RESTORE TRIAL: A Phase 2, Multicenter, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study Evaluating the Efficacy and Safety of Pemvidutide in the Treatment of Alcohol-Associated Liver Disease (ALD)

This is a Phase 2, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the efficacy and safety of pemvidutide in subjects with ALD.
* Pemvidutide: 2.4 mg SC once weekly
* Placebo: Placebo SC once weekly

开始日期2025-06-16

申办/合作机构

Altimmune, Inc.

NCT06987513

/ Active, not recruiting临床2期

RECLAIM STUDY: A Phase 2, Multicenter, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study Evaluating the Efficacy and Safety of Pemvidutide in the Treatment of Alcohol Use Disorder (AUD) in Subjects With Obesity or Overweight

This is a Phase 2, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the efficacy and safety of pemvidutide in the treatment of AUD in subjects with obesity or overweight. After signing the informed consent form, subjects will be screened and if eligible randomized 1:1 to 1 of the following 2 treatment arms:
* Pemvidutide: 2.4 mg SC once weekly
* Placebo: Placebo SC once weekly

开始日期2025-05-15

申办/合作机构

Altimmune, Inc.

NCT05989711

/ Completed临床2期

A Phase 2, Multicenter, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study Evaluating the Efficacy and Safety of Pemvidutide in Non-Cirrhotic Subjects With Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH)

Purpose of this study is to assess the effects of pemvidutide on NASH resolution and NASH fibrosis.

开始日期2023-07-27

申办/合作机构

Altimmune, Inc.

100 项与 Pemvidutide 相关的临床结果

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100 项与 Pemvidutide 相关的转化医学

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100 项与 Pemvidutide 相关的专利（医药）

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项与 Pemvidutide 相关的文献（医药）

2026-06-01·Addictive behaviors reports

Glucagon-like peptide 1 receptor agonists in substance use disorders: A systematic review of ClinicalTrials.Gov

Article

作者: Jha, Nandini ; Jha, Manish K ; Patil, Shruti

Background:

Substance use disorders (SUDs) are widely prevalent and associated with high morbidity and mortality. Current treatments have limited efficacy and there are no United States Food and Drug Administration (FDA)-approved treatments for several SUDs (such as methamphetamine, cocaine, and cannabis use disorders). Emerging evidence suggests glucagon-like peptide 1 receptor agonists (GLP-1RAs) may improve outcomes related to SUD. Therefore, a systematic survey of ongoing clinical trials that are evaluating the effects of GLP-1RAs for SUDs is warranted.

Methods:

We searched ClinicalTrials.gov from inception to July 2, 2025 (preregistered at: https://osf.io/x58ne/). Inclusion required a GLP-1RA intervention targeting SUDs and outcomes regarding substance use (e.g., urine toxicology, Timeline Follow-Back, craving). Trials excluding individuals with SUDs were excluded.

Results:

Of 192 records, 33 met criteria: alcohol use disorder (n = 15), nicotine/tobacco (n = 9), cocaine (n = 4), opioid (n = 4), methamphetamine (n = 1), and none for cannabis. Agents studied included semaglutide (n = 15), exenatide (n = 8), tirzepatide (n = 6), liraglutide (n = 2), dulaglutide (n = 1), and pemvidutide (n = 1). Outcomes and designs were heterogeneous and often mixed self-report with objective indices. Most studies used older GLP-1RAs, focused mainly on alcohol or nicotine/tobacco use disorder, and used a range of outcome measures relying on self-reported and objective measures of substance use.

Conclusions:

While GLP-1RAs may represent a paradigm shift for treating SUD, current trials have focused on alcohol and nicotine/tobacco use disorders, with notable gaps for methamphetamine and cannabis use disorders. Trials testing next-generation GLP-1RAs with FDA recommended endpoints are needed to define efficacy and safety across SUDs.

2026-04-01·CLINICAL PHARMACOKINETICS

Systemic Pharmacokinetic Principles of Therapeutic Peptides

Article

作者: Gennemark, Peter ; Nordell, Pär ; Jansson-Löfmark, Rasmus

INTRODUCTION:

Peptide-based therapeutics represent a rapidly expanding class of drugs. Endogenous peptides typically exhibit short elimination half-lives due to proteolytic cleavage and renal filtration. However, modifications such as amino acid substitutions and fatty-acid conjugation can significantly prolong their half-lives, enabling, for example, once weekly dosing. This study revisits the systemic pharmacokinetics of peptide drugs using classical pharmacokinetic principles and elucidates the scaling of peptide pharmacokinetics across species.

METHODS:

Preclinical and clinical pharmacokinetic data were collected from published literature and AstraZeneca internal sources, covering four unconjugated peptides (teduglutide, apraglutide, pramlintide, and exenatide) and five fatty-acid conjugated peptides (tirzepatide, cotadutide, liraglutide, semaglutide and pemvidutide). Algebraic equations for clearance, volume of distribution, and plasma half-life were derived.

RESULTS:

Theoretical predictions from these models were broadly consistent with collected data; however, there was a tendency to overpredict the volume of distribution. Furthermore, for each peptide drug, these pharmacokinetic parameters were well described by inter-species allometric relationships. The allometric exponents for apparent clearance ranged from 0.58 to 0.88 (geometric mean: 0.72; n = 9; R² ≥ 0.93), while those for apparent volume of distribution ranged from 0.89 to 1.1 (geometric mean: 0.98; n = 8; R² ≥ 0.88). Notably, there were no differences in scaling exponents between unconjugated and fatty-acid conjugated peptides.

CONCLUSION:

In summary, our results underscore that the systemic pharmacokinetics of peptide drugs generally follow size-related physiological scaling patterns and provide quantitative tools to facilitate translational assessments in the drug discovery process.

2025-12-01·LANCET

Safety and efficacy of weekly pemvidutide versus placebo for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (IMPACT): 24-week results from a multicentre, randomised, double-blind, phase 2b study

Article

作者: Tomah, Shaheen ; Gutierrez, Julio A ; Keeton, Stephine ; Sheikh, Muhammad Y ; Roberts, M Scot ; Harrison, Stephen A ; Urbina, Silvia ; Suschak, John J ; Browne, Sarah K ; Yang, Jay ; Noureddin, Mazen ; Alkhouri, Naim ; Mena, Edward ; Harris, M Scott ; Chalasani, Naga ; Neff, Guy ; Odili, Ozioma ; Brown, Randy ; Loomba, Rohit

BACKGROUND:

GLP-1-glucagon dual receptor agonists such as pemvidutide have shown promise in treating metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH). The aim of this trial was to assess the effects of pemvidutide on MASH resolution and fibrosis improvement in patients with liver fibrosis stage F2 or F3 MASH at 24 weeks of treatment.

METHODS:

IMPACT is an ongoing 48-week international, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b trial in patients with biopsy-confirmed MASH and fibrosis stage F2 or F3. Patients from 83 sites in the USA and Australia were randomly assigned 1:2:2 to receive once-weekly subcutaneous pemvidutide (1·2 mg or 1·8 mg), administered without dose titration, or placebo. The dual primary endpoints were MASH resolution without worsening of fibrosis or at least one stage liver fibrosis improvement without worsening of MASH at 24 weeks in the intention-to-treat population. This trial was registered with ClinicalTrials.gov, NCT05989711.

FINDINGS:

From July 27, 2023, to April 29, 2025, 1557 patients were screened and 212 patients were randomly assigned. MASH resolution without fibrosis worsening was observed in 18 (20%) of 86 patients in the placebo group, 24 (58%) of 41 patients in the 1·2 mg pemvidutide group (difference of 38% [95% CI 21-56]; p<0·0001), and 45 (52%) of 85 patients in the 1·8 mg pemvidutide group (difference of 32% [95% CI 19-46]; p<0·0001). Fibrosis improvement without worsening of MASH was observed in 24 (28%) of 86 patients in the placebo group, 13 (33%) of 41 patients in the 1·2 mg pemvidutide group (difference of 5% [95% CI -13 to 22]; p=0·59), and 30 (36%) of 85 patients in the 1·8 mg pemvidutide group (difference of 8% [95% CI -6 to 22]; p=0·27). Adverse events were reported in 32 (78%) of 41 patients receiving 1·2 mg pemvidutide, 69 (81%) of 85 patients receiving 1·8 mg pemvidutide, and 58 (67%) of 86 patients receiving placebo, the majority of which were mild or moderate in severity. Pemvidutide was well tolerated, with discontinuations due to adverse events in none of 41 patients in the 1·2 mg pemvidutide group, one (1%) of 85 patients in the 1·8 mg pemvidutide group, and two (2%) of 86 patients in the placebo group.

INTERPRETATION:

Pemvidutide treatment met the primary endpoint of MASH resolution without worsening of fibrosis at 24 weeks but did not meet the other primary endpoint of fibrosis improvement without worsening of MASH at this timepoint. Additional trials of longer duration are planned.

FUNDING:

Altimmune.

269

项与 Pemvidutide 相关的新闻（医药）

2026-06-14

·今日头条

EASL 2026速递｜肝纤维化研究进展：从机制靶点到无创评估与抗纤维化治疗

2026年5月27日至30日，EASL Congress 2026在西班牙巴塞罗那召开。肝纤维化仍是今年慢性肝病研究的核心主题之一。相关摘要覆盖了纤维化发生机制、抗纤维化药物、MASH治疗终点、无创检测路径、PSC/病毒性肝炎/HIV人群纤维化评估以及肠道微生态对纤维化逆转的影响。一、抗纤维化治疗：从代谢改善走向纤维化逆转 MASH相关纤维化治疗仍是最活跃的方向。TRUTH研究显示，间歇性衰老细胞清除治疗dasatinib联合quercetin在F2-F3 MASH患者中提高了“纤维化改善且MASH不恶化”的比例，并改善MASH组织学活动，提示细胞衰老可能是可干预的促纤维化机制（LBO-005-YI）。 Pemvidutide在IMPACT 2b期研究48周数据中，显著降低肝脂肪含量、cT1、ALT、ELF评分和肝脏硬度，并带来体重下降；其中ELF下降和LSM下降的联合反应比例明显高于安慰剂，为GLP-1/胰高糖素双受体激动剂改善纤维化相关无创指标提供了支持（OS-016）。 Survodutide的肝组织转录组分析显示，治疗后TGFB1、IL4、IL13相关通路以及LOXL1、LAMB1、MMP9、TGFB1和多种胶原基因表达下调，提示其组织学获益可能与抑制星状细胞迁移、减轻组织重塑和炎症纤维化通路有关（OS-018）。在MASH肝硬化阶段，galectin-3抑制剂belapectin可降低高风险患者新发静脉曲张发生率，并改善Pro-C3/CTX-III比值，提示其可能通过降低胶原形成、促进基质降解来影响活动性纤维生成（OS-096）。二、基础机制：巨噬细胞、星状细胞与肝细胞脂毒性成为关键节点单细胞FLEX技术构建的肝纤维化进展与逆转图谱显示，纤维化逆转伴随肝细胞分区特征恢复、LSEC窗孔恢复、抗炎Kupffer细胞增加及促纤维化胆管细胞减少。研究进一步发现，单核来源巨噬细胞分泌SEMA4D并作用于星状细胞Plexin B2，促进Ⅰ型胶原生成；LMCD1也在纤维化星状细胞中富集，并通过AKT/mTOR通路促进纤维化蛋白表达（OS-003）。另一项多组学研究发现，OLR1阳性的瘢痕相关巨噬细胞在MASLD、ALD、PSC和PBC等不同病因慢性肝病中随纤维化分期增加而扩增。体外实验显示，沉默或阻断OLR1可降低巨噬细胞炎症表型，并减少星状细胞COL1A1/COL3A1表达，提示OLR1可能是跨病因抗炎抗纤维化靶点（OS-004-YI）。肝细胞脂质处理异常同样参与纤维化进展。肝细胞特异性ATGL缺失小鼠在MASH模型中出现更重的脂毒性、肝损伤、胶原沉积和门静脉压力升高；单细胞分析提示肝细胞脂毒性可重塑肝细胞-脂质相关巨噬细胞互作，驱动促纤维化微环境（OS-002-YI）。三、临床终点再思考：纤维化比“MASH缓解”更贴近结局来自G-MASLD的大规模国际队列研究提出，MASH炎症、气球样变和NAS评分虽与晚期纤维化相关，但在校正纤维化后并不独立预测死亡和临床事件；真正稳定预测不良结局的是纤维化分期。研究者认为，未来MASH临床试验应更重视纤维化相关终点和无创纤维化指标，而非单纯“MASH resolution”（OS-097）。这一观点与当前治疗格局高度一致：随着MASH治疗进入临床实践，如何准确识别F2-F3治疗适应人群、如何判断纤维化进展或逆转，正在成为临床和药物研发共同面对的问题。四、无创评估：从单点检测走向动态风险分层 CLA3+/CLA4评分基于CAP、肝脏硬度和ALT建立，用于预测MASLD相关≥F3和F4风险，并在全球多中心队列中显示较好的肝相关事件预测能力。其优势在于可作为FIB-4后的二线检测工具，减少不确定区间，并通过连续变化评估后续风险（OS-017）。不过，无创检测仍需谨慎解读。基于12项MASH临床试验数据的研究显示，LSM 10-20 kPa联合ELF 9-10.8可能高估部分患者的高风险状态；相当比例F0-F2患者也满足该标准，提示在老年、糖尿病和代谢风险较高人群中，NIT阳性并不等同于组织学晚期纤维化（OS-019）。 European LiverScreen研究进一步提示，初次LSM升高并不总是代表持续性纤维化风险。4年随访中，仅38%的基线LSM≥8 kPa人群持续升高；MAF-5、LiverRisk Score和LiverPRO等血液NIT可帮助区分一过性与持续性肝硬度升高（OS-098-YI）。 AI cfDNA甲基化检测也开始进入纤维化识别领域。研究显示，该平台在识别MASH F2-F3治疗适应人群方面优于FIB-4、VCTE和ELF等传统指标，为未来“液体活检式”纤维化筛查提供了新方向（OS-099）。五、病因特异性纤维化：PSC、HCV、CHB和HIV人群各有重点 PSC方面，ELF和VCTE均随时间升高并与PSC相关死亡或肝移植风险增加相关；但ELF轨迹更稳定、变异度更低，提示ELF可能更适合作为PSC无移植生存的候选替代终点（OS-087-YI）。 HCV方面，法国HEPATHER队列显示，动态“rolling FIB-4”比单次基线FIB-4更能预测5年肝病进展，包括HCC和失代偿肝硬化。这提示在SVR后长期管理中，连续FIB-4趋势可能比单点数值更有临床价值（OS-104）。 CHB方面，核苷（酸）类似物治疗后纤维化逆转并不一致。一项研究发现，未发生纤维化逆转的患者肠道菌群中Ruminococcus torques富集，并与中性粒细胞、单核细胞及花生四烯酸代谢相关，提示肠道微生态介导的炎症通路可能阻碍HBV治疗后的纤维化恢复（SAT-643）。 HIV人群中，FIB-4筛查纤维化的表现并不理想。大型多国研究显示，FIB-4会漏诊相当比例LSM≥8 kPa患者，尤其在合并MASLD者中表现更差；结合代谢因素和HIV相关指标的TE中心化路径，可能更适合这一人群的早期纤维化筛查（FRI-638）。小结 EASL 2026的肝纤维化研究传递出几个明确方向：第一，纤维化已成为慢性肝病预后评估和药物试验设计中的核心终点；第二，抗纤维化治疗正在从“间接减脂降炎”扩展到衰老细胞、巨噬细胞、星状细胞、ECM重塑和胶原代谢等更直接的机制靶点；第三，无创评估正在从单一FIB-4或肝硬度检测，走向多指标、动态化、病因特异性风险分层。对临床而言，肝纤维化管理的重点不再只是“有没有纤维化”，而是要回答三个更具体的问题：患者是否处于进展风险中，纤维化是否可逆，治疗或随访策略是否需要升级。

2026-06-05

·闻星宏宇

肠促胰素治疗的下一个十年：GLP-1RA的适应证拓展与新一代多靶点药物研发格局

基于 Nature Reviews Drug Discovery 2025 权威综述【开篇】一个价值千亿美元的医学传奇如果说过去十年全球制药行业有一个真正的"超级明星"，那非GLP-1受体激动剂莫属。从2005年首个药物获批用于2型糖尿病治疗时的"小众选择"，到如今席卷全球的减重革命，GLP-1类药物用不到20年时间完成了从边缘到中心的惊人跃迁。 2024年，semaglutide（司美格鲁肽，商品名Wegovy/Ozempic）和tirzepatide（替尔泊肽，商品名Zepbound/Mounjaro）的全球销售额合计超过400亿美元。华尔街分析师预测，到2030年GLP-1类药物市场规模将突破1000亿美元，成为人类历史上最畅销的药物类别之一。这不仅是一场医学革命，更是一场深刻影响全球公共卫生、经济格局乃至社会文化的产业变革。然而，GLP-1的故事远不止"减肥神药"这么简单。2025年初，多伦多大学Daniel J. Drucker教授——这位GLP-1领域的奠基人之一，正是他在1980年代参与了GLP-1的早期克隆和功能研究——在Nature Reviews Drug Discovery发表了这篇备受瞩目的权威综述，系统梳理了GLP-1类药物从已上市品种到研发管线、从作用机制到适应症拓展的全景图。本文基于这篇综述，结合最新临床试验数据，为您深度解读这个正在改写现代医学史的药物赛道。一、四十年磨一剑：GLP-1的传奇发展史1.1 从鳗鱼基因到肠道"智能激素" GLP-1（Glucagon-Like Peptide-1，胰高血糖素样肽-1）的故事始于1981-1982年。当时，科学家们从安康鱼（anglerfish）--早于Hila Monster.- 的胰腺中首次克隆出了proglucagon cDNA，意外发现了一个与胰高血糖素相似的肽序列。 1987年，三个独立的研究团队同时证明：这个被命名为GLP-1的肽段能以葡萄糖依赖性方式刺激胰岛β细胞分泌胰岛素——这意味着它只在血糖升高时促进胰岛素释放，血糖正常时则不会引起低血糖，这一特性使其立即成为糖尿病治疗的理想候选靶点。此后数十年，研究人员逐步揭开了GLP-1的多重生理功能：胰腺：以葡萄糖依赖性方式促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放胃肠道：延缓胃排空，降低餐后血糖峰值中枢神经系统：通过作用于下丘脑和脑干的GLP-1R阳性神经元，抑制食欲、增加饱腹感心血管系统：改善内皮功能、减少炎症、降低血压肾脏：减少白蛋白尿、保护肾功能肝脏：减少脂肪变性、改善炎症正是这些多器官、多靶点的广泛作用，为GLP-1药物日后在糖尿病和肥胖之外的适应症拓展埋下了伏笔。 GLP-1RA 的多靶点机制图选自：Drucker DJ. GLP-1-based therapies for diabetes, obesity and beyond. Nat Rev Drug Discov. 2025;24(8):631-650. doi:10.1038/s41573-025-01183-81.2 从实验室到临床的坎坷之路将GLP-1从科学发现转化为临床药物面临三大挑战：第一，代谢过快。天然GLP-1在体内的半衰期仅有1.5-2分钟，被二肽基肽酶-4（DPP-4）迅速降解，并经肾脏快速清除。第二，胃肠道耐受性差。治疗剂量的GLP-1RA如果给药过快，会导致严重的恶心、呕吐等不良反应。第三，给药途径不便。肽类药物难以穿越肠道屏障，早期只能注射给药。 1992年，一个意外的发现为突破第一个瓶颈提供了钥匙：科学家从吉拉毒蜥（Heloderma suspectum）的毒液中分离出了一种名为exendin-4的肽类，它与人类GLP-1有53%的序列同源性，但能抵抗DPP-4降解，半衰期大大延长。2005年，合成exendin-4作为exenatide（百泌达）获批上市，成为首个GLP-1RA，需要每日两次皮下注射。此后的发展堪称飞速： 2010年：首个每日一次的人源GLP-1类似物liraglutide（利拉鲁肽）获批，通过连接16碳脂肪酸侧链实现与白蛋白的非共价结合，半衰期延长至13-15小时 2012年：首个每周一次的exenatide缓释微球制剂上市 2014年：每周一次的dulaglutide（度拉糖肽）和liraglutide 3mg用于肥胖适应症先后获批 2017-2021年：semaglutide以每周一次注射和每日一次口服两种剂型先后获批，2.4mg高剂量版（Wegovy）开启了医学减重新时代 2022-2023年：首个GIPR-GLP-1R双靶点激动剂tirzepatide先后获批用于2型糖尿病和肥胖，疗效全面超越semaglutide1.3 关键里程碑时间线年份里程碑事件 1981-82 安康鱼proglucagon cDNA克隆，GLP-1序列被发现 1987 GLP-1被证实可刺激胰岛素分泌 1992 从毒蜥毒液中分离出exendin-4 2005 首个GLP-1RA exenatide获批（每日两次） 2006 首个DPP-4抑制剂sitagliptin获批 2010 首个每日一次GLP-1RA liraglutide获批 2012 首个每周一次GLP-1RA（exenatide ER）获批 2014 首个GLP-1药物肥胖适应症获批（liraglutide 3mg） 2016 首个GLP-1RA心血管结局试验（LEADER）阳性结果公布 2017Semaglutide 注射剂获批（SUSTAIN项目） 2019口服semaglutide 获批（PIONEER项目） 2021 Semaglutide 2.4mg（Wegovy）获批用于肥胖 2022Tirzepatide 获批（SURPASS/SURMOUNT项目） 2023 Tirzepatide肥胖适应症获批（Zepbound） 2024 SELECT试验显示心血管获益；FLOW试验肾脏保护数据 2025 Tirzepatide睡眠呼吸暂停适应症获批；orforglipron III期进行中选自：Drucker DJ. GLP-1-based therapies for diabetes, obesity and beyond. Nat Rev Drug Discov. 2025;24(8):631-650. doi:10.1038/s41573-025-01183-8二、已上市药物格局：从"够用"到"更强"2.1 上市药物全景对比截至目前，全球已批准多款GLP-1类药物，覆盖了从每日两次注射到每周一次、从纯GLP-1R激动到多受体协同的多种类型：药物通用名靶点给药频率半衰期减重效果代表试验获批年份Exenatide 艾塞那肽 GLP-1R 每日两次 ~2.4h 1-2% AMIGO 2005Lixisenatide 利西那肽 GLP-1R 每日一次 ~3h 2-3% ELIXA 2016Liraglutide 利拉鲁肽 GLP-1R 每日一次 13-15h 3-4% LEADER/SCALE 2010/2014Exenatide QW 艾塞那肽周制剂 GLP-1R 每周一次 - 2-4% DURATION 2012Dulaglutide 度拉糖肽 GLP-1R 每周一次 - 2-4% REWIND 2014Semaglutide 司美格鲁肽 GLP-1R 每周注射/每日口服 ~7天 10-17% SUSTAIN/STEP 2017/2021Tirzepatide 替尔泊肽 GIPR+GLP-1R 每周一次 ~5天 15-22% SURPASS/SURMOUNT 2022/20232.2 Semaglutide：当前市场的"王者" Semaglutide通过在第26位赖氨酸上连接C18十八烷二酸脂肪酸侧链，实现了非共价白蛋白结合，半衰期延长至约7天，适合每周一次给药。它同时抵抗DPP-4降解，且达到峰浓度的时间较慢，有助于改善耐受性。降糖方面：SUSTAIN项目显示，semaglutide 1mg每周一次在HbA1c降低方面优于dulaglutide 1.5mg、liraglutide 1.8mg和胰岛素。与胰岛素 glargine的头对头比较（SUSTAIN-4）显示，semaglutide在HbA1c降低和体重减轻方面均更优，且低血糖发生率更低。2mg高剂量进一步增强了降糖和减重效果。减重方面：STEP项目涵盖多种人群，semaglutide 2.4mg每周一次在68周内实现了10-17%的体重下降，最高可达40%的受试者实现≥20%减重。STEP UP试验中，更高剂量7.2mg在72周内实现了20.7%的体重下降（安慰剂校正18.3%），33%的受试者减重超过25%。口服制剂：与SNAC（N-(8-[2-羟基苯甲酰基]氨基)辛酸钠）共配方的口服semaglutide生物利用度虽仅约1%，但在PIONEER项目中证明了有效的降糖作用。25mg和50mg更高剂型的口服semaglutide正在开发中，OASIS 1试验中50mg口服在68周内实现了12.7%的安慰剂校正减重。2.3 Tirzepatide："双管齐下"的新标杆 Tirzepatide是首个获批的GIPR-GLP-1R双靶点激动剂，是一种39个氨基酸的酰化肽，C20脂肪酸二酸通过连接子连接到第20位赖氨酸。其半衰期约5天，达峰时间24-48小时。 tirzepatide的独特之处在于：优先激活GIPR（对GLP-1R的效力约弱5倍）在GLP-1R上表现出偏向性信号（biased signalling），偏向cAMP生成而非β-arrestin招募，这可能有助于改善疗效和耐受性的平衡 SURPASS项目（2型糖尿病）：与semaglutide 1mg的头对头比较（SURPASS-2）中，tirzepatide 5mg、10mg、15mg三个剂量在HbA1c降低和体重减轻方面全部优于semaglutide 15mg剂量组HbA1c降低达2.58%，体重下降11.2kg（semaglutide组为5.7kg）不良反应发生率与semaglutide相当 SURMOUNT项目（肥胖）： SURMOUNT-1：tirzepatide 15mg在72周内实现22.5%的体重下降（安慰剂校正20%），非糖尿病患者减重效果更好 SURMOUNT-2：合并T2D的肥胖患者中，最高剂量实现15.7%的安慰剂校正减重 SURMOUNT-3：强化生活方式干预后使用tirzepatide，总减重达26.6% SURMOUNT-5：与semaglutide 2.4mg的头对头比较中，tirzepatide 20.2% vs 13.7%（ tirzepatide 31.6%实现≥25%减重 vs semaglutide 16.1%）停药后的体重维持（SURMOUNT-4）：使用tirzepatide 36周后停药，1年后仍有46.5%的受试者维持≥10%减重，25.9%维持≥15%减重这一数据明显优于semaglutide STEP 1扩展试验的结果（停药后大幅反弹），提示tirzepatide可能有更持久的体重维持效应 2.4 安全性特征：需要了解什么？所有GLP-1类药物的主要不良反应是胃肠道反应（恶心、腹泻、便秘、呕吐），这反映了GLP-1R在中枢神经系统中介导的厌恶性反应以及延缓胃排空的外周作用。重要的是：胃肠道不良事件与减重幅度之间相关性较弱更平缓的剂量滴定方案可改善耐受性严重脱水导致的急性肾损伤是需要警惕的罕见并发症胆囊疾病（胆囊炎、胆石症）发生率一般<1%，与剂量和疗程相关。胰腺炎和胰腺癌风险：早期担忧未得到临床数据支持。甲状腺C细胞肿瘤：禁用于有甲状腺髓样癌病史或MEN2综合征患者。已开展超过20年的登记研究持续监测中。三、新型GLP-1RA：谁能挑战现有王者？3.1 小分子口服GLP-1RA：颠覆性的"游戏规则改变者" 小分子口服药物如果能达到与肽类注射剂相当的疗效，将从根本上改变GLP-1药物的市场格局——无需注射、无需冷链、生产成本更低、供应更容易扩大。Orforglipron（LY3502970，礼来） Orforglipron是临床进展最快的小分子GLP-1RA，最初由中外制药（Chugai）发现。它是一个部分激动剂，偏向G蛋白激活，β-arrestin招募几乎可忽略。独特优势：不受食物影响（AUC和Cmax在进食状态下仅降低18-24%，Tmax和半衰期无差异），因此无需空腹服用一日一次口服即可临床试验数据： 2型糖尿病：26周试验中，最高剂量实现1.67%的HbA1c降低和7.9kg体重下降，优于dulaglutide 1.5mg 肥胖：36周试验中，12-45mg剂量实现7.1%-12.5%的安慰剂校正减重，停药率10-17% ACHIEVE I III期试验（40周）：A1c降低1.3%-1.6%，最高剂量7.9%减重正在进行的大型III期项目： ATTAIN（肥胖） ATTAIN-MAINTAIN（tirzepatide减重后orforglipron维持） ACHIEVE-4（vs 胰岛素glargine，心血管高风险T2D）睡眠呼吸暂停和高血压的新适应症探索Danuglipron（辉瑞） Danuglipron是一种偏向cAMP的小分子GLP-1RA，但其开发之路颇为坎坷： Tmax仅2-6小时，半衰期4.3-6.1小时，需要每日两次给药 200mg BID的最高剂量组中46%因不良事件停药 2025年4月，辉瑞宣布终止danuglipron开发，原因是一例药物性肝损伤事件AZD5004（ECC5004，阿斯利康/诚益生物） AZD5004是一种偏向性小分子GLP-1RA，偏向cAMP积累，几乎不引起β-arrestin 2招募或受体内化： Tmax 8-12小时，半衰期10.7-25小时，每日一次食物不影响暴露量 28天试验中，50mg组减重5.8% 正在进行的VISTA试验（IIB期，肥胖26周）和SOLSTICE试验（IIB期，T2D 26周）CT-996（罗氏/Carmot Therapeutics） CT-996是另一种偏向性小分子GLP-1RA，EC50仅0.49 nM： Tmax 8-9.6小时，半衰期17-22小时 28天试验中，120mg每日一次实现6.1%的安慰体校正减重不受食物影响 II期试验计划2025年启动GSBR-1290（Aleniglipron，Structure Therapeutics） GSBR-1290是每日一次口服小分子GLP-1RA，具有偏向性cAMP激活： Tmax 3-6小时，24小时药代动力学覆盖 12周试验中，120mg组实现6.2%安慰体校正减重不良事件率较高（恶心89.2%，呕吐62.2%），40.5%减量，18.9%停药后续采用更平缓的滴定方案后耐受性改善其他小分子候选药物 RGT-075（Regor）：12周试验中实现5%安慰体校正减重，IIb期进行中（最高225mg，36周） TERN-601（Terns Pharma）：28天试验中740mg组减重4.9%，半衰期仅4-6小时但可能通过肠-脑轴发挥作用 KAI-7535（Kailera）：28天试验中减重4.38kg3.2 新型肽类GLP-1RA：追求更长效、更强效MET-097（Metsera） MET-097是一种完全偏向性、长效脂质化GLP-1RA，半衰期长达380小时（约16天），有望实现每月一次给药： I期试验中，1.2mg每周一次（共5剂，无需滴定）在第36天实现7.5%减重，末剂后4周仍维持8.1%减重 12周IIa期试验中实现最高11.3%安慰体校正减重胃肠道不良反应轻至中度，呈一过性Ecnoglutide（原：先为生物） Ecnoglutide是高亲和力、cAMP偏向、DPP-4抵抗的酰化GLP-1RA，半衰期124-138小时：中国II期试验：1.2mg每周一次在20周内使T2D患者HbA1c降低2.39%（基线8.67%），减重2.76% 口服版本XW004也在开发中两项III期试验进行中GZR18（Bofanglutide，甘李药业） GZR18是一种长效脂质化GLP-1RA，在中国开发： IIb期30周试验中，每周和双周给药均有效最高48mg双周一次实现17.78%安慰体校正减重 48mg双周一次和24mg每周一次的数据接近中国III期肥胖试验进行中NPM-115（Vivani Medical） NPM-115是一种创新的皮下植入式exenatide缓释制剂，通过NanoPortal植入物给药：植入后可提供持续17周的exenatide释放首项人体试验正在进行中四、GLP-1多靶点激动剂：协同作战的新时代选自：Drucker DJ. GLP-1-based therapies for diabetes, obesity and beyond. Nat Rev Drug Discov. 2025;24(8):631-650. doi:10.1038/s41573-025-01183-8 如果说第一代GLP-1药物是"单兵作战"，那么下一代药物正在走向"多兵种协同作战"。通过同时激活多个代谢相关受体，多靶点药物有望实现1+1>2的疗效提升。 4.1 GIPR-GLP-1R双激动剂：tirzepatide的追随者们 tirzepatide的巨大成功催生了大量GIPR-GLP-1R双激动剂管线：VK2735（Viking Therapeutics） VK2735是一种肽类GIPR-GLP-1R双激动剂： VENTURE试验（II期，176人，13周）：2.5-15mg每周一次，最高实现14.7%的减重（安慰体校正13.1%），88%的受试者实现≥10%减重，且未观察到平台期口服版本：28天MAD试验中100mg组减重6.8%，II期VENTURE-Oral试验已完成入组 III期试验计划2025年启动KAI-9531（HRS9531，Kailera/恒瑞） KAI-9531是恒瑞发现、Kailera开发的GIPR-GLP-1R双激动剂，半衰期7-8天： T2D试验（20周）：4.5mg每周一次，HbA1c降低2.2%（基线8.2%），90%受试者HbA1c<6.5%，减重6.3% 肥胖试验（24周，240人）：最高6mg每周一次实现16.7%安慰体校正减重；更新的8mg剂量在36周实现21.1%安慰体校正减重，59%受试者减重>20% 不良反应轻至中度，以胃肠道为主CT-388（罗氏） CT-388是偏向性GIPR-GLP-1R激动剂： Ib期试验中，22mg每周一次在24周内实现19%减重 T1D合并肥胖/超重适应症也在探索中BGM0504（博瑞生物） BGM0504是一种C18脂肪酸二酸脂质化的GIPR-GLP-1R双激动剂，在体外和临床前研究中对两个受体的效力均高于tirzepatide： I期试验中半衰期约4天，15mg组在第15天减重5.4kg4.2 GIPR拮抗剂-GLP-1RA：一个反直觉的策略有趣的是，GIPR的功能丧失突变与人类更有利的心脏代谢表型相关——携带这些突变的人BMI更低、肥胖相关特征更少。这催生了一个看似反直觉的策略：阻断GIPR同时激活GLP-1R。Maritide（AMG-133，安进） Maritide是目前这一策略最先进的候选药物，是一种双特异性抗体：人源GIPR阻断抗体连接两个GLP-1RA肽段，分子量高达153,514 Da。 I期数据（140人）：三剂每月一次注射后，420mg组实现14.6%减重，末剂后5个月仍有受试者维持>10%减重 II期数据（592人）：肥胖人群（BMI 38）：420mg每月一次实现20%减重，98%受试者减重≥5%，LDL胆固醇降低 5%，血压降低11mmHg，CRP降低3% T2D人群（BMI 36，HbA1c 7.9%）：420mg每月一次减重17%，HbA1c降低2.2%，高敏CRP惊人地降低72% 未见对骨密度的不良影响 MARITIME III期项目已启动4.3 胰淀素（Amylin）通路：GLP-1的"最佳拍档"？胰淀素（Amylin）是另一种与胰岛素共同分泌的胰岛激素，通过中枢机制抑制食欲、延缓胃排空。将胰淀素类似物与GLP-1RA联用已成为热门策略。 Cagri-Sema（Cagrilintide + Semaglutide） Cagrilintide是一种每周一次的脂质化胰淀素类似物，单独使用时在706名超重/肥胖患者中实现7.8%安慰体校正减重，胃肠道不良反应低于liraglutide。与semaglutide 2.4mg联合的Cagri-Sema： T2D II期试验：32周减重15.6%，优于semaglutide单用（5.1%）或cagrilintide单用（8.1%） REDEFINE-1（III期，3417人）：68周近22%减重，40.4%受试者减重≥25% REDEFINE-2（T2D人群）：68周12.6%安慰体校正减重包含7000人参与的CVOT正在进行中Petrelintide（Zealand Pharma） Petrelintide是一种36个氨基酸的人胰淀素类似物，每周一次： Ib期试验（16周）：3mg组减重8.6%，恶心率16.7-33.3%，仅1人停药 42周II期试验进行中Amycretin（诺和诺德） Amycretin是一种单分子胰淀素-GLP-1肽，可同时口服和注射：口服：12周12%安慰体校正减重注射（20mg每周一次，36周）：最高22%减重（基线92.7kg）！安全性与GLP-1类一致Pemvidutide（Altimmune） Pemvidutide是一种GCGR-GLP-1R双激动剂，也是一种平衡的长效激动剂： MOMENTUM试验（48周）：2.4mg每周一次实现13.4%安慰体校正减重，78.1%的减重来源于脂肪组织超过30%的受试者在最高剂量实现≥20%减重对血糖影响较小（平衡的 glucagon-GLP-1 共激动）正在进行MASH和肥胖相关试验4.4 胰高血糖素（Glucagon）通路：代谢"加速器" 将glucagon受体（GCGR）激动与GLP-1R激动结合是一个聪明的策略：glucagon增加能量消耗、直接减少肝脏脂肪，而适当的GLP-1:glucagon比例可以保留GLP-1的降糖作用。Survodutide（BI 456906，勃林格殷格翰） Survodutide是一种29个氨基酸的酰化GCGR-GLP-1R双激动剂，对两个受体的效力均比天然肽低约10倍：通过减少食物摄入和增加能量消耗实现减重（两个作用都需要GCGR和GLP-1R） II期试验（46周）：4.8mg每周一次实现12.1%安慰体校正减重 III期试验进行中（3.6mg和6mg，T2D和非T2D肥胖） CVOT（SYNCHRONIZE-CVOT）进行中Retatrutide（LY3437943，礼来）：三靶点的"超级明星" Retatrutide是目前最受关注的GCGR-GIPR-GLP-1R三靶点激动剂，对GIPR的效力是GLP-1R的8.9倍，对GCGR和GLP-1R的效力则低一些：肥胖II期（48周）：12mg每周一次实现24.2%的体重下降，60%受试者减重>15%，最高剂量组40%实现>20%减重 T2D II期（36周）：12mg组HbA1c降低2.02%，减重16.2% MASH亚组：肝脂肪降低81.4-82.4% III期项目： TRANSCEND-T2D（T2D） TRIUMPH（肥胖） TRIUMPH OUTCOMES（CVOT+肾脏结局，10000人）Mazdutide（IBI362，信达生物/礼来） Mazdutide是一种酰化GCGR-GLP-1R双激动剂，主要在中国开发：中国T2D II期：6mg每周一次减重5.4% 中国肥胖II期：6mg每周一次24周减重12.3%；III期48周减重14.7% MRI显示肝脂肪降低约75% 已提交中国NMPA审评；礼来在美国开展酒精依赖试验其他GCGR-GLP-1R双激动剂 Efinopegdutide：肝脂肪降低72.7%（vs semaglutide 42.3%），MASH II期完成 Bioglutide（NA-931）：全球首个四靶点激动剂（glucagon+GIP+GLP-1+IGF-I），28天减重5.1%，12周最高10.4%，每日一次口服胶囊4.5 GLP-1受体靶向治疗新策略一种创新策略是将功能性分子与GLP-1配体偶联，实现对GLP-1R阳性细胞的靶向递送： GLP-1-雌激素偶联物：将雌激素靶向递送至GLP-1R阳性细胞，在小鼠中产生比单独使用更强的减重效果，且没有传统雌激素的副作用（如子宫内膜增生） GLP-1-地塞米松偶联物：将糖皮质激素靶向递送至GLP-1R阳性细胞，减重同时改善炎症，不影响下丘脑-垂体轴 GLP-1-NMDA受体拮抗剂：靶向GLP-1R阳性神经元中的谷氨酸离子通道，在肥胖小鼠中产生优于联合给药的减重效果，并诱导神经可塑性这些策略目前仍处于临床前阶段，但展示了GLP-1靶向治疗的广阔想象空间。五、适应症大爆炸：GLP-1正在征服的疾病版图 GLP-1类药物最令人兴奋的发展趋势，是其适应症正在从糖尿病和肥胖向更广泛的疾病领域快速拓展。这些拓展不仅基于减重带来的间接获益，更反映了GLP-1R在多个器官系统中的直接保护作用。 5.1 心血管疾病 ⭐ 已确立 LEADER试验（2016年）首次确立了liraglutide在T2D患者中的心血管保护作用。 SELECT试验是里程碑——17,604名有心血管疾病史但无糖尿病的超重/肥胖患者： Semaglutide 2.4mg治疗34.2个月 MACE风险降低20%（非致死性心梗、非致死性卒中、心血管死亡）全因死亡率降低19% 平均减重10.2%，但心血管获益部分独立于减重男性和女性获益程度相似 STEP-HFpEF试验： Semaglutide改善了射血分数保留性心力衰竭（HFpEF）合并肥胖患者的症状、6分钟步行距离减少了急诊就诊和住院率合并T2D和不合并T2D的人群均获益汇总分析（SELECT+FLOW+STEP-HFpEF+STEP-HFpEF DM）：心力衰竭事件风险降低31%（HR 0.69）正在进行： SURPASS-CVOT（tirzepatide vs dulaglutide，13,299人） SURMOUNT-MMO（tirzepatide在肥胖合并CVD人群） STRIDE（semaglutide在外周动脉疾病，改善步行距离13%）5.2 慢性肾病 ⭐ FDA已批准 FLOW试验（3,533人，T2D合并CKD）：因疗效显著而提前终止主要复合终点（透析、肾移植、eGFR<15、≥50%eGFR下降、肾/心血管死亡）风险降低24% 肾脏终点和心血管死亡均显著减少严重不良事件更少获益独立于SGLT-2抑制剂使用 SELECT试验肾脏亚组（非糖尿病人群）：复合肾脏终点风险降低22% FDA已批准semaglutide用于延缓T2D患者CKD进展的新适应症。5.3 代谢性肝病（MASH/MASLD） ESSENCE试验（semaglutide，800人，MASH+F2-F3纤维化）： 72周时62.9%实现脂肪性肝炎缓解且纤维化未恶化（安慰剂34.1%）纤维化改善≥1期：37% vs 22.5% Tirzepatide MASH试验（52周）： 15mg组62%实现MASH缓解（安慰剂仅约20%） 51%实现纤维化改善≥1期减重-15.6% Survodutide MASH试验（48周，293人）： 4.8mg组62%实现MASH缓解（安慰剂14%）纤维化改善≥1期：36% vs 22% Retatrutide MASLD亚组：肝脂肪降低81-82%5.4 睡眠呼吸暂停 ⭐ FDA已批准 Tirzepatide在469名肥胖合并中重度OSA患者中实现了：呼吸暂停低通气指数（AHI）显著降低睡眠障碍和低氧负荷减少体重、血压和CRP均下降 FDA已批准tirzepatide作为首个治疗肥胖相关中重度OSA的药物，标志着GLP-1正式进入呼吸疾病领域。5.5 骨关节炎 STEP-9试验（407人，68周）： Semaglutide使肥胖合并膝骨关节炎患者减重13.7% 显著改善疼痛评分和身体功能减少镇痛药使用两组严重不良事件相似5.6 神经退行性疾病 🔄 多项III期进行中帕金森病：早期小型试验（exenatide）曾报告阳性结果但最大规模的96周试验（194人，exenatide每周一次）未能显示对主要终点（运动和非运动评分）的获益 NLY01（pegylated exenatide）36周试验也未能显示获益结果令人失望，但不排除特定亚群获益的可能性阿尔茨海默病： EVOKE/EVOKE+试验正在进行中（口服semaglutide，55-85岁，轻度认知障碍或轻度痴呆）基于脑脊液生物标志物或PET确认淀粉样蛋白病理预计2025-2026年公布结果 5.7 物质使用障碍 🔄 早期探索中机制基础：GLP-1R在奖赏系统和享乐行为相关的脑区表达，可能调控成瘾行为。临床数据： Semaglutide 9周试验（48名中度酒精使用障碍）：减少实验室环境中酒精摄入量、每日饮酒量和饮酒渴望瑞典真实世界数据（227,866人）：GLP-1RA使用与酒精使用障碍住院风险降低相关美国VA系统数据（215,970人）：GLP-1RA使用与物质使用障碍风险降低、神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病）发生率下降相关正在进行： Tirzepatide+丁丙诺啡治疗阿片使用障碍（II期）多项semaglutide治疗酒精使用障碍、阿片使用障碍和吸烟的II期试验六、口服小分子GLP-1：下一个千亿战场小分子口服GLP-1RA因其生产成本更低、无需冷链储存运输、患者依从性更好、供应更容易大规模扩大等优势，被视为可能真正" democratize" GLP-1治疗的关键。 Orforglipron目前处于领跑位置，其无需空腹服用的便利性是一个重要差异化优势。AZD5004、GSBR-1290、CT-996等紧随其后，竞争格局日趋激烈。关键问题是：小分子能否达到与肽类注射剂相当的疗效？从现有数据看，小分子单药减重效果（7-13%）普遍低于semaglutide注射剂（15%）和tirzepatide（20%），但考虑到口服的便利性和潜在的成本优势，如果能在疗效、价格和可及性之间找到最佳平衡，仍有望占据巨大市场份额。诺和诺德也在探索口服GLP-1RA VK2735（28天6.8%减重）和口服tirzepatide类似物的可能性。七、理性看待：挑战、争议与未解之谜7.1 体重反弹：长期治疗的必要性 STEP 1扩展试验： 68周semaglutide平均减重17.3% 停药后52周反弹11.6%，净保留仅5.6% SURMOUNT-4试验： 36周tirzepatide后停药 1年后46.5%维持≥10%减重，明显优于semaglutide 启示：tirzepatide可能有更持久的"代谢记忆"效应，但长期治疗对大多数患者仍是必要的。间歇治疗、药物假期、减至维持剂量的最佳策略仍有待探索。7.2 肌肉流失："健康减重"的新命题减重20-25%可能伴随显著的肌肉量减少（sarcopenia），这与不良预后和死亡率增加相关。关键问题包括： GLP-1药物减重的脂肪/瘦体重比例尚不完全清楚规律抗阻运动可在liraglutide治疗期间保留瘦体重 Bimagrumab（抗激活素抗体）与GLP-1的联合试验正在进行中理想终点：不仅看体重和体成分，更应关注握力、6分钟步行、爬楼梯等功能性指标7.3 胃肠道耐受：持续优化的方向不同GLP-1药物的胃肠道不良事件率差异较大，与药代动力学特征（达峰时间、半衰期）密切相关。更慢的Tmax、更平稳的血药浓度是改善耐受性的关键方向。GIP组分可能通过抗厌恶性作用进一步改善耐受性。7.4 成本与可及性：全球性的挑战以美国定价为例，semaglutide 2.4mg每月费用超过1000美元，tirzepatide类似。这使得全球大多数患者无法负担。小分子口服药物有望通过更低的生产成本和更易扩大的产能缓解这一问题，但定价策略仍将是一个复杂的全球健康公平问题。7.5 特殊人群：数据空白老年人：获益-风险比需要更多数据儿童和青少年：liraglutide和semaglutide已获批用于12+岁肥胖，但长期影响未知妊娠期：安全性数据极度缺乏7.6 个体化医疗：谁最适合哪种药？预测哪些患者对哪种GLP-1药物反应最好的生物标志物和遗传学工具尚不成熟。一项涉及10,960人的多祖先生物样本库分析显示，已知影响体重的多基因评分和GLP-1R相关错义变异均无法预测GLP-1药物的减重效果。这是个体化代谢医学亟待突破的领域。八、未来展望：GLP-1的下一个十年 Drucker教授在综述结尾提出了几个值得深思的未来方向：更强大的药物：25%以上减重效果的药物已不再是科幻。retatrutide、Cagri-Sema等候选药物正在接近这一目标。更便利的给药：每月一次甚至更少频率的注射（MET-097）、每日一次口服小分子、皮下植入物（NPM-115）等多种方案正在探索中。更精准的靶向：通过将功能性分子偶联到GLP-1配体上，实现对特定GLP-1R阳性细胞群的精准调控。更广阔的适应症：外周动脉疾病、神经精神疾病、自身免疫性疾病、甚至1型糖尿病的心脏和肾脏保护——GLP-1的适应症版图仍在快速扩张。新型递送技术：基因和细胞治疗、RNA干扰、甚至基因编辑技术调控GLP-1R信号通路，这些前沿技术可能从根本上改变GLP-1治疗的范式。治疗持久性问题：能否通过一定疗程的治疗实现持续的"代谢记忆"效应，从而使患者在停药后仍长期获益？这或许是未来最重要的研究问题之一。结语 Drucker教授在综述结尾写道："GLP-1发现40年后，新一代药物展现出超越糖尿病和肥胖原始适应症的巨大潜力，有望为人类健康带来实质性改善。" 从1987年鳗鱼基因中的一个意外发现，到2025年改变全球数亿人生活的"万能药"候选，GLP-1的故事是现代药物研发史上最精彩的篇章之一。从降糖到减重，从护心到保肾，从治肝到健脑，GLP-1类药物正在书写着现代医学史上最引人注目的"适应症扩张"传奇。 2025年，这个赛道依然火热，竞争日趋激烈，而真正的赢家——广大的患者——或许才刚刚开始受益。对于医药从业者、投资者和每一位关注健康的人而言，密切关注GLP-1领域的临床进展，无疑是把握未来十年医疗健康趋势的关键一环。参考文献 Drucker DJ. GLP-1-based therapies for diabetes, obesity and beyond. Nat Rev Drug Discov. 2025. doi:10.1038/s41573-025-01183-8 Lincoff AM, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in obesity without diabetes. N Engl J Med. 2023;389:2221-2232. Perkovic V, et al. Effects of semaglutide on chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2024;391:109-121. Jastreboff AM, et al. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity. N Engl J Med. 2022;387:205-216. Jastreboff AM, et al. Triple-hormone-receptor agonist retatrutide for obesity. N Engl J Med. 2023;389:514-526. Frias JP, et al. Tirzepatide versus semaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2021;385:503-515. Sanyal AJ, et al. Tirzepatide for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis with liver fibrosis. N Engl J Med. 2024;391:299-310. Malhotra A, et al. Tirzepatide for the treatment of obstructive sleep apnea and obesity. N Engl J Med. 2024;391:1193-1205. Wharton S, et al. Daily oral GLP-1 receptor agonist orforglipron for adults with obesity. N Engl J Med. 2023. Rosenstock J, et al. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes. Lancet. 2023;402:529-544. 本文内容仅供学术交流和医学科普参考，不构成诊疗建议。具体用药请遵医嘱。© 基于 Nature Reviews Drug Discovery 2025 综述整理

2026-06-04

·医学新视点

口服司美格鲁肽获EMA委员会建议批准上市；治疗乙肝，多款小核酸疗法披露积极进展……

近期，全球多肽和寡核苷酸（TIDES）领域迎来系列进展。口服司美格鲁肽获欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）建议批准上市。欧洲肝脏研究协会（EASL）年会披露多项寡核苷酸疗法治疗慢性乙肝（CHB）的进展。治疗胶质母细胞瘤（GBM）的多肽类C/EBPβ拮抗剂lucicebtide（ST101）获积极2期临床试验结果。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。司美格鲁肽：获EMA人用药品委员会建议批准上市诺和诺德（Novo Nordisk）宣布，EMA人用药品委员会已采纳积极意见，建议批准Wegovy片剂（每日一次口服司美格鲁肽25 mg）上市，用于减轻过多体重并维持长期减重效果。该积极意见还包括将临床试验SELECT的数据纳入标签，显示Wegovy可降低主要不良心血管事件（MACE）风险。新闻稿指出，Wegovy片剂是首款获得CHMP建议在欧盟批准用于体重管理的口服胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂疗法。该建议基于OASIS试验项目和SELECT试验。在OASIS 4试验中，对于患有肥胖或伴有一种或多种合并症的超重成人受试者，在坚持治疗的情况下，每日一次口服司美格鲁肽25 mg显示出16.6%的平均体重减轻幅度。Wegovy片剂实现的减重效果与注射剂型Wegovy 2.4 mg相似。此外，在OASIS 4试验中，三分之一的受试者体重减轻达到或超过20%。在OASIS 4试验中，Wegovy片剂再次证实了司美格鲁肽已知的安全性和耐受性特征，该特征与既往司美格鲁肽用于体重管理的试验相当。司美格鲁肽已有超过5000万患者年的真实世界安全性数据支持。 Bepirovirsen：公布两项临床试验数据 GSK宣布其与Ionis Pharmaceuticals联合开发的在研乙肝疗法bepirovirsen在两项关键性3期B-Well研究中取得积极结果。Bepirovirsen是一款反义寡核苷酸（ASO）疗法，旨在靶向乙肝病毒RNA，减少病毒RNA和病毒蛋白表达，尤其是降低HBsAg水平。通过减少持续存在的病毒抗原负荷，这类疗法有望帮助机体免疫系统重新获得对HBV感染的控制能力。Bepirovirsen曾获得美国FDA授予的突破性疗法认定，目前正在接受FDA的审评。在B-Well 1和B-Well 2两项全球3期研究的合并数据中，接受6个月bepirovirsen治疗的CHB患者，在总体研究人群中实现了19%的功能性治愈率；在基线HBsAg≤1000 IU/mL、病毒活性较低的人群中，功能性治愈率达到26%。相比之下，标准治疗对照组的功能性治愈率为0%。此外，探索性分析显示，接近一半接受bepirovirsen治疗的患者在治疗结束一年后HBsAg水平降至≤100 IU/mL。这两项研究的结果也同步发表在《新英格兰医学杂志》上。 ▲B-Well 1和B-Well 2两项全球3期研究的功能性治愈率结果（图片来源：参考资料[13]） AHB-137：公布2期临床试验数据浩博医药（AusperBio）公布了其自主研发的ASO药物AHB-137用于初治CHB患者的2期临床研究随访结束数据。AHB-137是一款新型非偶联ASO药物，该药物通过精准靶向肝细胞内HBV转录本，从源头阻断病毒蛋白合成，实现病毒深度压制与抗原快速清除；同时，其独特的免疫调节机制有助于实现持久的病毒学清除。此次公布的数据显示，AHB-137单药在未经治疗的CHB患者中展现出较强的HBV DNA抑制和HBsAg下降能力。研究结果显示，停药24周后，在总体人群中有32%患者实现功能性治愈。在基线HBsAg水平为100至1000 IU/mL的患者中，功能性治愈率为70%。相关阅读：一个困扰乙肝患者多年的问题，正在迎来新答案 Lucicebtide：公布2期临床试验新数据 Sapience Therapeutics公司公布了其潜在“first-in-class”的多肽类C/EBPβ拮抗剂lucicebtide治疗胶质母细胞瘤的2期临床试验新数据。Lucicebtide已获得美国FDA授予用于治疗复发性GBM的快速通道资格，以及美国FDA和欧盟委员会授予的孤儿药资格，用以治疗神经胶质瘤。该药物具备可穿透血脑屏障并进入细胞核的结构域，能与C/EBPβ转录因子相互作用，抑制其活性二聚体形成并诱导蛋白降解，从源头抑制驱动GBM肿瘤侵袭、免疫逃逸及治疗耐药的关键通路。截至2026年4月27日的数据，接受lucicebtide联合标准治疗的新确诊GBM患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均超过了历史文献报告：预计的中位PFS为28.4个月（历史基准为4.0-6.9个月），中位OS尚未达到，9名患者中有6名存活时间已超过22.3个月（历史基准为14.6-17.0个月）。研究进一步证实，lucicebtide成功实现了靶点结合并有效抑制了肿瘤的间充质转化。安全性方面，lucicebtide耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性或相关的严重不良事件。一体化平台助力寡核苷酸药物开发在寡核苷酸药物快速发展的背景下，其复杂的化学修饰形式、多阶段代谢过程以及体内低暴露水平，使生物分析面临显著高于传统小分子的技术挑战。围绕这一需求，药明康德DMPK团队建立了基于液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）的系统化分析平台，用于寡核苷酸药物及其活性代谢产物的高灵敏检测与高分辨分离，支持从早期研究到临床前阶段的连续研究需求。LC-MS/MS结合液相色谱优异的分离能力与质谱检测的高选择性，可在复杂生物基质中实现对母体寡核苷酸及其代谢片段的精准定量与结构解析，为药代动力学与代谢机制研究提供关键数据基础。针对寡核苷酸分子强亲水性、离子化效率受限以及易形成金属加合物等分析难点，药明康德通过优化样品前处理流程、离子对色谱体系及质谱参数设置，建立了适用于不同修饰类型寡核苷酸的分析策略，包括流动相组成调控与梯度洗脱优化，从而显著提升目标分子与代谢产物之间的分离度与检测灵敏度。同时，通过对多电荷离子信号的系统调控与方法学验证，团队能够在低浓度样品中保持良好的重复性与定量准确性，为PK、PD及安全性研究提供可靠数据支持。依托成熟的寡核苷酸DMPK研究经验与标准化生物分析流程，药明康德可实现母药与活性代谢产物的同步检测与关联分析，帮助研发团队深入理解体内代谢转化路径与暴露特征，为核酸药物的结构优化与开发决策提供坚实的分析基础。参考资料： [1] MetaVia Presents Higher-Dose Phase 1 Results for DA-1726 at EASL Congress 2026, Supporting Potential in Obesity and MASH. Retrieved May 29, 2026, from https://www.prnewswire.com/news-releases/metavia-presents-higher-dose-phase-1-results-for-da-1726-at-easl-congress-2026-supporting-potential-in-obesity-and-mash-302782740.html [2] Novo Nordisk A/S: Wegovy® pill (oral semaglutide) recommended by CHMP for approval in the EU as the first oral GLP-1 representing the mo st efficacious oral obesity treatment in its class. Retrieved May 22, 2026, from https://www.globenewswire.com/news-release/2026/05/22/3300139/0/en/novo-nordisk-a-s-wegovy-pill-oral-semaglutide-recommended-by-chmp-for-approval-in-the-eu-as-the-first-oral-glp-1-representing-the-most-efficacious-oral-obesity-treatment-in-its-cla.html [3] EASL 2026 | 反义寡核苷酸药物AHB-137 首次公布在初治慢乙肝患者中的积极临床结果. Retrieved May 29, 2026, from https://mp.weixin.qq.com/s/i7cXB_QpeQuVB_Qp0GtpRA [4] Arrowhead Pharmaceuticals Presents New Clinical Data on RNAi-based Obesity and MASH Candidate ARO-INHBE at EASL 2026. Retrieved May 29, 2026, from https://secure.businesswire.com/news/home/20260527903149/en/Arrowhead-Pharmaceuticals-Presents-New-Clinical-Data-on-RNAi-based-Obesity-and-MASH-Candidate-ARO-INHBE-at-EASL-2026 [5] FDA Approves Use of LINZESS (linaclotide) in Pediatric Patients Two Years of Age and Older with Functional Constipation (FC)®. Retrieved May 29, 2026, from https://secure.businesswire.com/news/home/20260527779806/en/FDA-Approves-Use-of-LINZESS-linaclotide-in-Pediatric-Patients-Two-Years-of-Age-and-Older-with-Functional-Constipation-FC [6] Kalohexis Announces First Patients Dosed in First-in-Human Phase 1 Clinical Trial of 710GO for General Obesity. Retrieved May 29, 2026, from https://www.prnewswire.com/news-releases/kalohexis-announces-first-patients-dosed-in-first-in-human-phase-1-clinical-trial-of-710go-for-general-obesity-302783802.html [7] Sapience Therapeutics Provides Positive Data Update from Phase 2 Trial of Lucicebtide Plus SOC in Patients with Glioblastoma at the 2026 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting. Retrieved May 29, 2026, from https://www.prnewswire.com/news-releases/sapience-therapeutics-provides-positive-data-update-from-phase-2-trial-of-lucicebtide-plus-soc-in-patients-with-glioblastoma-at-the-2026-american-society-of-clinical-oncology-asco-annual-meeting-302779105.html [8] 2026 ADA预告|银诺医药将在2026美国糖尿病协会科学会议上展示依苏帕格鲁肽α研究成果. Retrieved May 29, 2026, from https://www.prnasia.com/story/534750-1.shtml [9] Pemvidutide Demonstrates Significant Metabolic Improvements in Patients with MASH in New 48‑Week IMPACT Phase 2b Data Presented at EASL 2026. Retrieved May 29, 2026, from https://www.globenewswire.com/news-release/2026/05/28/3303064/0/en/pemvidutide-demonstrates-significant-metabolic-improvements-in-patients-with-mash-in-new-48-week-impact-phase-2b-data-presented-at-easl-2026.html [10] Ionis partner GSK announces bepirovirsen achieves unprecedented functional cure rates with potential to redefine treatment for chronic hepatitis B. Retrieved May 29, 2026, from https://secure.businesswire.com/news/home/20260527201380/en/Ionis-partner-GSK-announces-bepirovirsen-achieves-unprecedented-functional-cure-rates-with-potential-to-redefine-treatment-for-chronic-hepatitis-B [11] Dyne Therapeutics Announces Submission of Biologics License Application (BLA) to U.S. FDA for Z-Rostudirsen in Exon 51 Duchenne Muscular Dystrophy (DMD). Retrieved May 29, 2026, from https://www.globenewswire.com/news-release/2026/05/26/3300969/0/en/dyne-therapeutics-announces-submission-of-biologics-license-application-bla-to-u-s-fda-for-z-rostudirsen-in-exon-51-duchenne-muscular-dystrophy-dmd.html [12] 腾盛博药在EASL 2026发布ENSURE II期研究最新突破性数据，进一步支持BRII‑179对实现乙肝病毒持久免疫学控制的潜在作用. Retrieved May 29, 2026, from https://www.prnasia.com/story/534678-1.shtml [13] Hou et al. (2026). Phase 3 Results of Bepirovirsen Treatment for Chronic Hepatitis B Virus Infection. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2515131 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，传递医学新知

上市批准临床3期寡核苷酸临床结果临床2期

100 项与 Pemvidutide 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
代谢功能障碍相关脂肪性肝炎	临床3期	美国	Altimmune, Inc.	-
肥胖	临床3期	美国	Altimmune, Inc.	-
酒精性肝疾病	临床2期	美国	Altimmune, Inc.	2025-06-16
酒精使用障碍	临床2期	美国	Altimmune, Inc.	2025-05-15
2型糖尿病	临床1期	美国	Altimmune, Inc.	2021-09-30

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05989711 (IMPACT, Company_Website) 人工标引	临床2期	代谢功能障碍相关脂肪性肝炎	212	Pemvidutide 1.2mg	膚鹹鏇廠淵繭齋夢艱觸(艱鏇構繭憲夢築壓鹹遞) = 餘簾願醖製顧構餘艱艱選製範廠鏇簾憲願鏇廠 (膚醖鹽網選構醖製遞蓋 ) 更多	积极	2025-12-19
				Pemvidutide 1.8mg	膚鹹鏇廠淵繭齋夢艱觸(艱鏇構繭憲夢築壓鹹遞) = 鹹衊艱鑰廠鹽製構築憲選製範廠鏇簾憲願鏇廠 (膚醖鹽網選構醖製遞蓋 ) 更多
NCT05989711 (IMPACT, Pubmed \| Nephron Clin Pract) 人工标引	临床2期	代谢功能障碍相关脂肪性肝炎	212	Pemvidutide 1.2 mg	鹹艱鹹憲獵繭壓廠憲襯(遞餘憲襯觸選選淵簾網) = 網獵鑰繭衊艱鹽遞餘願鑰簾選觸糧壓餘廠壓鹽 (範淵網壓願蓋鬱蓋鹽襯 ) 达到更多	积极	2025-12-06
				Pemvidutide 1.8 mg	鹹艱鹹憲獵繭壓廠憲襯(遞餘憲襯觸選選淵簾網) = 遞齋膚顧衊網壓鏇齋鬱鑰簾選觸糧壓餘廠壓鹽 (範淵網壓願蓋鬱蓋鹽襯 ) 达到更多
NCT05292911 (Pubmed \| JHEP Rep)	临床3期	代谢功能障碍相关的脂肪肝病	64	Pemvidutide 1.2 mg	範壓壓艱獵廠淵艱壓艱(鏇鑰願鏇築蓋蓋製憲繭): P-Value = <0.001 更多	积极	2025-11-01
				Pemvidutide 1.8 mg
NCT05989711 (IMPACT, Company_Website \| NEWS) 人工标引	临床2期	代谢功能障碍相关的脂肪肝病	212	Pemvidutide 1.2 mgPemvidutide 1.2 mg	遞衊簾顧獵衊艱淵齋顧(衊蓋製淵觸鏇鏇鏇窪鹹) = 構艱齋衊網遞醖餘壓鬱製壓網鹽繭齋淵淵醖願 (窪艱構網願憲觸製遞簾 ) 达到更多	积极	2025-06-26
				Pemvidutide 1.8 mgPemvidutide 1.8 mg	遞衊簾顧獵衊艱淵齋顧(衊蓋製淵觸鏇鏇鏇窪鹹) = 獵廠糧糧壓鑰窪齋膚觸製壓網鹽繭齋淵淵醖願 (窪艱構網願憲觸製遞簾 ) 达到更多
NCT05292911 (GlobeNewswire) 人工标引	临床2期	肥胖	67	Pemvidutide	夢衊齋廠糧襯選製齋糧(壓遞鹹膚網鏇蓋淵艱鹹) = 襯夢糧繭範憲淵構鹹構糧壓遞衊選獵鹽繭壓壓 (衊築襯壓選齋艱鑰顧構 ) 更多	积极	2024-09-10
NCT01625260 (CTgov)	临床1/2期	非肌层浸润性膀胱肿瘤	12	Gemcitabine+ALT-801 (0.06 mg/kg ALT-801 With 1000 mg/m^2 Gemcitabine)	憲壓鏇鹹糧願襯獵窪廠 = 壓糧鬱鬱顧簾鹹範鬱鹽憲壓範醖蓋蓋鹹艱鹹壓 (蓋獵衊糧繭構鑰醖鹹鏇, 襯觸鑰廠築糧鑰簾憲鹹 ~ 選淵夢餘築淵網鹽構糧) 更多	-	2024-07-19
				Gemcitabine+ALT-801 (0.08 mg/kg ALT-801 With 1000 mg/m^2 Gemcitabine)	憲壓鏇鹹糧願襯獵窪廠 = 鏇淵網餘網簾獵觸獵觸憲壓範醖蓋蓋鹹艱鹹壓 (蓋獵衊糧繭構鑰醖鹹鏇, 夢積網壓選簾襯壓壓獵 ~ 膚醖願觸淵憲襯網範構) 更多
NCT05006885 (Pubmed \| J Hepatol) 人工标引	临床1期	代谢功能障碍相关的脂肪肝病 type 2 diabetes mellitus (T2DM)	94	Pemvidutide 1.2 mg	鹽製窪顧鹹範鏇膚繭製(範夢窪獵淵範製願窪醖) = 膚構鏇繭鑰觸夢遞醖製構夢繭艱築鏇壓獵齋蓋 (願夢齋築鏇蓋廠構選夢, -63.7 ~ -29.6)	积极	2024-07-01
				Pemvidutide 1.8 mg	鹽製窪顧鹹範鏇膚繭製(範夢窪獵淵範製願窪醖) = 淵夢鑰廠窪壓願壓膚構構夢繭艱築鏇壓獵齋蓋 (願夢齋築鏇蓋廠構選夢, -84.4 ~ -52.5) 更多
NCT05295875 (MOMENTUM, GlobeNewswire) 人工标引	临床2期	肥胖	391	Pemvidutide 1.2 mgPemvidutide 1.2 mg	窪膚鏇獵窪遞鹽積網憲(觸廠窪淵鏇廠簾淵膚繭) = 廠壓淵糧遞醖鏇簾構蓋糧窪積鹹夢鑰選願製糧 (鹽願鑰膚餘鹽顧艱選鑰 )	积极	2024-06-23
				Pemvidutide 1.8 mgPemvidutide 1.8 mg	窪膚鏇獵窪遞鹽積網憲(觸廠窪淵鏇廠簾淵膚繭) = 構觸繭淵蓋鹽簾築簾憲糧窪積鹹夢鑰選願製糧 (鹽願鑰膚餘鹽顧艱選鑰 )
ADA2024	N/A	超重 \| 肥胖	-	Pemvidutide 1.2 mg	壓選積鏇醖壓糧簾壓遞(壓膚構獵願襯餘窪襯顧) = Most adverse events were mild to moderate with only 1 drug-related SAE; glycemic control (glucose, HbA1c) was maintained with minimal increases in heart rate 壓獵餘鏇遞壓膚製窪簾 (餘觸憲襯願鹹鹹選餘網 )	-	2024-06-23
				Pemvidutide 1.8 mg
NCT05295875 (MOMENTUM, NEWS) 人工标引	临床2期	超重 \| 肥胖	391	pemvidutide 1.2mg	夢膚廠簾構鹽積鑰襯鹹(鹽窪繭顧艱廠獵廠觸糧) = 願繭範廠顧鹹衊壓襯簾鏇鹽築獵鹽簾顧網選糧 (鹹窪鏇憲蓋獵繭築選襯, 1.4) 更多	积极	2023-12-02
				pemvidutide 1.8mg	夢膚廠簾構鹽積鑰襯鹹(鹽窪繭顧艱廠獵廠觸糧) = 鑰顧餘鹽襯鏇醖製窪鑰鏇鹽築獵鹽簾顧網選糧 (鹹窪鏇憲蓋獵繭築選襯, 1.4) 更多