Dalian Medical University

“早上困，中午困，下午困，晚上一拿手机就不困”“熬最长的夜，敷最贵的面膜”“三点睡五点起，阎王夸我好身体”......成了不少年轻人/打工人的真实写照。睡眠的重要性不言而喻，但随着社会飞速发展以及生活节奏加快，“拼命十三郎”们只能舍弃睡眠时间，转而投入996甚至007的“社畜”工作中。 除了繁忙的工作压缩了睡眠时间外，一个更常见的现象是“报复性熬夜”——白天被各种琐事儿缠身，只有当晚上躺在床上的那一刻，时间才开始属于自己，接着就是“无止境”的熬夜。当从手机中“缓过神”的时候，发现自己根本睡不了几个小时又要搬砖了！ 今年最新发布的《2024中国居民睡眠健康白皮书》显示，我国居民的平均睡眠时长为6.75小时，甚至有28%的人夜间睡眠时长不足6小时。睡不着、睡不深、睡不够等问题困扰着越来越多的人。 正如大家调侃得那样“晚上不睡，白天崩溃”，崩溃的不仅是精神，还有身体的方方面面——熬夜使得主要心血管不良事件的风险提升92%；增加海马体中抑制神经元活动，破坏记忆巩固；导致癌症的发生等等。早在2007年，国际癌症研究机构（IARC）就把熬夜（包括昼夜节律打乱的轮班工作）定义为2A类致癌物。 近日，来自大连医科大学的研究团队揭示了睡眠不足成为癌症“铺路石”的详细机制——具体来说，当机体睡眠不足时，脂肪酸氧化能够感知到昼夜节律的紊乱，并进一步传递到致癌代谢信号，增强癌症干性和肿瘤发生。但好消息是，有改善方法！ DOI: 10.1016/j.cmet.2024.04.018 “睡眠不足会扰乱昼夜节律”并不是新闻，睡眠不足（SD）会引发多种病理过程，包括：免疫功能紊乱、新陈代谢失调，以及过早死亡。而这种昼夜节律的紊乱同样会作用于癌症发展过程，比如：改变葡萄糖、谷氨酸、胆汁酸和脂质代谢等诸多代谢，进而刺激肿瘤生长、转移和免疫逃逸。但其中的具体机制仍不清楚，也是本次研究的焦点。 第一步，研究者定位到生物机体内感知昼夜节律的关键一环——脂肪酸氧化（FAO）。 具体来说，研究者首先发现，与对照组小鼠相比，SD组有着更长的清醒时间，以及更短的非快速动眼（NREM）和快速动眼（REM）睡眠。由此可见，睡眠不足确实会导致小鼠昼夜节律发生紊乱。 紧接着，研究者分析了野生型C57BL/6J小鼠在SD和对照组培养4周后肺组织中的转录组和代谢组的差异。RNA测序结果显示，3284个基因在SD之后失去了昼夜振荡，而这些基因与脂质代谢的生物过程高度相关，尤其是FAO。 FAO是指，利用脂肪酸转化成的乙酰辅酶A（CoA）亚基来进一步生成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）、乙酰-CoA和三磷酸腺苷（ATP），参与到产生能量、氧化还原平衡和生物合成反应的过程中。事实上，与FAO相关的代谢酶和代谢物表现出生物节律，以维持生理功能的平衡。 对比SD组和对照组发现，对照组的FAO基因显示出节律模式，但SD组的FAO基因则出现了明显的紊乱。同时，进一步的超高效液相色谱/质谱分析显示，SD小鼠肺组织中振荡脂质代谢物的数量明显减少，并找到了47种节律紊乱的脂质代谢物，其中游离脂肪酸（FFAs）占比最大。 由此可见，FAO能在基因表达和代谢功能水平上感知到SD诱导的生理状态节律紊乱。 FAO能感知到SD情况下的昼夜节律紊乱 第二步，找到FAO在SD促癌过程中担任的“角色”。 与对照组对比，SD明显加速了肺癌的发生和发展，包括促进肺肿瘤的形成、提高Ki-67和CD166的蛋白水平，同时还会在mRNA和蛋白水平上增加MYC、SOX2、CD166和NANOG的表达。 类似的情况也发生在患者源性异种移植模型中，SD导致肿瘤体积明显增加，降低肿瘤小鼠的存活率，并提高了肿瘤组织中干性标记物的表达。 当研究者对肺肿瘤进行RNA-seq分析后发现，SD显著上调了827个基因，而这些上调的基因主要属于脂肪酸代谢过程，尤其是FAO。同时，SD组的肿瘤组织中FAO基因表达量明显高于对照组的，并表现出了节律紊乱。 为了进一步确认FAO在整个过程中的重要作用，研究者给小鼠注射了FAO抑制剂依托莫西（ETO）。结果并不令人意外，ETO逆转了SD增强的肿瘤发生，还阻碍了肺癌中Ki-67、CD166、乙酰-CoA和ATP水平的升高，即ETO逆转了SD增加的肿瘤形成率。 总结来说，FAO感知昼夜节律紊乱是SD增强肺癌干性的基础；相反，当FAO受到抑制，肿瘤进展也会被阻碍。 FAO昼夜节律紊乱维持SD诱导的肺肿瘤病变 第三步，详细定位到FAO节律紊乱维持SD诱导肺癌干性过程中的关键分子。 对比两组情况，研究者定位到13个可能导致SD引起的致癌FAO节律紊乱的常见基因。进一步，在这13个基因中发现，Acsl1 mRNA水平在SD处理的肺肿瘤中显著升高；类似的情况还出现在患者源性异种移植模型里，ACSL1蛋白表达同样有所增加。 那么，ACSL1是不是我们要找的关键分子呢？当研究者敲除了Ascl1之后，SD促进肺癌进展的作用被阻断了，Ki-67、CD166和ACSL1的表达也趋于平常，再一次证实了ACSL1是SD增强肺肿瘤发生和发展的必要条件。 于是，研究者进一步的分析了“可能作为ACSL1底物和产物的长链FAO代谢物”。鉴于棕榈酸（PA）是最主要的饱和脂肪酸，也是长链饱和或不饱和脂肪酸的前体，研究者将目光投向了PA及其代谢产物PA-CoA。 ACSL1具有将PA转化为PA-CoA的能力，而PA-CoA将以棕榈酰肉碱的形式进一步转运到线粒体中，以促进FAO的过程。而本实验结果表明，睡眠不足会扰乱了ACSL1的节律使得更多的PA转化为PA-CoA，从而促进FAO，导致肺癌生长的加速和干性特征的维持。 除此之外，ACSL1还能感知到SD诱导的CLOCK节律失常，同样能促进肺癌的发生。 睡眠不足致癌的信号通路 当然，好消息是，研究者找到了解“癌”方案——β-内啡肽。 在14种与睡眠相关的激素中，研究者发现，注射了β-内啡肽能够显著下调肺癌细胞系中的CLOCK和ACSL1 mRNA的表达，而连续给药甚至能逆转SD诱导的肿瘤生长。 为了评估上述发现的临床价值，他们还开展了前瞻性和回顾性的临床研究，评估了血清β-内啡肽水平、睡眠质量与肺癌发展之间的临床相关性。结果令人“鼓舞”，血清β-内啡肽水平与深度睡眠和REM的比例呈正相关，而与清醒次数呈负相关，即β-内啡肽水平能够很好地预测睡眠质量。 不仅如此，对62例肺癌患者开展的回顾性分析显示，β-内啡肽水平与CLOCK、ACSL1、CD166和Ki-67评分呈负相关，呈现出抗肿瘤效果；而生存期分析结果表明，血清中的高β-内啡肽水平具有较好的预后价值。 临床试验中β-内啡肽水平与指标之间的影响 综上所述，睡眠不足会促进癌症的生长、转移和免疫逃逸，而在这个过程中，FAO的节律紊乱发挥了重要的作用。不过好消息是，补充β-内啡肽或能有效地规避这一风险。 因此，“睡眠不足，癌症来找”是有科学依据的。睡眠的重要性不言而喻，不如就从今天开始早睡计划吧！ 参考资料： [1]Peng F, Lu J, Su K, Liu X, Luo H, He B, Wang C, Zhang X, An F, Lv D, Luo Y, Su Q, Jiang T, Deng Z, He B, Xu L, Guo T, Xiang J, Gu C, Wang L, Xu G, Xu Y, Li M, Kelley KW, Cui B, Liu Q. Oncogenic fatty acid oxidation senses circadian disruption in sleep-deficiency-enhanced tumorigenesis. Cell Metab. 2024 May 14:S1550-4131(24)00138-4. doi: 10.1016/j.cmet.2024.04.018. Epub ahead of print. PMID: 38772364. 撰文 | Swagpp 编辑 | Swagpp ● 重磅！科主任训话：卫健委鼓励医护兼职创业，不是让你去摆摊、送外卖！要和医疗相关！上了热搜后，他从医院离职了！医护兼职到底能干啥？ ● 阿司匹林再添新用！JAMA最新：仅低剂量服用，能使肝脏脂肪减少10.2%、糖尿病风险降15%！ ● 热议！阳光绩效实行，医生工资升，护士工资降？护士透露：从9千多降到2千多，不怕本科护士全跑光？护士有400万缺口，不能厚此薄彼 版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。 点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！

过去十五六年，在全世界掀起的肠道研究热潮，其实是不够完美的。尽管发表了无数文章，取得了无数突破，但人类对自己肠道里的微生物，了解得也并不通透——尤其是除了属于原核生物的细菌之外，对其他微生物的了解还很少。 不过科学家正在直面问题，对真核微生物的关注快速升温，似乎要迎来新一轮的研究盛宴。 今天，2024年7月9日， Cell 期刊发表了意大利特伦特大学团队的研究论文，他们通过来自全球32个国家的近57000人的数据分析，揭示了肠道真核生物——芽囊原虫属（这是一类原生生物）在人群中的分布情况。 原来这家伙在人的肠道中普遍存在，但与以往它“主要在使坏”的认知不同，它可能与健康状态有着更紧密的联系。在一项健康饮食干预研究中，它在参与者肠道里的丰度是增加的，初步表明它可能潜在有益。 多说一句，我在上一个视频中提到的Nicola Segata教授是这篇论文的共同通讯作者之一，他所在的研究团队值得大家更多关注。 图片来源：http://segatalab.cibio.unitn.it/people.html 我在5月22日还介绍过由大连医科大学马骁驰教授领衔的 Cell 文章，他们大规模培养了12000多个真菌单菌落，建立了迄今为止最大规模的肠道真菌参考基因组目录。真菌是最具代表性且你可能熟悉的真核微生物。 而在2023年12月13日， Cell 期刊还发表了美国斯坦福大学团队的研究论文，介绍了他们通过分析1800个人的数据，发现其中“副基体纲”的原生生物可能是肠道里的隐藏角色，也是参与健康的关键角色。 地球上的生命可以分为“三域”：细菌域、古菌域和真核生物域，真核生物又分为原生生物、植物、真菌和动物。 图片来源：https://rsscience.com/bacteria/ 细菌、古菌、真菌、原生生物都是微生物，几乎无处不在，尤其在温暖舒适的肠道里，无疑更应该具有显著的存在感。 此前，几乎只有细菌成为研究的宠儿，今天看到最新的研究论文，我还挺感慨的——随着真菌、原生生物的角色被挖掘，肠道真核微生物研究（也会包括转化）的盛宴或许正式开启了。在真核微生物与健康的关系、功能挖掘、针对性干预以及跨物种相互作用等方面，或许都会有新的淘金机会。 而在肠道古菌领域，据我所知，近期也会有中国团队的一篇重要论文发表，或许古菌研究的盛宴也将就此掀起。 面对盛宴，你做好准备了吗？ 利益冲突声明 Conflict of Interest Statement 热心肠先生热衷于科普事业，是 iMeta 期刊联合创办人和执行主编，在全国性学会等专业机构担任职务，并担任高校讲座教授。 然而，需要提醒读者的是，他创办及主要所在的单位——北京热心肠生物技术研究院有限公司，是盈利性的商业化机构，他也因此在这家公司及多家关联公司担任董事长、董事等要职。 此外，他还是上海医药、健合集团、蒙牛集团等企业正式聘任的咨询或顾问专家，并为其他众多企业提供战略、产品等顾问服务。 热心肠先生通过持股、薪酬、分红和顾问费等方式从上述盈利性机构中获利，尽管在撰写文章时，其始终希望秉承科学严谨、客观公正的态度，但仍因上述原因可能会不可避免地存在以下利益冲突： 因商业动机失去科学传播应有的严谨性客观性。 偏重于介绍利益相关公司的产品和服务，而忽视其他潜在的选择。 重点强调利益相关公司的优势，而淡化其劣势。 为避免和减少利益冲突带来的不客观性，热心肠先生将采取以下措施： 公示本声明，明确标明利益相关公司的关系。 客观公正地评价包括利益相关公司在内的所有机构。 鼓励读者提出批评意见和建议，并加以改善。 读者朋友们在阅读热心肠先生的文章时，请注意了解其商业背景，并保持理性判断和批判性思维。

近几年来，新分子类型药物迎来突飞猛进的发展。抗体偶联药物（ADC）作为近年来医药研发领域的一大热点，截至2023年底，全球已有15款ADC药物获得监管部门批准上市，超过900项ADC药物在研。此外，随着新冠大流行，开发高效、安全的疫苗成为全球卫生领域的迫切议题，也为创新疫苗的研发提供了全新的契机。而两款新冠mRNA疫苗的大获成功，也推动了一系列针对重大疾病的基因治疗类创新药物的研发……药物新颖设计的层出不穷，为攻克疾病提供更多解决方案的同时，也给药物研发（比如临床前和临床生物分析）提出了众多挑战。其中，如何科学性、系统性针对不同的新型分子类型治疗药物开展生物分析工作，是目前医药企业、监管机构以及医疗机构所面临的难点之一。 7月4日下午3点，药明康德测试事业部生物分析部副主任于婷婷女士将在药明直播间与大家分享不同新型分子治疗药物的临床前生物分析策略。欢迎大家一同参与讨论！ 注册报名 本次研讨会免费对外开放，请长按下方二维码报名，快速进入直播通道。 主　题：新分子浪潮中临床前生物分析策略分享 主讲人：于婷婷 女士   药明康德测试事业部生物分析部副主任 时　间：2024年7月4日，15:00 – 16:00 SPEAKER PROFILE  于婷婷 女士 于婷婷女士毕业于大连医科大学。于2014年加入药明康德测试事业部生物分析部。目前担任大分子分析苏州分部免疫原性平台负责人。在生物分析领域具有超过10年的研究经验，带领团队完成多种新分子药物生物分析方法的开发验证工作。并作为第一发明人申请1项专利。项目类型涵盖ADC、抗体、寡核苷酸、多肽、前药等多种分子类型。 关于药明康德测试事业部生物分析部 药明康德测试事业部生物分析一站式服务平台旨在为全球客户提供全面的、专业的生物分析解决方案。药明康德生物分析部恪守全球最高质量监管标准，是符合GLP法规的检测机构，已多次通过国家药品监督管理局（NMPA）、美国食品药品管理局（FDA）、经济合作与发展组织（OECD）、欧洲药品管理局（EMA）、日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）的全面核查。本部门拥有完善的大、小分子分析平台，为客户提供全方位的药物研发生物检测服务，拥有包括寡核苷酸、细胞基因治疗、双特异性抗体等新型药物形态的生物分析能力对于加速中国和国际客户的新药研发进程、助力全球医药行业发展具有非常特殊意义。