上市申请并获批，适应症分别为联合西妥昔单抗用于治疗 BRAF V600E 突变结直肠癌，联合比美替尼用于治疗 BRAF V600E 突变转移性非小细胞肺癌。 恩考芬尼是一款 BRAF 抑制剂，最初由 Array BioPharma 开发。2019 年 6 月，辉瑞通过收购 Array（交易总金额为 114 亿美元）获得了该产品在美国、加拿大和拉丁美洲、非洲和中东地区所有国家/地区开发和商业化的独家权益。 小野制药拥有恩考芬尼在日本、韩国的开发和商业化权益，皮尔法伯实验室则拥有其在欧洲、亚洲和拉丁美洲的独家权益。 恩考芬尼目前已在全球获批了多项适应症，涉及结直肠癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、黑色素瘤。根据辉瑞财报，恩考芬尼和比美替尼 2025 年给公司带来了 7.16 亿美元的销售额，同比增长 18%。 编辑：月牙 封面来源：企业logo/站酷海洛 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。

Background TRKA（原肌球蛋白受体激酶 A，由NTRK1 基因编码），是受体酪氨酸激酶（RTK）家族核心成员。TRKA过表达在多种肿瘤中已被证实是强有力的致癌驱动因子，并且还参与调控神经元发育、存活、痛觉感知等生物活动。TRKA是神经生长因子（NGF）的高亲和力受体，其受体激酶结构域以NGF依赖的方式过度激活， 伴随着下游信号通路如RAS-MAPK、PI3K-AKT的激活， 参与肿瘤细胞增殖的JAK2-STAT3通路、PLC γ通路和HIPPO通路， 侵入、上皮间充质转变（EMT）、神经周围浸润（PNI）、耐药性以及癌症疼痛。此外，NTRK1与其他基因融合产生的嵌合致癌基因也是肿瘤发生和癌症发展的直接原因。因此，TRKA既是神经科学核心靶点，也是泛癌靶向治疗明星靶点。 TRKA的结构与功能  TRKA 由NTRK1 基因（1 号染色体 1q21-q22）编码，全长 796 个氨基酸，成熟糖基化蛋白分子量约 140kDa。特异性高亲和力配体为神经生长因子 NGF，也可结合低亲和力 NT-3，常与 p75NTR 共受体协同，增强配体亲和力、微调信号。TRKA 为I 型单次跨膜糖蛋白，分三大核心区域：胞外配体结合区（ECD）、跨膜区（TMD）和含有关键磷酸位点的胞内区（ICD）。其中，ECD以Ig2 结构域为主，结合 NGF 位点，负责配体识别、结合、受体二聚化。TMD负责锚定细胞膜、介导配体诱导的受体同源二聚化。 当游离NGF 同源二聚体结合 TRKA 胞外 Ig2 结构域后，可诱导 TRKA 单体形成同源二聚体，其构象改变、解除自抑制。胞内激酶域相互靠近，反式自磷酸化激活环 Y676/Y680/Y681，完全激活激酶活性。随后进一步磷酸化 Y496、Y791 等位点，招募下游衔接蛋白，启动三大核心信号通路：Ras/MAPK/ERK 通路（增殖、分化、神经突生长）、PI3K/Akt 通路（存活、抗凋亡）和PLCγ/Ca²⁺/PKC 通路（突触可塑性、痛觉调控）。 致癌激活机制不依赖上述通路，而是通过基因易位 / 重排，NTRK1 激酶域与上游含二聚化结构域伴侣基因（TPM3、TPR 等）融合。融合蛋白无需 NGF配体结合、自发形成二聚体、持续激酶激活， 活化下游 MAPK/PI3K 通路，从而驱动肿瘤无限增殖、抗凋亡、侵袭转移。 靶向TRKA的药物研发进展  基于TRKA在神经科学和泛癌靶向治疗的双重调控作用，靶向TRKA的药物研发已成为肿瘤和神经系统疾病的热点，形成单克隆抗体、小分子化药、PROTAC、合成多肽等多元化研发格局。目前，由诺诚健华原研的Zurletrectinib、由Turning Point Therapeutics原研的Repotrectinib、由Nerviano Medical Sciences原研的Entrectinib、由Loxo Oncology和Array BioPharma原研的Larotrectinib Sulfate均已上市，大多用于治疗NTRK融合阳性实体瘤。此外，还有多种药物处于临床试验阶段。 关于TRKA在研的部分药物进展如下表所示： TRKA的细胞模型 为助力TRKA靶点药物研发，南京科佰开发了NGF/hTRKA Effector Reporter Cell、NGF/Canine TRKA Effector Reporter Cell、TRKA CHO细胞筛选模型，产品验证结果如下： NGF/hTRKA Effector Reporter Cell  CBP74174 Figure 3. Recombinant NGF/hTRKA Effector Reporter Cell constitutively expressing TRKA. Figure 4. Dose Response of Recombinant Human β-NGF Protein in NGF/TRKA Effector Reporter Cells(C21). Figure 5. Inhibition of rhNGF-induced Reporter Activity by NGF Neutralization Ab in NGF/hTRKA Effector Reporter Cell(C21). Inhibition of rhNGF-induced Reporter Activity by TRKA Inhibitor in NGF/hTRKA Effector Reporter Cell(C21). NGF/Canine TRKA Effector Reporter Cell CBP74230 Figure 6. Dose Response of Recombinant Human β-NGF Protein  in NGF/Canine TRKA Effector Reporter Cell (C19). Figure 7. Inhibition of NGF-induced Reporter Activity by Canine NGF Neutralization Ab in NGF/Canine TRKA Effector Reporter Cell (C19). TRKA CHO  CBP74508 Figure 8. Recombinant TRKA CHO constitutively expressing TRKA. 药物靶点模型 报告基因细胞模型可以很好的反映分子作用机制，同时具备更小的变异性和更好的可操作性，已被中检院及药企广泛应用于抗体药物生物活性的检定，对于药物研发、质量控制、批次放行都有重要意义。 科佰生物公司十分重视研发创新，凭借细胞功能改造技术、高精度和灵活的基因编辑工具平台，提供包括激酶，GPCR，免疫治疗，耐药等多类疾病靶点的药物检测细胞模型。目前已覆盖1500多株现货细胞模型，同时提供高质量的Cell-base生物测活服务。 免疫治疗靶点细胞模型 ● T Cells Activation Assays (NFAT, IL2, NFκB….) ● Fc Effectors Activity Assays ( ADCC, ADCPs…) ● Immune Checkpoint Bioassays: Co-Inhibitory Targets (PD-1/PD-L1&2, TIGIT/CD155, CTLA4, LAG3, LILRB4/APOE, CD112R/CD112, SIRPα/CD47, TIM-3, BTLA/HVEM, CD161/CLEC2D, TIGIT&PD-1, LAG3&PD-1, CTLA4&PD-1 Combi…) ● Immune Checkpoint Bioassays: Co-Stimulatory Targets (OX40, 4-1BB, GITR, CD27, HVEM/LIGHT, CD28, BTLA…) ● Cytokines and Growth Factor Assays ( BCMA, TGFβ, EGF, CSF1R, IL2, IL15, IL4&13, IL6, IL10, IL11, IL12, IL18, IL23, IL31, IL36, IFNs, OSMR, RANKL, TPO, TIE2, Wnt, EPO, VEGF, TSLP, NGF…) ● Others (TLR family members, STING，A2A family members, SARS Cov2…) -科佰生物产品- 免疫治疗细胞库 点击查看 BaF3激酶靶点细胞株 点击查看 GPCR细胞库 点击查看 耐药细胞 点击查看 <<  滑动查看下一张图片  >> 部分文字，图片来源网络，如涉及侵权，请联系告知。 ● 免疫关键靶点 LTBR：从分子机制到临床转化前景 ● NPFFR2 细胞模型 ● BAFF/BAFFR：B 细胞免疫的 "生死开关" 关注科佰生物 了解更多资讯 热线电话：4008-750-250 药靶模型联系方式:华东销售经理(上海）：18240630236/18114809104 华东销售经理(江苏、安徽）：15715191010 华北销售经理：18628311252 华南销售经理：13823536064 华中&华西销售经理：18071545918 全国销售经理：13816461235 邮箱：sales@cobioer.com 网站：www.cobioer.com