Donepezil Pamoate

美国食品药品监督管理局（FDA）为按时完成审评任务目标，制定了单轮审评期间灵活的资料发补方式，包括信息请求函和专业审评函；一轮审评结束后则采用完整回复函（Complete Response Letters，CRLs）发补[1]。CRLs是FDA在完成药品上市申请审评后，向申请人发出的正式书面通知，详细说明申请中存在的、阻碍批准的全部缺陷。这些缺陷可能涉及安全性、有效性和/或质量（药学）方面。CRLs发出意味着申请品种尚不能批准，申请人后续需在规定时间内采取措施，包括解决CRLs中所有问题并重新提交、撤回申请或者开会讨论[2]。历史上，CRLs仅发送给申请人，不为公众所知。为提升监管透明度，提高药品一轮审评通过率，2025年7月10日，FDA通过openFDA网站[3]首次公开了2020—2024年间已获批202个药物的CRLs。随后于2025年9月宣布将“实时发布”新签发的CRLs，并同时公布了89份涉及未决或撤回申请的历史CRLs[4]。 FDA法案505节描述了3种类型的药品申请：（1）包含安全性和有效性研究完整报告的申请[505（b）（1）节]；（2）包含安全性和有效性研究的完整报告，但其中批准所需的部分资料并非来自申请人进行的研究，且申请人未获得引用权的申请[505（b）（2）节]；（3）包含信息表明申报产品与之前已批准的产品具有相同的活性成分、剂型、规格、给药途径、标签、质量、性能特征、预期用途及其他申请[505（j）节][5]。FDA已公布215个化学药物CRLs，其中按照505（b）（1）申报的36个（占比16.7%），按照505（b）（2）申报的147个（占比68.4%），此外还有2个上市后补充申请的申报以及多个品种申报信息缺失，其中128个（占比59.5%）存在药学缺陷。由于所有公开的CRLs均经过脱敏处理，很多药学信息未能在CRLs中完全体现。本文通过梳理CRLs可获取公开信息中的药学缺陷共性问题，结合审评工作经验进行分析，为化学药的研发与监管提供借鉴，重点对处方工艺研究和工艺验证、质量标准、杂质研究、稳定性等代表性缺陷进行讨论。 1 处方工艺和工艺验证 统计显示，约15个药物（占比7%）的CRLs明确指出了工艺研究和工艺验证方面的缺陷。主要问题包括：（1）处方工艺缺陷：处方工艺变更后研究不完善，桥接研究不满足要求。如注射用硼替佐米（Bortezomib for Injection）因批处方和生产工艺变更导致复溶时间延长，且缺乏与对照药（Velcade）理化性质的对比数据，FDA要求进行一致性对比研究，若存在差异需论证其不影响有效性和生物等效性。多奈哌齐贴剂（Adlarity）的商业化生产工艺与关键临床批次存在显著差异，且缺乏有效的体外桥接数据，FDA建议采用商业化产品与多奈哌齐片（Aricept）进行生物等效性桥接研究；同时，长期稳定性数据显示释放度和渗透量显著变化，需补充稳定性末期与初期样品的生物等效性研究。（2）工艺验证缺陷：工艺验证批量不符合要求，验证内容无法涵盖工艺，无菌验证不完善。如复方布洛芬片（Combogenic）因工艺验证批批量小于商业批，被要求参照FDA工艺验证指南[6]采用商业化规模进行验证。锝气体（Technegas Kit）被要求提供在高锝酸钠放射性负载最小和最大条件下至少3批的工艺验证数据。另外，无菌验证也提出多个缺陷，包括过滤器完整性测试、细菌截留研究、无菌工艺模拟验证缺失或不足等方面的缺陷。 虽然CRLs中直接涉及处方工艺研究和工艺验证的缺陷比例看似不高，但这些往往是决定药物能否获批的关键，尤其对于复杂制剂（如缓释微球、透皮贴剂、复杂原料药等）。FDA重点关注处方变更以及稳定性期间质量变更的桥接研究，在体外研究难以充分表征其体内行为时，会提出开展体内桥接的要求。ICH Q8[7]对药物开发提出了基本要求。工艺验证的缺陷，反映了申请人对工艺控制的理解深度不足以及对相关指南要求掌握不全面。监管机构关注现行的处方工艺能够稳定持续生产出质量合格产品，因此在开发及验证中需提供尽可能多的数据支持。我国发布的《工艺验证检查指南》[8]可作为上市申报时工艺验证的重要参考。 2 质量标准 约35个药物（占比16%）的CRLs明确指出质量标准存在缺陷，主要体现：（1）控制项目不全面。例如注射剂缺少装量控制；口溶膜缺少柔韧性和拉伸强度控制；鼻喷剂缺少液滴粒度分布控制；预充针缺少剂量准确性和滑动力控制；利培酮长效注射液（Risvan）缺少关键辅料乙交酯丙交酯共聚物的分子量控制；布洛芬长效注射液（Brixadi）缺少辅料乙醇含量及递送剂量检测项。（2）控制限度不严格。溶出度限度或关键取样点设置不当，如利培酮微球（Rykindo）被建议增加72小时溶出度取样点并收严56小时限度；杂质限度、含量（主成分/关键辅料）限度、崩解时限等不合理。（3）分析方法选择不合理。如硫酸羟氯喹片（Souvna）原料药是高溶解性药物，FDA建议采用其2018年指南[9]中的标准溶出方法，并要求说明自拟方法的理由及进行对比研究。硫代硫酸钠注射液（Pedmark）的含量测定方法与美国药典[10]方法不同，但未进行方法可比性研究，无法证明其优势。（4）方法验证不充分。例如多个CRLs指出浸出物检测等方法未经验证。 与无菌药品相关的质量缺陷还包括微粒问题和密封性问题。3个注射剂存在不溶性微粒或颗粒污染问题，被要求进行原因调查。3个品种的容器密封性研究存在缺陷，如葡萄糖氯己定异丙醇溶液（SoluPrep）方法灵敏度低（仅能检出50μm以上泄漏）；呋塞米注射液（Furoscix）需提供完整的微生物和染料侵入测试结果；Risvan需验证在压力和真空条件下的密封性（可能因临床使用涉及注射器互推混合）。 相较于传统剂型，特殊制剂更易出现控制项目缺失。ICHQ6A[11]为质量标准的制定提供了基本框架。药物的质量研究是质量标准制订的基础，质量研究的内容应尽可能全面，既要考虑一般性要求，又要有针对性。拟定质量标准的项目和限度需基于研发数据、药典标准、毒理/临床研究数据、稳定性结果、方法性能及生产波动进行充分论证，以使质量研究的内容能充分地反映产品的特性及质量变化的情况。若某项检测对质量控制至关重要，则应纳入标准。采用非药典方法时，需进行与药典方法的对比研究，择优使用，特别是涉及杂质检测方法时，需考虑采用富含杂质的样品对比方法的杂质分离和检出能力。无菌是注射液最基本的要求，应从物料、工艺、质控、包装全方面加强无菌控制，对于出现的与无菌相关的任何问题应引起足够重视，充分调查，守好安全底线。 3 杂质研究 约37个药物（占比17%）的CRLs提示存在杂质缺陷，其中约27个涉及可提取物和浸出物（Extractables & Leachables，E&L）研究，是杂质缺陷的主要方面。E&L研究问题包括：（1）E&L试验设计缺陷，如斑蝥素溶液（Ycanth）提取条件不充分、注射用硼替佐米未进行稳定性倒置考察、纳洛酮注射液（Zimhi）和注射用对乙酰氨基酚的E&L研究缺乏相关性。（2）浸出物检测方法能力未经验证，如Brixadi要求方法需能检测出毒理学关注阈值（Threshold of Toxicological Concern，TTC，1.5μg/天）水平的杂质。（3）未对检出的浸出物进行结构表征。（4）浸出物毒理学风险评估不充分，如布洛芬长效注射液（Brixadi）被要求对超过界定限度（Qualification Threshold，QT，5μg/天）的杂质进行毒理评估。（5）缺乏长期或加速稳定性条件下的浸出物数据。 除E&L外的杂质缺陷包括：（1）杂质研究不充分，如Zimhi的光照降解杂质未表征和评估、Combogenic的元素杂质未按ICH Q3D充分评估。（2）杂质限度宽泛缺乏依据，如注射用米卡芬净钠（Micafungin）超过0.2%的杂质未提供毒理学支持。（3）致突变杂质控制不完善。如对乙酰氨基酚（Acetaminophen）中某些潜在致突变杂质需更新标准或进行标准细菌回复突变（Ames）试验。（4）亚硝胺杂质风险评估和检测数据不足，如肾上腺素鼻喷剂（Neffy）被要求提交亚硝胺原料药相关杂质（NDSRIs）的风险评估和检测数据。 杂质控制遵循“识别、评估与控制”原则，应参照ICH Q3[12]、ICH M7[13]等指南。E&L研究不全是高发问题，尤其见于注射剂、吸入剂等高风险包材的制剂。FDA有时允许上市后完善E&L研究，如要求Brixadi上市后提交24个月的浸出物数据并对未知杂质进行安全评估。我国E&L研究现状是申请人委托外部机构研究，对E&L研究的理解不足，缺乏重视。目前，ICH Q3E（可提取物与浸出物）正在国内征求意见[14]并提供系统指导。Neffy案例首次明确了NDSRIs缺陷，成为FDA近期关注点。我国对亚硝胺杂质的监管也非常重视，从临床早期阶段至上市申报都对亚硝胺杂质的评估以及控制方法提出了要求。亚硝胺杂质研究可参考国内外相关指导原则开展研究[15-16]。 4 稳定性 约36个药物（占比17%）的CRLs提示稳定性存在缺陷，主要问题包括：（1）数据不足或批次缺乏代表性，如注册批稳定性数据不足，或关键指标在稳定性考察期内超出拟定质量标准，无法支持有效期。（2）试验设计不全面，如利扎曲普坦口溶膜（RizaFilm）缺少光稳定性研究；Brixadi缺少冻融和倒置研究；Risvan需额外开展热循环研究。（3）考察项目不全面，如氟维司琼注射液（Pulvestrant）长期稳定性缺乏浸出物考察（FDA允许用加速数据替代）。（4）溶液配伍研究缺陷，如磷苯妥英钠注射液（Sesquient）说明书提及可用5%葡萄糖和0.9%氯化钠配伍，但仅对后者进行了研究，需补充前者。（5）稳定性承诺需完善，如甘露醇（Bronchitol）因提交数据有问题，被建议在承诺中增加3个月时间点的含量考察。 稳定性研究是药物在有效期内保持质量稳定可靠的支持依据。ICH Q1系列[17]提供了基本要求。试验设计需周全，涵盖项目、指标和方法。应结合产品特性开展专门研究，如Risvan因辅料乙交酯丙交酯共聚物对温度敏感，需进行热循环研究以确保短期冻融不影响质量。还需模拟临床使用条件进行稳定性考察，特别是配液后可能面临长期储藏要求的药物，可参照国内注射剂配伍指南[18]。对于新药，稳定性数据不足常见，申报时可提供支持性批次数据并附上可行的稳定性承诺。 5 辅料安全性 约5个药物（占比2%）的CRLs明确提示辅料安全性缺陷，主要问题为安全性依据不足：（1）Combogenic中乳糖需提供牛海绵状脑病（Bovine Spongiform Encephalopathy，BSE）和传染性海绵状脑病（Transmissible Spongiform Encephalopathy，TSE）合规认证。（2）Pulvestrant中辅料中链甘油三酯安全性依据不足。（3）肾上腺素吸入剂（Primatene Mist）中百里香酚（Thymol）安全性依据不足。（4）布比卡因和美洛昔康缓释溶液（Zynrelef Kit）中二甲基亚砜和马来酸等辅料安全性依据不足。（5）利多卡因透皮贴剂（ZTlido）中异山梨酸等辅料安全性依据不足。 辅料安全性评价是基于风险-获益评估过程，应该从适应证、给药途径、使用量、使用人群、用药周期等方面综合考虑。注射剂辅料风险高，FDA要求上市前完成安全性研究，如Pulvestrant在补充中链甘油三酯毒理研究后获批上市。外用制剂风险相对较低，FDA案例提示可能允许上市后完善，如ZTlido承诺上市后进行6个月啮齿动物研究。 6 药品生产质量管理规范（GMP）合规性 约44个药物（占比20.5%）在上市前检查中发现GMP合规性缺陷，成为CRLs中非常显著的缺陷项。FDA通常要求申请人整改后再批准。我国《药品生产监督管理办法》[19]规定进行上市前的GMP符合性检查，拟生产药品需要进行药品注册现场核查的，同步开展药品注册现场核查和上市前的GMP符合性检查。其中，药品注册现场核查结果不符合规定的，按照《药品注册管理办法》[20]要求，不予批准。FDA大量的GMP合规性缺陷既是对我国生产企业GMP合规性的警示，同时也是学习的重要机会。 7 其他问题 除上述共性问题外，还存在一些代表性缺陷：（1）说明书和标签，如Pedmark 规格表述需与美国药典（USP）统一、环磷酰胺（Cyclophosphamide）需标注辅料/乙醇用量、Twirla药品名称/规格信息缺失、丁苯诺啡和纳洛酮（Cassipa）需明确活性成分形态为游离碱、奥曲肽（Mycapssa）名称中需增加“迟释”字样等。（2）人因研究，约16个药物（占比7%）存在缺陷，主要涉及复杂给药装置（吸入剂、自动注射器、鼻喷剂等），如Bronchtol给药剂量不准确/不均一、设备设计/测试/验证不完善（如磷卡比多巴/磷左旋多巴（Vyalev）输注泵性能与耐久性测试不足；帕罗培特立帕肽（Yorvipath）含量和递送剂量变异性及不合格率高）、潜在安全风险（如Ycanth安瓿破碎力过大导致使用困难和伤害风险）。药械组合产品需在开发早期系统进行器械性能设计与验证。 8 讨论与建议 8.1 重视和加强药学研究的沟通交流 FDA发布的CRLs药学缺陷在上市申请中的高发性（59.5%）表明，这已成为系统性的行业挑战，而非个别案例。多个药物仅因药学问题（如Zituvio因杂质含量高）未能获批，或需在上市前重新评估重大处方工艺缺陷，提示申请人必须在研发早期即重视药学的基础作用，并就重大变更与监管机构保持充分沟通。CRLs更多情况下涵盖临床、非临床、药学、GMP合规等多方面的缺陷，对于其中涉及的药学缺陷也需要理性看待。 8.2 强化药品质量体系建设 FDA发布CRLs的举措，体现其监管的透明性，也为我国制药行业提供了宝贵的借鉴。汇总的缺陷反映出部分企业在药品质量体系、风险管理能力和监管合规方面存在差距，突出表现在杂质研究、工艺验证、微生物控制和GMP符合性等方面。未来，上市许可持有人需持续完善药品质量风险管理体系，持续改进药品质量体系，加强从研发、技术转移、商业生产到临床应用终止全生命周期的合规性管理。 8.3 加速跟进先进监管理念与要求 CRLs不限于药学专业缺陷，还包括整个药品注册过程中临床、药理毒理等各专业的缺陷问题。CRLs对于我国的监管及研发都提供了重要参考。监管机构可借鉴审评缺陷案例掌握FDA审评要求和尺度，进一步提高审评审批质效。企业可将这些缺陷作为国际化申报的预审清单，提前在研发阶段排查高风险环节，提升申报成功率。 8.4 加强宣传与引导 2024年12月30日国务院办公厅发布的《关于全面深化药品医疗器械监管改革促进医药产业高质量发展的意见》（国办发〔2024〕53号）[21]明确提出提高审评审批质效。CRLs与我国药品注册过程中的发补有相似之处，均一次性告知目前申报存在的缺陷，为药物获批上市提出了明确要求。我国监管机构已经建立了相对完备的公开沟通渠道，包括药审云课堂、共性问题专栏、培训宣讲等，针对审评中的共性问题，可以有计划地进行公布或宣讲，引导企业完善药学研究，最终目标是提升药品研发生产能力与产品质量，提高审评效率，让更多安全有效的药品早日惠及患者。 参考文献 ［1］ 吕旭峰，鞠梦琪，袁利佳，等. FDA 新药审评中补充资料的沟通交流机制研究及启示[J]. 中国新药杂志，2018，27（19）：2209-2213. [2] Code of Federal Regulations. Title 21, Chapter I,Subchapter D, Part 314—Applications for FDA Approvalto Market a New Drug[S/OL]. Washington, DC: Officeof the Federal Register, National Archives and RecordsAdministration. [2025-11-12]. https://www.ecfr.gov/current/title-21/chapter-I/subchapter-D/part-314. [3] FDA. Complete Response Letters[EB/OL]. [2025-1 1 - 1 2 ] . h t t p s : / / o p e n . f d a . g o v / a p i s / t r a n s p a r e n c y /completeresponseletters/. [4] FDA. FDA Announces Real-Time Release of Complete Response Letters, Posts Previously Unpublished Batch of 89[EB/OL]. [2025-11-12]. https://www.fda.gov/newsevents/ press-announcements/fda-announces-real-timerelease- complete-response-letters-posts-previouslyunpublished-batch-89. [5] U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry: Applications Covered by Section 505(b)(2)[S/OL]. Silver Spring, MD: U.S. Food and Drug Administration. [2025-11-12]. https://www.hhs.gov/guidance/sites/default/files/ hhs-guidance-documents/FDA/Applications-Coveredby- Section-505%28b%29%282%29.pdf. [6] U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry: Process Validation: General Principles and Practices[S/OL]. Silver Spring, MD: U.S. Food and Drug Administration.[2025-11-12]. https://www.fda.gov/media/71021/download. [7] International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). ICH Harmonised Guideline: Pharmaceutical Development Q8(R2)[S/OL]. Geneva: ICH. [2025-11-12]. https:// database.ich.org/sites/default/files/Q8%28R2%29%20Guideline.pdf. [8] 国家药品监督管理局食品药品审核查验中心. 关于发布《工艺验证检查指南》的通告[EB/OL]. [2025-11-12]. https://www.cfdi.org.cn/cfdi/resource/news/16532.html. [9] U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry:Dissolution Testing and Acceptance Criteria for Immediate-Release Solid Oral Dosage Form Drug Products Containing High Solubility Drug Substances[S/OL]. Silver Spring, MD:U.S. Food and Drug Administration. [2025-11-12]. https://www.fda.gov/media/70936/download. [10] United States Pharmacopeia and National Formulary. Sodium Thiosulfate Injection[S/OL]. USPNF 2025 Issue 2. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention, （2025-02-03）[2025-11-12].https://online.uspnf.com/uspnf/document/1_GUID-0DD3909A-71A4-498B- 8953-C5E7F55EB3DC_4_en-US?source=Search%20 Results&highlight=sodium%20thiosulfate. [11] International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). ICH Harmonised Guideline: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances Q6A[S/OL]. Geneva: ICH. [2025-11-12]. https://database.ich.org/sites/default/ files/Q6A%20Guideline.pdf. [12] International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). ICH Harmonised Guideline: Impurities in NewDrug Substances Q3A(R2)[S/OL]. Geneva: ICH. [2025-11-12]. https://database.ich.org/sites/default/files/ Q3A%28R2%29%20Guideline.pdf. [13] International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). ICH Harmonised Guideline: Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk M7(R1)[S/OL]. Geneva: ICH. [2025-11-12]. https://database.ich.org/sites/ default/files/M7_R1_Guideline.pdf. [14] 国家药品监督管理局药品审评中心. 关于公开征求ICH《Q3E：可提取物与浸出物指导原则》指导原则草案及其支持性文件意见的通知[EB/OL]. [2025-11-12]. https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/8073cfc1c0a300972e391d4a613d44ec. [15] 王胜鹏，赵晓婷，刘刚，等. 药品中亚硝胺类杂质监管与检验技术研究进展[J]. 药物评价研究，2024，47（7）：1631-1637. [16] Burns MJ，Ponting DJ，Foster RS，et al. Revisiting the Landscape of Potential Small and Drug Substance Related Nitrosamines in Pharmaceuticals[J]. Journal of Pharmaceutical Sciences，2023，112(12)：3005-3011. [17] International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). ICH Harmonised Guideline: Stability Testing of New Drug Substances and Products Q1A(R2)[S/OL]. Geneva: ICH. [2025-11-12]. https://database.ich.org/sites/default/files/ Q1A%28R2%29%20Guideline.pdf. [18] 国家药品监督管理局药品审评中心. 关于发布《化学 药品注射剂配伍稳定性药学研究技术指导原则（试 行）》的通告（2024 年第26 号）[EB/OL]. [2025-11-12].https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/3c1ae40ec75850f8bff5a24bc4394bd7. [19] 国家市场监督管理总局. 药品生产监督管理办法[EB/ OL].（2020-01-22）[2025-11-17]. https://www.samr.gov. cn/zw/zfxxgk/fdzdgknr/fgs/art/2023/art_65070d0ee03a4109 ac831ee7b3cee51c.html. [20] 国家市场监督管理总局. 药品注册管理办法[EB/OL]. （2020-01-22）[2025-11-17]. https://www.samr.gov.cn/ zw/zfxxgk/fdzdgknr/fgs/art/2023/art_3275cb2a929d4c34ac 8c0421b2a9c257.html. [21] 国务院办公厅. 国办发〔2024〕53 号 国务院办公厅关于全面深化药品医疗器械监管改革促进医药产业高质量发展的意见[EB/OL].（2025-01-06）[2025-11-12].http://www.scio.gov.cn/zdgz/jj/202501/t20250106_880144.html. （收稿日期　2025 年11 月20 日　编辑　李亚徽） ------------THE END------------ 内容来源：中国药事 2026年 4 月  本文仅作交流学习使用，版权归原作者所有，如有侵权请联系删除，微信：yaoyanluntan

一项覆盖所有已批准药物的系统回顾揭示：仅9.4%的小分子药物源自靶点筛选，而「靶向药物」的疗效远不止于靶点 现代药物发现领域存在一个根深蒂固的信念：找到致病蛋白，设计分子去结合它，就能治好疾病。这条逻辑链看起来无懈可击——识别病因，确定靶点，筛选化合物，优化亲和力，最后推上临床。主导航标清晰，主叙事框架明确。这一范式主导了药物研发领域数十年，成为整个行业运转的底层逻辑。 然而，如果有人告诉你，在所有已批准的小分子药物中，只有不到10%是通过这条路径发现的——绝大多数药物的发现，其实是始于对生物表型的观察，而非对特定蛋白质的理性设计——你会作何感想？ 更令人不安的是，如果那些被贴上「靶向药物」标签的明星药物，它们的疗效实际上大量来自非靶点机制——也就是说，我们以为的「精准打击」，可能只是碰巧有效——那么，整个行业建立在靶点范式之上的方法论体系，是否需要一次根本性的反思？ 2023年，Arash Sadri在药物化学领域顶级期刊Journal of Medicinal Chemistry上发表了一项堪称「灵魂拷问」的系统研究。他没有用AI辅助，也没有依赖复杂的算法，而是选择了一条笨拙但扎实的道路：手动审阅约32000篇文献和专利，追溯所有FDA批准药物的发现起源，记录每一种药物最初的发现逻辑。研究结论令人震动：基于靶点的药物发现，远没有我们以为的那么高效；而所谓的「靶向药物」，其治疗机制远比我们想象的复杂。 一、反摩尔定律：越投入，产出越少？ 要理解这项研究的意义，我们首先需要回顾药物研发领域一个令人忧虑的现象——被业界称为「反摩尔定律」（Eroom's Law）的问题。与推动计算机行业蓬勃发展的摩尔定律恰恰相反，药物研发领域呈现出投入递增、产出递减的趋势。 具体而言，从1950年到2010年，每十亿美元研发支出对应的药物批准数量，每隔9年就会减半。这意味着：在过去的60年里，即使研发投入以指数级增长，成功上市的药物数量却在以类似的速率萎缩。投入越来越多，产出却越来越少——这是任何一个工业领域都难以接受的效率曲线。 更令人忧虑的是数据背后的具体数字：将一种新药推向市场的成本已飙升至平均13亿美元，最高可达64亿美元。而候选药物从临床试验到最终获批的比率仅为13%左右，对于中枢神经系统疾病和癌症，这一数字更是低至惊人的0.4%——意味着每250个进入临床试验的候选药物，只有1个能最终获批。 这还不算完。如果把时间轴拉长到过去30年，药物研发的生产力下降趋势更加明显。奇怪的是，正是在这技术手段突飞猛进的30年里——基因组学、高通量筛选、计算机辅助设计、人工智能等革命性工具相继问世——生产力的衰退非但没有逆转，反而加速了。 学术界和产业界为此提出了各种解释： 「低垂果实」理论——容易发现的药物已经被先人占位，剩下的都是难啃的硬骨头； 「超越披头士」问题——最好的靶点就像最好的歌曲一样，已经被先驱者占据，后来者只能在边缘徘徊； 监管门槛不断提高，审批流程日趋复杂； 行业过度乐观地估计了技术进步的积极作用，以为基因组学的突破会立刻转化为药物管线的丰收，结果却事与愿违。 然而，在这些解释之外，有一个因素被长期忽视——甚至被当作理所当然的前提而非需要质疑的对象： 基于靶点的还原论方法本身，可能就是药物研发生产力危机的深层根源之一。值得注意的是，这种方法大致在生产力衰退开始的时间节点被确立为主流范式，并自此主导药物发现领域数十年。这究竟是巧合，还是因果？二、一项前所未有的系统回溯 为了回答这个根本性问题，Sadri开展了一项前所未有的系统性研究。这是一项真正意义上的人工梳理——没有AI辅助，没有自动化工具，只有研究者对海量文献的一篇篇审阅、对历史数据的逐条核实。 研究团队手动调查了截至2020年底所有FDA批准药物的发现起源，审阅了约32000篇文献和专利。在可能的情况下，他们直接引用原始发现论文和发现者的逐字叙述，而非依赖二手解读——这确保了数据的准确性和可追溯性。 研究纳入了1310种FDA批准药物。在排除69种内源性生物药（如激素、酶等）和97种其他生物药（如疫苗、血液制品等）后，最终对1144种小分子药物进行了深入分析——这几乎覆盖了人类历史上所有已批准的化学药物。 分类标准清晰而严格： 基于靶点的方法（Target-based）：药物的发现起始于对某一特定蛋白质生物活性的观察——即「先知道靶点，再找能调控它的分子」。 基于表型的方法（Phenotypic）：药物的发现起始于对生物表型变化的观察——即「先看到治疗效果，再追溯可能的作用机制」。三、核心发现：89%的小分子药物源自表型观察 【核心数据】1144种小分子药物中，仅123种（10.75%）通过基于靶点的方法发现，而1021种（89.25%）通过基于表型的方法发现。在所有1310种药物（含生物药）中，基于靶点的仅占9.39%，基于表型的占77.94%。 这是研究最关键的发现，也是最反直觉的结论。在1144种小分子药物中，只有区区123种的发现过程可以被归类为「基于靶点」。这意味着： 每10种已批准的小分子药物中，约有9种是「意外发现」的——不是从靶点出发逆向设计，而是从疗效出发正向筛选。 即使只看1995年以后批准的药物——也就是靶点方法已经确立为行业标准之后——这一比例也没有根本性改变。基于靶点的方法贡献了17.30%（123种），仍然远低于基于表型方法的61.60%（438种）。 更值得深思的是动态趋势： 在研究的整个时间跨度内，每年批准的药物中，基于靶点方法的份额从未超过基于表型方法。尽管1990年代以后，靶点方法已被确立为主流范式、被写入教科书、被当作行业金标准，它对现有药物的实际贡献却从未成为主流。这个事实本身就是对整个范式的深刻质疑。四、大量「靶向药物」的疗效，其实并不只靠靶点 研究的第二个重要论点涉及那些被归类为「基于靶点」的药物本身。研究者对这123种药物逐一进行了系统再评价，审阅了多达31027篇相关文献。 结果令人意外：许多「靶向药物」实际上拥有大量并不依赖原靶点的「脱靶」治疗机制。换句话说，这些药物之所以有效，并非完全是因为它们当初被设计去结合的那个靶点——而是通过一系列未被设计到的作用通路，阴差阳错地产生了治疗效果。 以阿尔茨海默病药物 多奈哌齐为例：它最初是作为乙酰胆碱酯酶抑制剂被开发的——理论依据是，抑制这种酶可以增加神经突触中的乙酰胆碱水平，从而改善认知功能。然而后续研究发现，它的作用机制远比这复杂——拥有至少40种不依赖于乙酰胆碱酯酶的治疗机制，包括抗炎免疫调节、血管保护、神经保护、抗氧化、抑制神经元凋亡、促进神经发生、直接作用于多种受体和离子通道、减少β淀粉样蛋白沉积、减少tau蛋白磷酸化等等。这哪里是一个靶点的作用？分明是多靶点协同的结果——而这些「脱靶」机制，恰恰是多奈哌齐临床疗效的重要来源。 再看克唑替尼： 克唑替尼：这是一种被广泛使用的ALK阳性肺癌靶向药。表面上，它是精准医疗的典范——针对特定基因突变的「天选之药」。然而研究表明，除抑制MET和ALK两个主要靶点外，克唑替尼还能结合其他146种激酶，诱导氧化DNA损伤和细胞凋亡，并通过抑制巨噬细胞刺激1受体和上调MHC分子产生免疫调节作用。这些机制，没有一项是设计时的初衷。 【核心洞察】这些脱靶机制并非有意设计所得，而是因为治疗效果作为终端过滤器被无意中筛选出来的。如果当初完全依赖还原论的靶向筛选方案——只筛选那些对单一靶点有高亲和力的化合物——这些机制可能永远不会存在。因此，基于靶点的药物发现对获批药物的实际贡献，甚至远低于那9.4%的数字。 这里存在一个典型的「幸存者偏差」：大多数为追求高亲和力结合单一靶点而设计的「理想」药物，在临床试验中因缺乏足够疗效而黯然退场。只有那些恰好拥有其他治疗机制的「漏网之鱼」，才得以通过严苛的疗效门槛。那些碰巧通过测试的药物，它们的疗效不应简单归因于其对原靶点的结合亲和力——事实上，很可能恰恰相反。五、高亲和力结合靶点≠高疗效 研究的第三个角度更为深入。研究者考察了获批药物对其「治疗靶点」的结合亲和力，并将这些数据与该靶点所有已知配体的亲和力进行比较，计算出百分位排名。 结果发现：大多数获批药物确实倾向于处于最高百分位等级——也就是说，高亲和力与治疗效果之间存在一定的正相关性。这似乎印证了「靶点逻辑」的合理性。但问题在于： 也有相当数量的获批药物，对其「治疗靶点」的亲和力并不突出。这些药物之所以能获批，很可能是依赖了其他非靶点机制——正是前面提到的那些「意外收获」。 综合前文的发现，结论清晰：高亲和力结合单一靶点只是药物产生治疗效果的一个方面，而非全部。过度执着于靶点亲和力的优化，可能让研发人员在「改善一个不太重要的指标」的路上越走越远，却忽略了真正决定疗效的因素。六、为什么表型方法更高效？——来自复杂系统理论的解释 这项研究的理论深度在于，它不满足于描述「是什么」，还要追问「为什么」。它从复杂系统理论的角度，给出了一个令人信服的解释。 人体不是机器，也不是时钟。靶点药物发现的深层谬误在于机械论思维——这种思维假设人体功能可以像汽车或收音机一样，被拆解为独立的零部件；疾病对应着某个「坏掉的齿轮」；药物的作用就是修复那个齿轮。问题在于，这个类比从根子上就是错的。 生物系统是典型的自组织复杂系统，与机械系统有本质区别： 部件的多功能性——同一蛋白质在不同细胞类型、不同组织环境、不同生理状态下，可能承担完全不同的功能。打击这个靶点，可能在不同地方产生截然相反的效果。 连续谱状的因果关系——生物系统中很少有简单的二元因果（靶点A↔疾病B），更多的是渐进的、概率性的、网络化的因果关系。 广泛的网络反馈和冗余机制——人体有强大的代偿能力，单个节点的改变往往被系统缓冲或被其他路径补偿。这就是为什么高度选择性的「完美靶点药物」常常在临床试验中折戟——系统不接受单点突破。 功能简并性——多个部件可以完成相同功能，即使你成功抑制了靶点A，系统可能通过B、C、D绕道而行，达到同样的病理结果。 整合信息理论（Integrated Information Theory, IIT）从数学上证明了这一点：在更高层次上描述系统状态（通过「时空粗粒化」或「黑箱化」），可以增加信息的保真度和内在因果效应力。换句话说，关注「整体行为」而非「部件细节」，在复杂系统中反而能捕获更强的因果信号。 表型药物发现恰恰是在更高层次上研究分子对人体的影响——它将人体内部的巨大复杂性「黑箱化」，直接瞄准治疗效果本身，而非纠缠于分子层面的细节。这不是倒退到蒙昧时代的「试错」，而是在复杂系统视角下的理性选择。 【关键洞察】即使一个假设的「完美多药理方案」完整记录了分子对人体所有蛋白质的影响，其效率仍将低于表型方法——因为表型观察在更高层级上捕获了更强的因果效应力。用控制论创始人Ross Ashby的话说：我们日常生活中处处面临内部机制无法完全审视的系统，「黑箱方法」不是无奈之举，而是唯一务实的选择。七、靶点方法并非一无是处 难能可贵的是，这项研究并没有走向另一个极端、全盘否定靶点方法的价值。研究者客观地指出： 单基因孟德尔遗传病——如囊性纤维化、镰刀型贫血等——在很大程度上可以被归结为单一蛋白质的功能异常。对于这类疾病，靶点方法仍然是合理的策略。 单克隆抗体的临床成功——尤其是针对特定免疫因子的抗体药物——说明了将某些疾病归结为少数关键蛋白的可行性。 在基于类似物的药物发现中（例如对已有药物进行结构修饰和优化，以改善药代动力学特性），靶点方法是重要的利器。 当收集足够的高层次表型数据成本过高或效率太低时（例如某些罕见病或需要大量动物实验才能建模的疾病），靶点工具可以发挥重要的补充作用。 此外，靶点方法获得的低层次数据并非毫无价值——它们可以用于系统生物学、系统药理学和多尺度建模，帮助科学家理解治疗效果如何从低层次分子事件中「涌现」出来。靶点数据与表型数据的结合，或许才是最优解。八、反思与展望：AI时代该问什么问题？ 这项研究对当前火热的人工智能药物发现具有深刻的警示意义。在行业言必称AI的时代，我们或许需要停下来思考一个问题： 当前AI/ML在药物发现中的应用，可能「未被用于回答正确的问题」。大量计算资源被投入到靶点亲和力优化、分子对接评分、ADMET预测等「靶点范式」的核心任务上。这些工作固然有价值，但如果我们把强大的AI工具用在优化一个错误的目标函数上，结果可能只是「在错误的道路上跑得更快」。 更有价值的方向可能是： 构建以治疗效果（而非靶点亲和力）为目标变量的机器学习模型； 充分利用动物和人体数据、电子健康记录、患者报告结果等「高层次数据」，建立疗效预测模型； 将表型数据更早、更紧密地引入筛选和优化循环，而非只在靶点层面做文章。 需要澄清的是：表型药物发现绝非简单地回到「瞎猫碰上死耗子」的蒙昧时代。它的高明之处恰恰在于，在更高层级上获取更强的因果信号——从症状和体征出发，观察治疗效果，再追溯机制，而非反过来。 靶点方法与表型方法的融合，而非非此即彼的替代，可能是更务实的路径。全基因组虚拟筛选、靶点对接等计算工具仍是有价值的起点，但需要更早、更紧密地将表型数据引入决策循环，形成「靶点引导、表型验证」的闭环。 值得期待的是，新一代技术正在为表型药物发现提供前所未有的工具： 高内涵成像可以在单细胞水平同时测量数百种表型特征，实现「表型组学」级别的分辨率； 类器官和器官芯片提供了比传统细胞系和动物模型更接近人体生理的测试系统； 可穿戴传感器和电子健康数据让持续监测治疗效果、积累真实世界证据成为可能。 这些技术的汇合，配合AI在图像识别和时序数据分析上的突破，或许真的能开创药物发现的新纪元。 结语 让我们回到文章开头那个时钟的比喻。人体不是时钟，疾病不是一个坏掉的齿轮。如果我们执着于找到那个「坏齿轮」并修复它，可能永远在治标的路上徘徊——按下葫芦浮起瓢，此起彼伏。 真正的问题或许不是「哪个靶点出了问题」，而是「系统整体处于什么状态，我们如何把它推回健康」。从还原论走向整体论，从靶点思维走向表型思维，从「精准打击」走向「顺势而为」——这或许是药物发现下一个十年的主旋律。 Sadri的研究不是要否定过去几十年药物研发取得的巨大成就，也不是要全盘推翻靶点范式的全部价值。它只是提醒我们： 工具越强大，越要确保用在正确的问题上。在AI狂飙突进的时代，这个提醒尤为珍贵。参考文献 Sadri A. Is Target-Based Drug Discovery Efficient? Discovery and "Off-Target" Mechanisms of All Drugs. J. Med. Chem. 2023, 66(18), 12651-12677. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c00699