Mirati Therapeutics, Inc.

李昀 | 撰文又一 | 编辑上周（4月30日），为期六天的AACR（美国癌症研究协会）年会在芝加哥闭幕。作为领域内最重要的展示平台和交流机会，来自中国的参会者给出了足够高的关注。“每年AACR来自中国的参会者都越来越多，但今年和去年相比，感觉是爆发式的增长。亚洲面孔充斥了各种场合，尤其是一些我们擅长的领域，比如ADC。”一名参会多年的行业人士说到。根据统计，这次来参会的中国药企有111家，设计创新药246款；其中ADC就有86款，占比35%。其中不少公司，已经在今年的JPM上有过亮相。但AACR和JPM、ASCO的侧重点略有不同，因此参会目的也不同。“在JPM上，投资者是主角。公司的团队也是希望能拿到合作和资金。而AACR和ASCO则更偏向科研：其中AACR上来自公司的研发人员比较多，而ASCO来的临床医生会比较多。”“所以和JPM相比，AACR的会间谈话都是有点nerd的。”上述人士调侃道，“氛围上有细微的差别。在JPM上大家身上多少带着些任务，但是来AACR就感觉就是纯粹来上学的，聊天的都是同学。”随着今年国内资本环境没有明显转好，而出海的口子却越扩越大，因此，在学术展示和交流之外，参会企业也会尤其留心两类信息：一是MNC都在干什么；二是公司核心管线的竞品数据。“有些公司会选择在JPM上接触MNC。但在JPM上，MNC展示的一般都是比较成熟的管线；而在AACR上，你能看到这些MNC又有什么新方向。可能数据的不确定性还很高，但这正是可以合作的地方。”一名在美工作的BD说到。-01-来自MNC的消息由于AACR是很多新药和新疗法首次亮相的舞台，因此展出内容以早中期临床分析为主。其中不少展现出令人惊艳的潜力，但由于距离成功还有一段距离，因此外界关注度一般。但不可否认的是，它们提示了未来行业的可能性。比如来自勃林格殷格翰的HER2突变NSCLC新药 Zongertinib，在这次大会上就受到了很大关注。这是一种TKI类药物，最新公布的三期临床数据极其乐观：ORR高达71%，为该亚型癌症中前所未有的高水平。要知道，上一个同适应症新药Enhertu在去年的全球销售额达到了37.54亿美元。这说明虽然针对HER2这一靶点的研究已经不算新鲜，但其可能带来的商业价值还远远未饱和。而Enhertu的ORR为50%左右，仅这一点而言Zongertinib就表现出很大的潜能。同时，Zongertinib 的给药方式为口服，和注射的Enhertu相比依从性更好。“单就这一个适应症而言，Zongertinib未来成为标准疗法的可能性很大。但是技术手段不同，TKI对突变位点的要求更高，所以不太适合跨癌种。”另一款引发重点讨论的新药是来自GSK的Jemperli。年会上，GSK主要展示了这款PD-1单抗的最新治疗数据：在治疗103名dMMR/MSI-H局部晚期直肠癌患者时，84名出现临床完全缓解，即没有癌症迹象，而其中82名患者未接受手术。这项研究之所以重要，是因为它给予了一种可能性：未来的癌症治疗，患者不需要手术、化疗或放疗，可以实现器官保留。纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究负责人也对这项研究高度评价：如果在更大规模的试验中证实这一结果，单独使用免疫疗法是完全可能实现的。因此，尽管dMMR/MSI-H局部晚期直肠癌属于小适应症，但它提示了免疫治疗在“完全治愈”和“替代入侵式治疗”上存在很大发展空间，或许会颠覆目前局部癌症的治疗模式。K药也带来了一些新鲜的适应症。比如Keynote-689这项针对局部晚期头颈部鳞状细胞癌的临床，将患者的复发或死亡风险降低了27%。虽然和其它适应症相比，K药这次数据表现比较一般，但这是该癌种“在二十多年来的首个阳性实验”，因此对患者而言具有里程碑的意义。该适应症的上市申请正在接受FDA 优先审查，将于6月得到答复。可以看到，在这次的AACR上，曝光度比较高的还是一些老药和老靶点。也因此，不少参会者认为今年是“小年”。“今年大药企很多都是公布随访数据，没有什么FIC的新动作。之后在ASCO上会有更加详细的数据释出，目的还是为临床推广做准备。”上述参会人员说到。-02-KRAS受到关注在今年AACR上，对于KRAS这一靶点来说足以称得上是大年了。在过去几年的重要行业年会上，KRAS的风头一直被TROP2、CLDN18.2等热门靶点盖过，直到今年多个KRAS G12D抑制剂首次公布临床前或临床I期数据，并表现出优异效果，引起了各方兴趣。“KRAS G12C曾经火过一阵子，但效果相对其它治疗方式，确实没有太突出的地方。现在轮到G12D了，相对于G12C来说，它适合的胰腺癌没有太多靶向药物，所以突破的意义更大。”上述参会人员解释道。劲方医药和Verastem联合开发的VS-7375公布了一项临床前数据，显示其在治疗KRAS G12D突变的胰腺癌患者上有一定发现。研究显示，VS-7375能同时作用于KRAS 蛋白的 “开启”和“关闭”状态，这意味着无论该蛋白是否促进细胞增殖，它都能发挥作用。目前，劲方已在国内开展该药的II期临床试验，而Verastem则预计于年中开启I/IIa期试验。来自Revolution的Zoldonrasib拿出了Ⅰ期结果：在 90 例KRAS G12D突变的晚期实体瘤患者中，对其中18 例可评估疗效的非小细胞肺癌患者进行分析，ORR为 61%，DCR为89%，中位缓解时间为1.4 个月，这表明药物起效相对较快，且与传统标准治疗多西他赛相比有显著提高。除了KRAS G12D以外，已有药品上市的KRAS G12C药物也在曾经困扰过的问题上有了一些突破。来自安进的Sotorasib和来自Mirati的Adagrasib都属于已经上市的KRAS G12C药物，用以治疗相关突变NSCLC，在耐药性上被市场验证为较差。而在此次AACR大会上，一些新思路提供了解决方向：比如Genprex公司的研究展示了通过基因疗法克服Sotorasib获得性耐药问题等。同时，之前KRAS G12C主要用于NSCLC的治疗，而此次AACR上的报告显示：其与EGFR 抗体Sotorasib + 帕尼单抗，Adagrasib + 西妥昔单抗）的联合治疗对结直肠癌也很有效果。两家公司都在今年对临床的最新进展做了汇报。除了上述提到的几款药物，还有礼来的LY4066434、阿斯利康的AZD0240带来了相关内容的展示。由于阶段尚早，展示内容主要集中在抗肿瘤活性上。但这两家公司切入KRAS的方式比较特别：礼来做的是泛KRAS抑制剂，旨在应对多种突变；阿斯利康做的则是TCR-T疗法。那么，这一次的KRAS热是否会是昙花一现？上述BD人士认为，这股热潮能否持续下去，还要看后续的证据支持。“接下来的ASCO上，大概率会有更多相关的数据展出。但这个领域的探索比较少，临床风险比较高，所以不太可能出现一窝蜂内卷的情况。”-03-ADC的天下和之前几届一样，这一届AACR的ADC展示，依然被中国药企承包了。而一些ADC新靶点的展示，也为这次有些沉寂的大会带来了一些变化。其中讨论度最高的就是CDH17。这一靶点虽然具有很多理想特性：比如组织特异性，但它在部分正常组织中仍有可检测水平。以前，当ADC的连接子还不够稳定时，这种研发风险较高的靶点常常被视为边缘。而如今随着ADC技术的提升，对这一新靶点的尝试也越来越多。今年的AACR上，做出相关报告的中国企业就不胜枚举：包括维立志博的LBL-054、华东医药的HDM2017、宜联生物的YL127、SOTIO Biotech的SOT109、博奥信生物的BSI-721、橙帆医药的VBC108、礼新医药的LM-350、先声药业的SCR-A008等。同样第一个开始吃螃蟹的还有基石药业的CS5006，这是同类首创、靶向全新靶点ITGB4 的ADC，目标适应症包括NSCLC、头颈鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌等。AACR上展示的临床前研究显示，CS5006在多种动物模型中均表现出强效的抑瘤作用，且耐受性良好。除了新靶点以外，不少公司在技术手段上也多有探索。比如康弘药业的KH815，就是全球首款进入临床阶段的双毒素 ADC 新药。它搭载了拓扑异构酶1 抑制剂和 RNA 聚合酶 II 抑制剂两种有效载荷，可以通过协同作用进行多维打击，从而克服传统单毒素 ADC 存在的耐药现象。再比如宜联生物开发的非内吞ADC，通过肿瘤微环境特异性酶来释放毒素，进一步打开了 ADC 药物的应用空间。尽管上述创新度较高的管线目前还处于临床前或临床早期，但它们的大部分都被高盛选为今年大会上最值得关注的中国资产。由此可以看出不仅是MNC，国外资本同样意识到了国内早期开发工作的价值所在。“这次ADC展出给我的总体感觉是，国内企业的胆子确实越来越大了。”上述BD人士由于长期不在国内，同时也不是ADC领域从业者，因此对这次的全新印象感到有些惊讶。“这说明很大情况下，‘内卷’是信心不足的结果。在积累了那么多出海的成功案例之后，感觉国内越来越放开手脚了。”就在一个月后，同样在芝加哥，另一场行业盛会ASCO也将举行。尽管大环境的向好变化很难体察，但可以肯定的是：这些公司不会停下他们前往的脚步。......欢迎添加作者交流：李昀：liyun940820

在生物医药领域，创新如海岸线上翻涌不息的浪潮一般，奔腾向前。坐落在美国加利福尼亚州南部的圣地亚哥，正是行业浪潮的引领地之一，是当之无愧的“生物医药创新海岸（Biotech Beach）”。这里的产业生态圈汇聚着超过1000家生物医药技术公司，以及80多所相关科研机构和高等学府。学术和产业创新的成果在这里碰撞出火花，衍生出一款又一款新兴疗法，造福人类健康。深耕这片创新海岸多年，药明康德圣地亚哥基地不仅为当地的医药健康产业创新作出了积极贡献，也以更多实际行动回馈圣地亚哥生态圈，共同打造一个更为绿色和健康的社区。▲药明康德圣地亚哥基地员工及其亲友参加“世界地球日”公益活动在刚刚过去的周末，药明康德圣地亚哥基地的员工和亲友一起，于圣地亚哥泻湖（San Dieguito Lagoon）共同组织公益活动，清理塑料、玻璃瓶等人造垃圾。该活动也广受当地居民关注，多人携子女一道前来参加。正如本活动的合作伙伴、非营利组织“我想要一个干净的圣地亚哥”（ILACSD）所言，这些大大小小的垃圾如果不及时清理，可能会通过溪流和雨水渠流到海边，破坏当地生物的生存环境。与此同时，药明康德圣地亚哥的员工也在基地自发组织电子设备等回收活动，进一步兑现我们的全球绿色承诺。作为负责任的企业公民，不管是守护生命健康，帮助全球合作伙伴加速研发、为患者带来好药新药，还是守护我们的家园，与社群共生共长，都是我们为自身所扎根的创新热土作出的积极贡献。▲药明康德美国圣地亚哥基地的合全药业（上）和辉源生物（下）园区事实上，早在成立之初，药明康德就与圣地亚哥结下了不解之缘——当地蓬勃发展的生物技术产业，与药明康德“一体化、端到端”的新药研发和生产服务平台有着天生的契合。“药明康德是一个值得信赖的合作伙伴，我们已经合作了20年。”圣地亚哥的行业老兵John Hood博士曾在采访中说道。他在当地先后任职于多家明星生物医药公司，2021年，其创立的Impact Biomedicines被Celgene公司以70亿美元收购。他随后创立了Endeavor Biomedicines，并于2024年拿到1.32亿美元的C轮融资。▲John Hood博士参加药明康德圣地亚哥园区扩建庆典为了更好地赋能北美乃至全球的客户，药明康德圣地亚哥研发基地于2016年投入运营，为小分子API和制剂提供从工艺研发到生产的一体化服务，以及以生物学为中心的一系列临床前药物研发服务。“药明康德团队一直是一个稳定、高效且富有成效的合作伙伴，在我们努力为癌症患者创造有意义新疗法的过程中，我们深深感谢他们的支持。”原Mirati Therapeutics高级副总裁、药物发现负责人Matt Marx博士曾多次感谢药明康德过去10年间对KRAS抑制剂研发的支持。2022年，美国FDA批准该公司的KRAS抑制剂上市。2024年，这家在圣地亚哥起步的公司以48亿美元被百时美施贵宝收购。这一切只是药明康德做对的事、为社区和产业贡献的一个缩影。今后的日子里，我们将继续与社会各界一道，践行绿色运营的道路，并持续助力全球医药健康产业创新、为全球病患带去希望。我们深信，只有在可持续发展的环境中，科学创新才能生生不息，人类未来的生命质量才能获得持久的提升。Known as the "Biotech Beach," San Diego, located in the United States, is home to a thriving life sciences ecosystem, with over 1,000 biotech companies and 80 research institutes fueling breakthroughs in human health. Since its foundation, WuXi AppTec has been proud to contribute to this vibrant innovation hub through integrated API development and manufacturing, drug product development and manufacturing, and biology-focused preclinical drug discovery services.Our long-standing collaborations with local industry leaders—including support for KRAS inhibitor research that led to FDA approval—reflect our deep commitment to advancing science from San Diego to the world.Beyond our work in the lab, we are equally dedicated to giving back. This past weekend, employees and their families organized a volunteer clean-up at San Dieguito Lagoon, collecting waste to protect local ecosystems. Internally, our team also led a site-wide recycling initiative, reinforcing our global commitment to sustainable operations.At WuXi AppTec, we believe that scientific innovation and environmental stewardship go hand in hand—laying the foundation for a healthier future for both people and the planet.免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

上次文章【PRMT5-MTA抑制剂，还要怎么卷下去？】发出后，很多朋友给我了留言，都提到了我疏忽和错误的地方，在这里向各位朋友表示感谢。需要更正和补充的具体内容如下：<1>原文中的AMG-193的结构有误，应该是三氟甲基苯基取代，不是三氟甲基吡啶取代。<2>疏忽了非常重要的一篇文章，Mirati Therapeutics在2022年发表在RSC Medicinal Chemistry上，介绍了筛选到的一些Fragment hits和一些优化过程。这些Fragment应该就是上篇文章中很多follow思路的来源所在。<3>除了上篇文章中提到的9家已经或即将进入临床阶段的follow，还遗漏了一家：恒瑞的HRS-6719【恒瑞医药1类癌症新药获批临床】。