This is a randomized, double-blind, placebo-controlled study of the investigational drug uridine as a treatment for suicidal ideation in veterans.
The investigators hypothesize that the administration of a naturally occurring dietary supplement, uridine, will rapidly reduce suicidal ideation in veterans. The purpose of this study is to determine whether 4 weeks of uridine supplementation is an effective treatment for suicidal ideation in veterans, when compared to a group taking a placebo.

开始日期2018-04-02

申办/合作机构

VA Office of Research and Development

NL-OMON24695

/ RecruitingN/A

Bioequivalence of uridine bioavailability in healthy elderly after bolus intake of a nucleotide and an alternative ingredient.

开始日期2015-07-20

申办/合作机构-

100 项与尿苷相关的临床结果

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100 项与尿苷相关的转化医学

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100 项与尿苷相关的专利（医药）

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13,991

项与尿苷相关的文献（医药）

2025-12-31·Future Science OA

Evaluating cytidine, uridine, and gabapentin combinations for pain modulation and p-CREB expression in neuropathic model

Article

作者: Alzaghari, Lujain F. ; Qnais, Esam Y. ; Al-Najjar, Mohammad A. A. ; Barakat, Muna ; Chellappan, Dinesh Kumar ; Alqudah, Abdelrahim ; Athamneh, Rabaa Y.

AIMS:

To evaluate the analgesic and neuroprotective effects of cytidine, uridine, and gabapentin-administered alone and in combination-in models of diabetic neuropathy and formalin-induced acute and inflammatory pain.

MATERIALS & METHODS:

Oral doses of cytidine, uridine, and gabapentin (100 mg/kg each) were administered to rats with streptozotocin-induced diabetic neuropathy and in a formalin test model. Behavioral responses were recorded at 30, 60, and 120 minutes following treatment after five weeks of diabetes induction. Spinal cord p-CREB expression was measured to assess molecular changes, and pretreatments with naloxone, yohimbine, and methysergide were employed to explore opioid, adrenergic, and serotonergic contributions.

RESULTS:

All treatments significantly reduced formalin-induced pain in both acute and inflammatory phases (p < 0.05; p < 0.001) and increased mechanical pain thresholds in the diabetic neuropathy model at all-time points (p < 0.05). Combination therapy proved more effective than gabapentin alone (p < 0.05) and was associated with decreased spinal p-CREB levels, indicating altered anti-nociceptive signaling.

CONCLUSIONS:

The combined use of cytidine, uridine, and gabapentin enhances analgesia and neuroprotection compared to monotherapy, supporting its potential as a novel, analgesic-free treatment strategy for diabetic neuropathy.

2025-09-01·TALANTA

One-stop solution for wide polar range compounds: Preparation and application of quaternary ammonium salt molecular cage stationary phase

Article

作者: Li, Zhen ; Lan, Tao ; Liu, Sheng ; Pei, Dong ; Zhu, He ; Ding, Ruifang ; Lv, Mei ; Wang, Litao ; Zhang, Yangyang ; Zuo, Ying ; Hu, Jinxia

The separation and analysis of complex samples with wide polar range on a singular column is always a difficult problem in separation and analysis science. In this study, the RCC3-R molecular cage modified with the quaternary ammonium salt stationary phase (RCC3-GQ@silica) was successfully prepared and applicated in the separation of wide polar range compounds. In the Reverse Phase Liquid Chromatography (RPLC) mode, due to the hydrophobicity and π-π interactions provided by the cyclohexane and benzene rings in the molecular cage structure, this stationary phase demonstrated effective separation capabilities for alkylbenzenes, polycyclic aromatic hydrocarbons, phenols, and anilines. In the Hydrophilic Interaction Liquid Chromatography (HILIC) mode, the study explored the separation performance of this stationary phase for sugars and inorganic salts. Utilizing a mixed mode of HILIC/RPLC/Ion Exchange Chromatography (IEC), effective separation was achieved for sulfonamides, nucleosides, acids, and amino acids, indicating good separation effects for medium to strongly polar compounds as well as various hydrophilic compounds. Combining various separation modes, the RCC3-GQ@silica stationary phase successfully separated 91 compounds across 15 categories. These results not only demonstrate the potential of the stationary phase in expanding the range of polarities of analyzable compounds and achieving multipurpose use on a single column, but also confirm its effective separation of nucleosides in pure water systems, further emphasizing the significant application potential of RCC3-GQ@silica stationary phase in the field of green chemistry.

2025-09-01·TALANTA

Protein-inorganic hybrid flowers with a two-stage accelerated strategy for stimulated activation of CRISPR/Cas12a enhance polynucleotide kinase biosensing

Article

作者: Wu, Hai ; Wang, Qi ; Xia, Juan ; Yang, Shuo ; Fan, Suhua ; Li, Yang ; Chen, Xiumei

Polynucleotide kinases (PNK) play a crucial role in DNA damage repair and are closely associated with specific diseases, making them promising targets for therapeutic intervention. In this study, we propose a two-stage accelerated strategy that utilizes protein-inorganic hybrid flowers (PHFs) to enhance the performance of the terminal deoxynucleotidyl transferase (TdT)-combined CRISPR/Cas12a system (TCS) for efficient detection of PNK activity. In TCS, the participation of PHFs confines the substrate probes (SPs) to a limited space, thereby significantly enhancing the local concentration of phosphorylated 3' termini of SPs and effectively promoting the enzymatic reaction kinetics as the first step in the accelerated strategy. Upon encountering the target PNK, the phosphorylated 3' termini were promptly recognized and dephosphorylated to 3'-OH termini. Subsequently, TdT catalyzed the assembly of deoxyadenosine triphosphates (dATPs) without a template, rapidly activating the CRISPR/Cas12a system by forming multiple polyadenine (poly-A) chains. PHF-fixed poly-A chains then substantially boosted the localized concentration of CRISPR/Cas12a systems and vastly enhanced their efficacy in cleaving reporter nucleic acids. Our findings indicated that the spatial confinement effect facilitated by PHFs promoted frequent molecular collisions and accelerated multiple enzymatic reactions. The developed sensing strategy allows for the detection of PNK activity within a linear range of 0.001-1 U/mL, with a detection limit of 1.82 × 10^-4 U/mL. Additionally, this strategy has been successfully applied to detect PNK activity in cell extracts and to screen for PNK inhibitors. Owing to these advantages, PNK can be rapidly and accurately detected with a high sensitivity, specificity, and biostability.

项与尿苷相关的新闻（医药）

2025-04-29

·Cytiva学堂

解码细胞培养基开放与优化方法，助力生物工艺发展！

哺乳动物细胞是生物制药领域中最常用的宿主细胞之一，广泛应用于重组蛋白和单克隆抗体的生产。在过去的60年中，哺乳动物细胞培养技术经历了从简单到复杂、从小规模到工业化的巨大演变。培养基，作为细胞生长的“营养基石”，其配方优化对于提升产品产量、提升产品质量稳定性以及控制生产成本具有决定性影响，是上游工艺开发中的核心环节。01哺乳动物细胞培养用培养基配方的历史演变早期细胞培养基依赖血清或组织提取物，这些成分虽能支持细胞生长，但其复杂化学性质和可变性带来了污染风险，且难以明确细胞生长所需的最小营养成分。上世纪60年代HAM F12和DMEM/F12等经典培养基的成功开发，标志着培养基配方从经验驱动向科学设计的转变。这些培养基逐渐取代血清，成为当时细胞培养的主流选择。进入21世纪无血清培养基在早期成就的基础上，通过精细化补料策略、过程控制、质量源于设计（Quality by Design）理念的引入，以及个性化培养基定制的趋势，推动了培养基配方的持续优化。研究人员致力于开发能够支持更高细胞密度、更强细胞活力和更高重组蛋白含量的培养基配方，以满足日益增长的生物制药需求。02细胞培养基的关键组分能源物质：葡萄糖是主要碳源，但高乳酸积累可能抑制细胞生长。替代碳源（如半乳糖、甘露糖）和优化谷氨酰胺代谢（如使用丙酮酸或谷氨酸）可改善代谢效率，减少副产物积累。氨基酸：必需氨基酸（如亮氨酸、色氨酸）和非必需氨基酸（如精氨酸、半胱氨酸）对细胞生长和产品质量具有显著影响，需精确调控其浓度以满足细胞代谢需求。脂质和维生素：脂质前体（如胆碱）和维生素（如B族维生素）对细胞膜结构和代谢至关重要。微量元素和无机盐：铜、锌等微量元素以及钠、钾、钙等离子在代谢调控和渗透压平衡中发挥关键作用，需精确配比以确保细胞生长环境的稳定性。03细胞培养基开发全流程细胞培养基的开发是一个系统化的过程，涵盖需求分析与设计、组分筛选优化以及工艺放大与验证三个阶段。1在需求分析与设计阶段需明确目标产物的特性（如抗体类型），确定关键质量属性（CQAs），并设计实验方案（DoE）以指导后续开发。2在组分筛选优化阶段研究人员基于培养基原型库，优化氨基酸、维生素和微量元素等关键组分，并根据代谢需求调整补料成分与浓度，确定补料的时机与频率，实现精准营养供给。3在工艺放大与验证阶段研究人员将培养工艺从摇瓶逐步转移到生物反应器，调整规模放大参数，并验证批次一致性和稳定性，确保工业生产的可靠性和一致性。图1：细胞培养基开发流程图04细胞培养基优化方向产量优化提高产量是培养基优化的核心目标。关键营养素浓度的平衡对细胞生长和抗体产量至关重要。例如，葡萄糖和谷氨酰胺的比例需要精确调控，以确保细胞获得足够的能量和碳源，同时避免代谢副产物的积累1。代谢副产物如乳酸和氨的积累会抑制细胞生长，降低抗体产量2。因此，优化培养基时需要通过实验设计和动态监测，控制这些副产物的生成。此外，能量代谢的调节也是提高产量的重要策略。通过补充三羧酸循环（TCA循环）中间物，如α-酮戊二酸和苹果酸，可以增强细胞的能量代谢，提高抗体产量3。质量属性调控抗体质量属性的优化同样至关重要。糖基化调控是影响抗体功能和稳定性的关键因素4。图2：N-糖糖型图谱4例如，调整锰离子浓度可以显著影响糖型分布, 在添加了锰离子的实验中，当环境中葡萄糖的浓度为30 mM时，高甘露糖型水平较低5，尿苷和半乳糖的补充可以改变末端糖结构6，这些调控措施可以显著提高抗体的稳定性和生物活性。此外，电荷异构体控制也是优化的重要方面。表一总结了酸碱峰形成的主要原因。通过明确酸碱峰形成原因，能够有的放矢地进行优化。表1：酸碱峰形成原因例如针对C端赖氨酸保留引起的碱峰，及时调整铜锌离子浓度比例可显著降低碱峰比例7，而培养温度和pH的精确控制可以减少脱酰胺水平8，从而提高抗体的均一性和稳定性。最后，聚集体与片段控制也是优化的重要内容。EDTA和半胱氨酸的添加可以减少蛋白质片段化9，而渗透压的调节可以降低蛋白质聚集10，提高抗体的稳定性。温度策略的优化也可以显著影响产物的稳定性，确保抗体在储存和运输过程中的质量。05细胞培养基优化方法系统生物学和机器学习方法的广泛应用，为培养基优化提供了强大的技术支持。系统生物学通过整合多组学数据（如基因组学、转录组学、代谢组学）和计算模型，深入理解细胞代谢网络。GEMs-基因组规模代谢模型通过整合细胞的代谢网络和蛋白分泌通路，预测关键代谢途径和营养需求。FBA-通量平衡分析通过计算代谢网络中的通量分布，优化培养基成分以提高目标产物的产量。动态代谢模型结合实验数据，模拟细胞在不同培养条件下的动态代谢行为。机器学习方法则通过分析大量实验数据，识别隐藏模式并预测最佳培养条件。监督学习可以预测培养基成分对细胞生长和抗体产量的影响，例如利用监督学习框架优化了CHO细胞培养基的金属离子例如铁和锌离子浓度，提高了抗体的电荷均一性11。非监督学习通过聚类分析发现培养基成分与细胞行为之间的隐藏关系，例如利用PCA分析指出过高的半胱氨酸水平会压倒细胞的抗氧化防御系统，最终阻碍细胞生长12。混合机器学习和系统生物学框架与基于模型的实验设计（DoE）相结合，显著提高了实验效率，减少了实验负担和复杂性。系统生物模型提供细胞过程的机制理解，机器学习算法擅长从复杂数据集中识别模式和进行预测，两者的协同作用加速了培养基优化进程。结语哺乳动物细胞培养基开发经历了从经验驱动到数据驱动的转型，系统生物学通过多组学整合和代谢网络建模揭示关键营养需求，机器学习则从海量数据中挖掘优化规律。两者结合的智能框架结合模型引导的实验设计，大幅提升了优化效率，同时降低了实验成本与复杂性。Cytiva中国细胞培养基开发基地依托HyClone品牌，针对本土企业对高效开发和精准适配的需求，提供商业化培养基和补料组合的定制服务。基地利用全球庞大的培养基原型库，根据客户需求筛选或优化培养基和补料配方，实现量身定制。同时，引入先进的培养基开发和实验设计理念，结合细胞代谢通路分析、DoE方法和检测设备，灵活制定方案，提供全方位服务支持，解决细胞生长缓慢、存活率低等问题，满足高质量品控需求。随着生物制药行业的不断发展，哺乳动物细胞培养基的开发和优化将继续朝着更加精准、高效和智能化的方向迈进。通过跨学科的协同创新，未来的研究将进一步突破现有技术瓶颈，为生物制药行业带来更优质、更经济的治疗产品，推动行业的持续进步和创新。如您对培养基优化有任何问题或需求请扫码留下您的信息，我们将有专人与您联系！参考文献1.Hong JK, Nargund S, Lakshmanan M, et al. Comparative phenotypic analysis of CHO clones and culture media for lactate shift. J Biotechnol. 2018;283:97-104. doi:10.1016/j.jbiotec.2018.07.0422.Pereira S, Kildegaard HF, Andersen MR. Impact of CHO Metabolism on Cell Growth and Protein Production: An Overview of Toxic and Inhibiting Metabolites and Nutrients. Biotechnol J. 2018;13(3):e1700499. doi:10.1002/biot.2017004993.Saldanha M, Padhye K, Warke VG, et al. A feed enrichment strategy targeting the tricarboxylic acid cycle for increasing monoclonal antibody production and alleviating ammonia accumulation in Chinese hamster ovary cell culture.Biochemical Engineering Journal, 2023; Volume 192, 108836. https://doi.org/10.1016/j.bej.2023.108836.4.Torkashvand F, Vaziri B. Main Quality Attributes of Monoclonal Antibodies and Effect of Cell Culture Components. Iran Biomed J. 2017;21(3):131-141. doi:10.18869/acadpub.ibj.21.3.1315.Surve T, Gadgil M. Manganese increases high mannose glycoform monoclonal antibody expressed in CHO when glucose is absent or limiting: Implications for use of alternate sugars. Biotechnol Prog. 2015;31(2):460–467.6.Gramer MJ, Eckblad JJ, Donahue R, et al. Modulation of antibody galactosylation through feeding of uridine, manganese chloride, and galactose. Biotechnol Bioeng. 2011;108(7):1591-1602. doi:10.1002/bit.230757.Luo J, Zhang J, Ren D, et al. Probing of C-terminal lysine variation in a recombinant monoclonal antibody production using Chinese hamster ovary cells with chemically defined media. Biotechnol Bioeng. 2012;109(9):2306-2315. doi:10.1002/bit.245108.Chung S, Tian J, Tan Z, et al. Industrial bioprocessing perspectives on managing therapeutic protein charge variant profiles. Biotechnol Bioeng. 2018;115(7):1646-1665. doi:10.1002/bit.265879.Trexler-Schmidt M, Sargis S, Chiu J, et al. Identification and prevention of antibody disulfide bond reduction during cell culture manufacturing. Biotechnol Bioeng. 2010;106(3):452-461. doi:10.1002/bit.2269910.Paul AJ, Handrick R, Ebert S, Hesse F. Identification of process conditions influencing protein aggregation in Chinese hamster ovary cell culture. Biotechnol Bioeng. 2018;115(5):1173-1185. doi:10.1002/bit.2653411.Gangwar N, Balraj K, Rathore AS. Explainable AI for CHO cell culture media optimization and prediction of critical quality attribute. Appl Microbiol Biotechnol. 2024;108(1):308. Published 2024 Apr 24. doi:10.1007/s00253-024-13147-w12.Komuczki D, Stadermann A, Bentele M, et al. High cysteine concentrations in cell culture media lead to oxidative stress and reduced bioprocess performance of recombinant CHO cells. Biotechnol J. 2022;17(11):e2200029. doi:10.1002/biot.202200029本期关键词：#HyClone

细胞疗法

2025-02-21

·生物探索

Nature | 当癌症疫苗遇上"癌王"：一场改写生命剧本的细胞革命

引言在肿瘤学的"无人区"，胰腺癌始终是医生手中的一根刺——它隐秘而凶险，确诊时大多已转移，五年生存率长期困在12%的魔咒中。更令人绝望的是，这种拥有钢铁般微环境的肿瘤对免疫治疗近乎"绝缘"，90%的PD-1抑制剂临床试验在此折戟。但2月19日《Nature》的一项里程碑研究“RNA neoantigen vaccines prime long-lived CD8+ T cells in pancreatic cancer”，如同暗夜中的一道惊雷：个性化mRNA疫苗成功唤醒"超长待机"的免疫细胞军团，在16名接受疫苗的胰腺癌患者中，50%实现三年无复发，最长生存者已跨越四年大关，而他们体内的抗癌T细胞竟被预测能存活数十年！这项由纪念斯隆凯特琳癌症中心领衔的研究，破解了癌症疫苗领域的"哥德巴赫猜想"——如何让疫苗诱导的T细胞既具备强大杀伤力，又拥有堪比干细胞的持久生命力。研究人员通过创新的uridine-mRNA脂质体技术，将患者肿瘤中"隐藏"的新抗原（neoantigen）精准递送，成功激活了原本在胰腺癌中几乎"沉默"的CD8+ T细胞。单细胞追踪技术CloneTrack揭示：这些细胞不仅在血液中巡逻长达3.8年，更进化出类似组织驻留记忆T细胞（Tissue-resident memory T cells, Trm）的特性，持续分泌颗粒酶B（Granzyme B）等杀伤武器。最惊人的是，通过数学模型推算，20%的T细胞克隆可能具备跨越人类自然寿命的生存潜力，这意味着一次疫苗接种或可带来终身免疫监护！当两例复发患者的肿瘤样本被解密，另一个颠覆性发现浮出水面：所有疫苗靶向的癌细胞克隆竟被"清零"，残余肿瘤完全由非靶向克隆构成。这种精准的"免疫编辑"效应，如同为癌细胞设置了进化死胡同。此刻，我们终于摸到了攻克"癌王"的门环——正在进行的全球III期临床试验IMCODE 003（NCT05968326），或将宣告癌症疫苗从科学幻想走向临床治愈的新纪元。这场由mRNA技术引领的免疫革命，正在重写癌症治疗的基本法则：不是与肿瘤殊死搏斗，而是教会免疫系统记住敌人的模样，让它们成为守护生命的"永生哨兵"。在与癌症的百年抗争中，胰腺癌始终是医学界的"珠穆朗玛峰"。这种被称为"癌王"的疾病，五年生存率长期徘徊在12%以下。但该研究为这场攻坚战带来了革命性突破——一种个性化mRNA疫苗成功激活了持续数年的"长寿"免疫细胞，将患者无复发生存期延长3倍。这项发现不仅改写了胰腺癌治疗史，更揭示了癌症疫苗设计的黄金法则。暗夜中的曙光：胰腺癌的免疫治疗困境胰腺导管腺癌（PDAC）的恶性程度堪称实体瘤之最，88%的患者在确诊后五年内离世。传统化疗方案mFOLFIRINOX虽能延长生存期，但代价是严重的骨髓抑制和神经毒性。更令人沮丧的是，这类"冷肿瘤"（cold tumor）由于突变负荷低，对免疫检查点抑制剂几乎毫无反应。关键难题浮出水面：新抗原荒漠：平均每个胰腺癌细胞仅携带50-60个突变，远低于黑色素瘤（>500），导致可被免疫系统识别的肿瘤特异性抗原（neoantigen）极度稀缺免疫抑制微环境：肿瘤相关成纤维细胞构筑物理屏障，调节性T细胞（Treg）营造免疫抑制"护城河" T细胞衰竭：即便少数免疫细胞突破重围，也会因持续抗原刺激进入功能耗竭状态破局之道：个性化mRNA疫苗的设计革命研究团队开发的autogene cevumeran疫苗，创新性地将mRNA技术与免疫调控相结合，形成四大突破性设计：新抗原优选算法通过全外显子测序筛选肿瘤特异性突变；使用NetMHCpan 4.1预测HLA-I/II表位结合力；最终选择20个免疫原性最强的候选新抗原。核苷酸工程改造采用尿苷（uridine）修饰的mRNA骨架，延长半衰期；优化密码子使用频率，提升翻译效率达300%。脂质纳米递送系统 DOTMA/DOPE脂质体形成400nm颗粒；静脉注射后靶向淋巴结DC细胞，激活交叉呈递。时序治疗策略术前单剂PD-L1抑制剂（atezolizumab）解除免疫刹车；术后8次疫苗初免+1次加强，间隔21天；后续衔接mFOLFIRINOX化疗清除残余病灶震撼数据：免疫记忆的"时间胶囊" 在19例接受根治手术的患者中，16例产生疫苗特异性T细胞应答。经过3.2年中位随访，这些"免疫应答者"展现出惊人的生存优势：临床终点：免疫监测揭示更深远影响：超长待机的杀伤部队疫苗诱导的CD8+ T细胞平均寿命7.7年（范围1.5-100年） 20%克隆具有多十年生存潜力，可能超越宿主寿命组织驻留记忆表型单细胞测序显示高表达ZNF683、PRDM1等组织驻留记忆T细胞（Trm）标志物维持颗粒酶B（GZMB）、穿孔素（PRF1）等效应分子表达精准打击能力 TCR亲和力检测显示，克隆对突变表位的EC50低至0.005μM 对野生型表位的交叉反应性降低1000倍微观战场：疫苗如何改写免疫命运通过PhenoTrack技术追踪单克隆T细胞的时空演化，研究揭示了疫苗作用的三大机制： 1. 从零到一的克隆扩增在736,000个治疗前T细胞中，仅发现2个疫苗相关克隆（0.0003%），证明疫苗成功激活了全新免疫应答。 2. 动态表型转换扩增期（0-8周）：T细胞高表达MKI67、TYMS等增殖基因，数量扩增100倍收缩期（8-12周）：转向效应表型，GZMB+细胞占比达58% 记忆期（>1年）：形成CXCR4+KLF2+循环型Trm，定期巡逻全身 3. 免疫编辑效应在2例复发患者中，肿瘤克隆进化分析显示：疫苗靶向的新抗原完全消失出现免疫逃逸克隆，但未获得转移优势临床启示：癌症疫苗的黄金时代这项研究不仅验证了个性化疫苗的可行性，更确立了成功疫苗的六大标准：新抗原质量＞数量：单个高亲和力表位胜过多个弱抗原初免-加强时序：8次初免建立基础免疫，1次加强延长记忆联合免疫调控：PD-L1抑制剂破除肿瘤微环境抑制纳米递送优化：脂质体靶向增强淋巴结归巢治疗时间窗：微小残留病灶阶段接种效果最佳免疫监测指标：克隆持久性＞峰值数量未来：从胰腺癌到泛癌种治疗基于此研究的全球多中心III期临床试验（NCT05968326）已启动，未来可能在以下方向突破：转化方向早期干预：将疫苗应用于新辅助治疗阶段联合疗法：与CAR-T、双特异性抗体等协同作战动态接种：根据克隆动态监测进行加强免疫预防疫苗：针对遗传性胰腺癌高风险人群技术延伸人工智能预测新抗原-MHC复合物构象自复制mRNA技术延长抗原表达时间微流控芯片快速筛选最佳抗原组合生命新篇：重新定义癌症治愈这项突破不仅带来了生存期的延长，更开启了通过免疫记忆实现功能性治愈的新纪元。我们教会了免疫系统记住肿瘤的模样，而这种记忆，可能比癌症本身更持久。在人类抗癌史上，2025年注定成为转折点。当mRNA疫苗遇上新抗原，当精准医学邂逅免疫记忆，我们正在见证癌症治疗从"延缓死亡"到"重获新生"的质变。这场静默的细胞革命，终将改写无数生命的命运轨迹。参考文献 Sethna Z, Guasp P, Reiche C, Milighetti M, Ceglia N, Patterson E, Lihm J, Payne G, Lyudovyk O, Rojas LA, Pang N, Ohmoto A, Amisaki M, Zebboudj A, Odgerel Z, Bruno EM, Zhang SL, Cheng C, Elhanati Y, Derhovanessian E, Manning L, Müller F, Rhee I, Yadav M, Merghoub T, Wolchok JD, Basturk O, Gönen M, Epstein AS, Momtaz P, Park W, Sugarman R, Varghese AM, Won E, Desai A, Wei AC, D'Angelica MI, Kingham TP, Soares KC, Jarnagin WR, Drebin J, O'Reilly EM, Mellman I, Sahin U, Türeci Ö, Greenbaum BD, Balachandran VP. RNA neoantigen vaccines prime long-lived CD8+ T cells in pancreatic cancer. Nature. 2025 Feb 19. doi: 10.1038/s41586-024-08508-4. Epub ahead of print. PMID: 39972124. 责编|探索君排版|探索君转载请注明来源于【生物探索】声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！ End 往期精选围观 Nature Methods | “等深度”模型重塑空间生物学格局：深度学习与空间转录组学的完美结合热文 Nature Methods | 从数据洪流到精准测绘：ACE重新定义全脑神经元分析热文 Nature | C末端酰胺修饰：为蛋白质降解提供临床治疗的新武器热文 Science | 颠覆传统基因组结构变异研究：Genome-Shuffle-seq的高效生成与精确检测热文 Nature | IL-27：肿瘤免疫治疗的新突破，增强T细胞活力的关键因子

信使RNA疫苗免疫疗法临床3期细胞疗法

2025-01-31

·生物谷

「癌细胞的生存之道」Nat Metab | 新研究揭示癌细胞如何抵御化疗引起的饥饿和死亡

虽然化疗成功地治疗了癌症并延长了许多患者的生命，但它并不总是对每个人都有效。癌细胞会重新调整它们将燃料转化为能量的代谢过程，以规避化疗药物的作用。许多化疗药物都是所谓的抗代谢药，旨在破坏肿瘤生长和存活所需的细胞过程。前不久，来自纽约大学、劳拉和艾萨克-珀尔穆特癌症中心以及马萨诸塞大学的研究人员揭示了癌细胞逃避化疗药物的两种方式。相关研究结果于2024年11月26日在线发表在Nature Metabolism期刊上，论文标题为“Glucose limitation protects cancer cells from apoptosis induced by pyrimidine restriction and replication inhibition”。化疗药物与嘧啶合成在这项研究中，研究人员使用了三种化疗药物：雷替曲塞（raltitrexed）、N-（膦酰乙酰）-L-天冬氨酸（PALA）和布喹那（brequinar）。这些药物能够阻止癌细胞制造嘧啶，而嘧啶是构成RNA和DNA的重要组成部分。癌细胞必须获得足够的嘧啶才能快速增殖和生长。某些化疗药物通过破坏嘧啶合成途径，使癌细胞迅速陷入饥饿状态，并最终导致细胞凋亡（apoptosis，即程序性细胞死亡）。低糖环境下的生存策略然而，癌细胞并不会轻易放弃。研究人员发现，在葡萄糖（血糖的化学术语）供应不足的情况下，癌细胞仍然能够找到生存的方法。这种低糖环境实际上减缓了尿苷核苷酸（uridine nucleotides）的消耗，从而降低了化疗药物的效果。正常情况下，尿苷核苷酸的制造和消耗是为了帮助构建遗传密码和促进细胞代谢。但当化疗药物阻断了DNA和RNA的合成时，尿苷核苷酸库的消耗也被阻断了，因为需要葡萄糖将尿苷的一种形式UTP转变成另一种可用的形式UDP-葡萄糖。图：葡萄糖将UTP分流到UDP-葡萄糖合成途径，在抑制 DHODH 时会增加复制压力低糖环境的影响具有讽刺意味的是，低葡萄糖的肿瘤微环境反而减缓了细胞对尿苷核苷酸的消耗，从而可能减缓了癌细胞的死亡率。癌细胞需要耗尽包括尿苷核苷酸在内的嘧啶构成单元，然后才会自我毁灭。此外，低糖环境还无法激活位于线粒体表面的两种蛋白——BAX和BAK。这些蛋白被激活后会瓦解线粒体，并立即引发一系列有助于启动细胞凋亡的Caspase酶。研究的意义论文第一作者、纽约大学格罗斯曼医学院病理学系博士后研究员Minwoo Nam博士说：“我们的研究显示了癌细胞如何抵消低葡萄糖肿瘤微环境的影响，以及这些代谢变化如何最大限度地降低化疗药物的效果。我们的研究结果解释了肿瘤微环境中的代谢改变如何影响化疗的问题：低血糖减缓了尿苷核苷酸的消耗和耗竭，而这是促进癌细胞生长并阻碍其凋亡所必需的。” Possemato教授指出，未来可以利用这些研究成果开发新的化疗或联合疗法，以改变癌细胞在低糖微环境中的反应，使其与在其他稳定葡萄糖微环境中的反应相同。此外，还可以开发诊断测试来测量患者的癌细胞如何最有可能对低血糖微环境产生反应，并预测患者对特定化疗药物的反应程度。未来的方向 Possemato团队计划进一步研究阻断其他癌细胞通路如何触发细胞凋亡以应对这类化疗药物。他提到，一些实验性药物，如Chk-1抑制剂和ATR抑制剂，已经可以达到这一目的，但由于患者对这些药物的耐受性不佳，还需要研究更多的药物。在这项研究中，研究人员扫描了已知参与细胞代谢的3000个癌细胞基因，通过基因缺失确定哪些基因是癌细胞在化疗后存活所必需的。他们发现，大多数对细胞在低糖肿瘤环境中存活至关重要的基因也参与了嘧啶合成，这是许多化疗药物所靶向的一个精确生物途径。因此，他们的实验重点是研究不同实验室培养的克隆癌细胞在化疗后对低葡萄糖的反应，以及糖含量降低会影响哪些其他化学过程。参考资料： Minwoo Nam et al. Glucose limitation protects cancer cells from apoptosis induced by pyrimidine restriction and replication inhibition. Nature Metabolism, 2024, doi:10.1038/s42255-024-01166-w. 本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~

寡核苷酸抗体药物偶联物

100 项与尿苷相关的药物交易

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D00342	尿苷	-	DB02745

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
躁郁症1型	临床2期	美国	Repligen Corp.	2006-03-01

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分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


5288 (AAN2020)	N/A	癫痫性脑病	-	Uridine supplementation	簾齋獵繭糧範艱膚範夢(蓋鏇廠糧鬱衊憲鑰糧艱) = 餘艱鑰鑰獵觸夢憲鏇鏇艱糧範壓糧網鏇衊範觸 (觸範構積積艱艱蓋艱積 )	-	2020-04-14
ACTG 5229 \| A5229 (Pubmed \| AIDS)	N/A	脂肪营养不良	165	NucleomaxX	齋選觸積膚遞積選夢獵(製蓋艱鹹壓觸鑰鏇築鑰) = 鬱夢醖積襯選蓋壓範憲艱網膚醖繭糧簾淵襯願 (製鬱鑰鏇齋觸鹽醖廠餘 )	-	2010-10-23
				Placebo	齋選觸積膚遞積選夢獵(製蓋艱鹹壓觸鑰鏇築鑰) = 艱廠夢製顧製膚膚繭鏇艱網膚醖繭糧簾淵襯願 (製鬱鑰鏇齋觸鹽醖廠餘 )
IAS2009	N/A	脂肪营养不良	45	Uridine	遞範壓繭膚獵遞壓淵製(襯糧蓋願鑰淵窪淵鹹觸) = 糧餘醖齋製網襯選觸鬱襯獵遞繭鬱淵鹹餘蓋醖 (鏇製淵繭夢憲窪膚襯獵 ) 更多	-	2009-01-01
				Pravastatin	遞範壓繭膚獵遞壓淵製(襯糧蓋願鑰淵窪淵鹹觸) = 製窪繭範遞鏇餘壓鹹餘襯獵遞繭鬱淵鹹餘蓋醖 (鏇製淵繭夢憲窪膚襯獵 )
SFN2008	N/A	创伤性脑损伤	-	Uridine 16mg/kg	鑰膚壓鏇廠鹹築餘範糧(積獵廠餘積鏇淵顧網積) = 憲壓觸鏇窪繭範鬱鬱簾鏇壓觸築廠簾壓觸鹹範 (艱觸積製膚鹹膚選構衊 )	-	2008-11-18
				Uridine 32mg/kg	鑰膚壓鏇廠鹹築餘範糧(積獵廠餘積鏇淵顧網積) = 繭網範淵築簾獵築繭積鏇壓觸築廠簾壓觸鹹範 (艱觸積製膚鹹膚選構衊 )
EULAR2007	N/A	线粒体肌病	9	Mitocnol	遞鹽網遞製艱艱構顧築(鏇窪衊顧廠鹹艱築蓋觸) = 壓顧襯鏇齋鹹鏇顧願夢淵醖艱選網醖廠築觸構 (築糧齋鏇蓋壓製醖築窪 ) 更多	积极	2007-06-13
				Zidovudine	遞鹽網遞製艱艱構顧築(鏇窪衊顧廠鹹艱築蓋觸) = 蓋鹽顧糧壓鹽觸築遞鏇淵醖艱選網醖廠築觸構 (築糧齋鏇蓋壓製醖築窪 ) 更多
IAS2003	N/A	-	-	Uridine	糧鑰簾積蓋艱憲齋願鹹(壓範網繭糧鬱獵網鏇齋) = fully restored 壓網願選鬱簾遞醖觸壓 (壓願壓遞鬱願顧選顧鏇 ) 更多	-	2003-01-01