Dalian Medical University

在狼疮肾炎临床治疗中，很多患者都会遇到同一个困境：激素、吗替麦考酚酯、环磷酰胺轮番使用，甚至用上贝利尤单抗、利妥昔单抗等生物制剂，蛋白尿、抗dsDNA抗体依旧居高不下，病情反复难以控制。 为何绝大多数常规方案，都无法彻底根治难治性狼疮肾炎？本质原因并不是药物疗效不足，而是所有传统药物，都存在同一个治疗盲区。而达雷妥尤单抗的出现，恰好补齐了这个长期被忽视的短板。 本文结合《大连医科大学学报》2024核心综述、《新英格兰医学杂志（NEJM）》权威研究，用直白易懂的语言，深度拆解达雷妥尤单抗治疗狼疮肾炎的底层逻辑与完整作用原理，帮助大家彻底读懂这款新兴靶向药物。01 狼疮肾炎的病根：复发耐药的罪魁祸首 想要读懂达雷妥尤单抗，首先要理清狼疮肾炎的完整发病链条。狼疮肾炎属于自身抗体介导的免疫复合物肾病，发病流程简单可概括为三步： 1. 免疫异常活化：机体B淋巴细胞异常增殖分化，大量转化为致病性浆细胞； 2. 自身抗体泛滥：浆细胞持续分泌抗dsDNA抗体、抗核抗体等致病抗体； 3. 肾脏不可逆损伤：抗体与体内抗原结合形成免疫复合物，沉积在肾小球，激活补体诱发持续性炎症，久而久之造成肾小球硬化、肾纤维化，最终进展为尿毒症。 在所有致病性浆细胞中，细胞类型分为两类，这也是区分普通狼疮肾炎与难治性狼疮肾炎的关键： 短期活化浆细胞：存活周期短，寄居在外周血中，也是绝大多数常规药物的靶向对象； 长寿静止浆细胞：定植于骨髓免疫庇护龛内，存活周期长达数年，处于休眠状态，可源源不断分泌自身抗体，几乎对激素、免疫抑制剂、B细胞类生物制剂全部耐药。 直白总结：长寿浆细胞，就是难治性狼疮肾炎久治不愈、频繁复发的根本元凶。02 盘点短板：主流治疗药物为何全部失效？ 目前临床所有一线、二线狼疮肾炎治疗药物，均无法清除长寿浆细胞，这也是难治病例的最大痛点，各类药物局限性如下（文献依据）： 糖皮质激素+免疫抑制剂（MMF/环磷酰胺）：广谱压制全身免疫系统，副作用大；仅能灭杀外周短期活化浆细胞，无法渗透骨髓清除长寿浆细胞； 贝利尤单抗/泰它西普：靶向BAFF/APRIL通路，仅能抑制B细胞活化分化，无法作用于已经发育成熟、停止分化的长寿浆细胞； 利妥昔单抗（CD20单抗）：耗竭全身B细胞，但浆细胞表面无CD20靶点，药物无法识别结合，对致病性浆细胞完全无效。 此前临床唯一可清除长寿浆细胞的药物为硼替佐米，但该药细胞毒性强、神经病变与感染风险高，临床适用人群受限，安全性短板难以规避。在此背景下，安全性能更优的CD38靶向药物——达雷妥尤单抗，成为最优破局方案。03 药物基础：什么是达雷妥尤单抗？ 达雷妥尤单抗是一款全人源化IgG1型抗CD38单克隆抗体，最早获批用于复发难治性多发性骨髓瘤，凭借精准的浆细胞靶向能力，逐步跨界应用于自身免疫性疾病领域。 CD38是一种跨膜功能糖蛋白，其表达特性是该药治疗狼疮肾炎的核心基础： CD38在长寿浆细胞、活化浆细胞表面呈超高丰度表达，在普通B/T细胞表面低表达。简单来说，CD38就是致病性浆细胞的专属“身份标签”，达雷妥尤单抗可精准锁定带标签的致病细胞，实现靶向灭杀。04 核心治疗原理：双重机制，直击LN两大病灶 结合大连医科大学学报综述及NEJM研究证实，达雷妥尤单抗通过精准清除致病细胞+全域免疫调节双重机制治疗狼疮肾炎，既解决耐药问题，又阻断肾脏炎症通路，从根源上治疗难治性病例。4.1 核心机制：靶向清除两类致病性浆细胞 药物特异性结合浆细胞表面CD38靶点，通过补体依赖性细胞毒性、抗体依赖性细胞毒性、细胞吞噬三大生物学途径，定向裂解致病细胞，实现双向清除： 清除外周活化浆细胞：快速降低患者体内抗dsDNA抗体滴度，短期内缓解肾脏急性炎症、减少蛋白尿，快速控制活动性病情； 清除骨髓长寿浆细胞：攻克传统药物最大盲区，灭杀骨髓内休眠的长寿浆细胞，从源头切断自身抗体合成，从根本上降低疾病复发概率。 临床数据佐证：经达雷妥尤单抗治疗后，患者体内自身抗体可下降50%~60%，长寿浆细胞数量大幅耗竭，抗体分泌能力被显著抑制。4.2 辅助机制：多维调控全身免疫紊乱 除灭杀浆细胞外，该药还可全方位优化狼疮患者免疫微环境，辅助巩固治疗效果： 下调体内I型干扰素活性，缓解狼疮特征性慢性自身免疫炎症； 抑制致病性T细胞向肾脏组织浸润，减轻肾小管间质损伤； 减少免疫复合物在肾小球沉积，阻断肾脏纤维化进程。05 机制层面优势：对比传统浆细胞类药物 目前临床仅两款药物可清除长寿浆细胞，达雷妥尤单抗相较老牌药物硼替佐米，机制层面优势十分明显： 作用方式：达雷妥尤单抗精准靶向CD38致病细胞；硼替佐米广谱抑制蛋白酶体，无靶向性； 毒副作用：达雷妥尤单抗仅轻微引发输注反应、低球蛋白血症；硼替佐米易诱发周围神经病变、重度感染； 适用周期：副作用温和，可用于长期维持治疗；硼替佐米毒性较强，仅适合短期诱导挽救治疗。 NEJM研究明确指出：达雷妥尤单抗治疗难治性狼疮肾炎的整体疗效与硼替佐米持平，但安全性更优，是现阶段浆细胞靶向治疗的首选方案。06 适用人群（基于作用机制） 结合药物作用原理及文献入组标准，该药最适配以下三类难治性狼疮肾炎患者： 激素+吗替麦考酚酯/环磷酰胺标准方案治疗无效，长期持续性蛋白尿； 贝利尤单抗、泰它西普、利妥昔单抗等B细胞生物制剂治疗耐药、病情反复； 高滴度抗dsDNA抗体、补体持续偏低，体内长寿浆细胞异常活化的III~V型狼疮肾炎患者。07 总结 狼疮肾炎的治疗思维，已经从传统的“抑制B细胞”升级为清除长寿浆细胞。达雷妥尤单抗凭借CD38靶向特性，完美填补现有治疗体系的空白，解决了传统药物无法清除长寿浆细胞的核心痛点。 简单概括其治疗逻辑：精准灭杀致病浆细胞→下调自身抗体→减轻肾脏炎症→逆转肾功能损伤。凭借高效、安全的双重优势，该药已然成为多线耐药难治性狼疮肾炎患者的最优挽救治疗选择。参考文献 兰天, 骆任娜, 杨宁. 狼疮性肾炎的靶向免疫抑制治疗新进展[J]. 大连医科大学学报,2024,46(05):456-460. https://journal.dmu.edu.cn/article/doi/10.11724/jdmu.2024.05.13 Ostendorf L, Burns M, Durek P, et al. Targeting CD38 with Daratumumab in Refractory Systemic Lupus Erythematosus[J]. N Engl J Med, 2020, 383(12):1149-1155. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2023325 免责声明：1、本文内容仅为文献解读与知识分享，不构成医疗建议或用药指导，具体健康问题请咨询专业医师。 2、文中涉及的研究结论仅基于文献数据，实际应用需结合个体情况，本公众号不对相关内容的实操效果承担责任。 3、本文引用文献内容已标注来源，若涉及版权问题请联系处理，本公众号仅作学术交流使用。 4、文献整理难免有错误和疏漏，请您发现后联系小编更正，不胜感激! 漫漫控病路不必独自摸索，关注小编，定期分享前沿诊疗、日常饮食养护干货，带你深入了解各类自身免疫疾病知识

5月28-30日，由中药学院、辽宁省中药学研究生创新与学术交流中心主办的“百草讲坛”第95-97讲学术报告会成功举办。讲坛相继邀请大连医科大学马骁驰教授、华中科技大学/新疆医科大学姚广民教授、上海交通大学张健教授作专题学术报告，功能食品与葡萄酒学院院长、中药学院教授高慧媛，天然药物化学教研室黄肖霄、李达翃教授，中药分析与中药药理教研室主任蒋晓文等校内师生参会交流。 5月28日，马骁驰以《近远程代谢靶点表征方法构建及其应用》为题作学术报告，系统阐述了中药直接与间接作用的核心机制，重点聚焦药效物质、代谢酶靶点与作用途径的内在规律。报告还介绍了其团队构建的荧光分子探针、靶点芯片等技术体系，可用于垂钓活性分子靶蛋白、识别药效物质并解析作用机制，实现靶点的多维度可视化筛选。 5月29日，姚广民以《结构新颖非阿片类强效镇痛剂的发现与研究》为题作学术报告，系统介绍了从杜鹃花科药用植物、新疆特色维药中发现的一系列结构新颖、镇痛活性超越吗啡的天然产物，为开发非阿片类强效镇痛新药奠定基础，展示了基于传统药用植物发现全新骨架镇痛候选药物的重要研究价值和开发潜力。 5月30日，张健教授以《人工智能驱动的创新药物设计与研发》为题作学术报告，系统介绍了人工智能在靶标发现、变构位点识别、药物设计、虚拟筛选、候选化合物优化以及新药研发全流程中的创新应用，充分展示了人工智能与药学深度交叉融合的发展趋势及其在创新药物研发中的巨大潜力。 本次系列学术会议兼具前沿性、学术性与实践性，拓宽了中药学院师生的学术视野，更新了创新药物研究领域的前沿认知，为学院深化多学科交叉融合、推进科研创新发展提供了新思路，充分激发了师生科研创新热情。下一步，学院将以本次系列学术会议为契机，持续搭建高端学术交流平台，深化学科交叉融合，优化科研育人体系，引导师生深耕创新药物研究领域，持续夯实科研与人才培养根基，助力学院学科建设提质增效。 END 供稿来源|杨毅仁 杨曼 郭江雪 图文编辑|刘雨沁 审核校对|商琬昕 姚国栋 杨建军

1 专利概况 申请人：大连医科大学 发明人：刘慧颖 王洁雨 陈琛 傅文麒 李泽宁 高新琢 毛红菊 申请号：CN202610258146.9 申请日：2026-03-04 公开日：2026-05-22 2 技术背景 新药研发领域长期面临一个核心矛盾：传统二维细胞培养模型过于简单，缺乏体内复杂的器官间相互作用；而动物模型虽能模拟系统级反应，却存在种属差异导致的预测偏差。这两类工具的局限性，使大量在临床前表现优异的候选药物，最终在人体试验阶段因疗效不足或意外毒性而折戟沉沙。多器官芯片技术应运而生，它利用微流控系统在方寸之间复现人体器官的微环境与互联通讯，有望彻底改变药物筛选与疾病研究的范式。 然而，要让器官芯片真正发挥价值，它必须具备实时、多参数监测细胞状态的能力。现有方案在集成生化传感器时，普遍遭遇“鱼与熊掌不可兼得”的困境：将传感器永久固定在培养腔内部，虽信号稳定却极易被培养基中的蛋白质等物质污染，导致灵敏度持续衰减；采用可拆卸设计，又不得不在原本致密的芯片上额外开孔，打破了多层键合结构的密封性，漏液风险极高。一旦任何一枚固定式电极失效，整块精密芯片便只能报废，更无法兼顾离线取样分析的需求。行业亟需一种既能按需隔离以保护传感器、又能保证可靠封装不漏液，且支持灵活检测模式的新一代器官芯片架构。 3 技术方案 本发明提出了一种集成气动微阀与侧入式传感的多模态器官芯片系统，其核心设计理念是“培养与检测在空间上分离，在功能上按需连通”。整个芯片采用多层垂直堆叠的微流控架构，自下而上依次为：下层流道基底层、多孔膜、上层流道层、阀控薄膜层以及气动控制层。单元内部被巧妙地划分为三个功能区域：位于下层的培养流道负责模拟血管内的流体循环；贯穿各层的细胞培养腔坐落于多孔膜上方，用于承载肝、肠、心等器官实质组织；每个培养腔体均独立配置一个与之相联通的检测腔。 关键的动态控制在于两者间的连接流道。该流道上方设置有一条横向贯穿的气动控制通道。当未施加气压时，阀控薄膜层保持平整，连接流道处于导通状态，含有细胞代谢产物的上清液可凭借液面差自主流入检测腔；一旦通过外部气源向气动控制通道施压，下方的超薄弹性薄膜便迅速向下膨胀，像微型气阀一样瞬间压闭连接流道，实现培养腔与检测腔的物理隔离。这种设计从根源上解决了传感器长期浸泡在培养基中引起的生物污损问题。 传感器的接入方式同样突破常规。区别于从芯片正上方垂直插入破坏整体结构，本方案在检测腔底部的下层流道基底层侧壁开设了侧向插入接口。电化学传感器的厚度被精准设计为略大于接口的自然高度，当其水平推入时，接口周围的弹性高分子材料会发生压缩形变，利用自身的回弹应力紧紧包箍住传感器，形成不依赖于任何液态胶水的过盈配合自密封。该结构不仅能承受微流道内的流体压力，杜绝漏液，更赋予了传感器“即插即用”的灵活性，操作者可根据实验需要随时插入或拔出，轻松实现在线实时监测与离线分析两种模式的自由切换。 4 专利附图 图1.系统的爆炸结构示意图 图2.系统在组装后的侧视透视示意图，展示了侧入式传感器与多层流道的空间关系 图3.系统中阀控薄膜层自主进样检测原理图 图4.系统中电极示意图 5 核心创新点 ● 培养区与检测区的物理分离设计：本专利的核心构思在于打破传统培养-检测一体化的结构束缚，在单片器官芯片内部构建出通过连接流道沟通的独立培养腔与检测腔，形成“哑铃型”功能布局。这种分离使得细胞始终生活在稳定的培养腔环境中，而用于生化指标监测的检测腔可按需独立运作，彻底杜绝了传感器本身或检测过程对脆弱细胞微环境的直接干扰。 ● 气动微阀对流体连通的精确定时控制：通过在连接流道正上方的气动控制层内设置微通道，并利用一层约50微米厚的超薄弹性膜作为致动层，实现了对流体路径的非接触式、可逆操控。当向气动通道通入微小气压时，阀膜向下形变即可关断流道，将传感器密封于检测腔中隔离保护，避免长期接触培养基造成蛋白质吸附和电极中毒。撤去压力后阀门开启，培养上清液则自主流入检测腔，整个过程对细胞无任何机械损伤，实现了按需取样的功能。 ● 侧入式传感器的过盈配合自密封机制：颠覆了从芯片顶层垂直开孔插入传感器的传统方式，创新地在下层基底的侧壁开设水平插入接口。电化学传感器的厚度比接口的自然高度多出约0.05至0.1毫米，插入时迫使弹性高分子材料发生压缩形变。这种过盈配合利用材料内部产生的回弹应力，在传感器与芯片壁面之间形成均匀且强大的物理密封，无需任何胶水粘接，即能有效抵抗微流道内的液体压力，实现了真正意义上的简便、无毒、可逆的可靠封装。 ● 多孔膜介导的器官互作与血管屏障重构：在培养流道与细胞培养腔之间嵌入孔径介于0.4至8微米的多孔膜，并对其进行基底膜成分修饰。通过翻转芯片等工艺，可先在膜下层接种内皮细胞构建连续血管屏障，再于膜上层接种肝、肠等器官实质细胞，形成结构上分隔但生化上联通的共培养体系。这精确模拟了体内血管与组织间的物质交换与信号传递界面，为研究器官间串扰、药物吸收及跨屏障转运提供了高仿生模型。 ● 支持在线与离线双模态的检测策略：系统不依赖于单一传感模式。在线模式下，传感器保持插入，利用微阀隔离保护，仅在检测时导通流道，配合普鲁士蓝-葡萄糖氧化酶的电极修饰法，可对葡萄糖等关键代谢物进行长达数周的连续监测而信号不漂移。离线模式下，则利用侧入式接口的便利性，允许在培养的特定时间点临时插入经过戊二醛交联增强的稳定型传感器进行快速分析，或抽出液体进行外部仪器检测，极大拓展了芯片在不同实验场景下的适用性。 6 典型实施方式 以构建肝-肠-心多器官模型并进行顺铂药物毒性筛选为例。首先通过软光刻工艺制备PDMS材质的各结构层，并按“分步化学键合”策略完成芯片组装：使用硅烷化处理结合氧等离子体激活，在80°C下热压键合多孔膜与上下流道层，形成不可逆共价连接；再将50微米厚的PDMS薄膜作为阀控层转移键合至上层流道顶面。接着在多孔膜下层预铺由纤维蛋白、层粘连蛋白等组成的基底膜凝胶，翻转芯片后接种密度为2×10⁵ cells/mL的人脐静脉内皮细胞，培养24小时形成完整血管内皮屏障。然后在上层各细胞培养腔中分别接种肝细胞、肠上皮细胞和心肌细胞悬液或预制的肿瘤细胞球，在37°C、5%二氧化碳条件下持续培养7至14天。 系统运行的核心操作流程为：在长期的细胞培养与药物暴露阶段，持续向气动控制通道通入气压关闭微阀，将检测腔与培养腔物理隔离。当需要检测细胞代谢状态时，释放气压开启阀门，含有葡萄糖等代谢产物的培养液上清自主流入检测腔。此时，将经过普鲁士蓝和葡萄糖氧化酶修饰的电化学传感器沿侧向接口水平推入检测腔底部，连接电化学工作站，即可在-0.05V的低电位下原位测量葡萄糖消耗量。测试结果显示，在0.1 mM至50 mM的浓度范围内，电流响应与葡萄糖浓度呈极好的线性关系。实验结束后，对不同浓度顺铂处理后的细胞进行监测发现，随着药物浓度从1 μM升至500 μM，培养液中剩余葡萄糖百分比显著增高，直观反映出药物对细胞代谢活性的梯度抑制效应，验证了该系统在实时药效评价中的有效性。 7 性能优势 ● 防污染长效性：利用微阀在绝大部分时间内将传感器与含有高浓度蛋白质的培养基隔离，从根源上抑制生物污损，可支持连续数周的在线监测而无明显的信号基线漂移或灵敏度衰减。 ● 零泄漏高可靠性封装：基于弹性材料过盈配合的侧入式自密封接口，无需外部胶水或复杂机械夹具，即使传感器反复插拔，也能在微流道工作压力下保持完美的液密与气密性，彻底告别传统拆装设计的漏液顽疾。 ● 插拔式传感灵活性：传感器不受永久固定结构的约束，可根据实验设计要求随时更换不同类型的电极，或仅在特定时间点插入进行离线分析，显著降低了对单一传感器寿命的依赖，也提升了芯片本身的复用率。 ● 多模态监测兼容性：同一芯片架构可无缝切换在线实时记录与离线抽样分析两种模式，既能满足需要密集数据点的动态药效研究，也能适应仅需关键时间点终态检测的高通量药物筛选。 ● 高灵敏生化定量：通过在工作电极上电沉积普鲁士蓝构建电子介体层，将葡萄糖的检测电位降低至-0.05V，有效规避了抗坏血酸等常见电活性干扰物，测试线性范围覆盖0.1 mM至50 mM，完全满足细胞代谢物浓度波动的监测需求。 ● 高生物相容性培养：采用成熟的PDMS与表面改性多孔膜材料，通过活/死细胞荧光染色验证，在芯片内构建的血管屏障、肝细胞球及肠上皮等模型均保持均一形态和高于85%的髙存活率，确保了传感数据反映的是真实的细胞生理状态。 8 未来应用场景 ● 抗肿瘤药物高通量筛选：利用多器官芯片集成多种正常器官与肿瘤模型的能力，在一次实验中同步评估候选化合物的广谱细胞毒性、肝脏代谢活化所产生的毒性，以及对实体肿瘤的杀伤效果，快速剔除假阳性或肝毒性过高的化合物。 ● 个性化精准医疗：从患者活检组织中提取原代细胞在芯片上构建微缩器官模型，通过侧入式传感器动态监测群体细胞对化疗方案中各种药物或药物组合的代谢响应，为临床医生制定个体化用药方案提供定量数据支持。 ● 疾病机理与罕见病研究：在芯片上复现血液循环与实体器官如肠-肝-脑轴的相互作用，结合实时传感监测，动态追踪特定疾病条件下关键代谢通路的异常变化，为发现新的生物标志物和致病靶点提供难以在动物模型中获取的时空动态信息。 ● 环境毒理学与化妆品评估：逐步替代动物实验，利用该芯片模拟皮肤、肝脏和肠道的吸收-代谢-效应路径，通过插入适配的酶电极或免疫电极传感器，快速评定日用化学品、食品添加剂等外部物质经血液作用于多个器官后的急性或慢性毒性。 ● 空间环境下的生命科学研究：该系统的模块化与高密封性使其易于集成进入全自动流动培养和检测装置中，适合在空间站或微重力环境下，对不可逆生理变化如血管萎缩或骨质流失的伴随代谢标志物进行连续、无人值守监测。 9 行业影响与展望 这件专利精准命中了限制器官芯片从实验室原型走向产业化应用的两个顽固障碍：持久可靠的在线传感与多层芯片的易维护性。其“培养-检测分离”的理念结合气动微阀的动态控制，为长期动态监测中传感器的稳定性问题提供了一个优雅的工程解决方案，而侧入式自密封接口则让电极的更换与维护变得像插拔USB设备一样简便。这种设计思想极大地降低了用户的操作门槛，使不具备精密微加工背景的生物学家和药学研究者也能轻松驾驭复杂的微流控系统。 本文基于国家知识产权局已公开专利文献进行客观解读与分享，仅供学习交流，不构成侵权。原文版权归国知局所有，引用已符合合理使用规范。本文的分析文字及编排方式，其版权归本公众号所有，未经许可不得转载。