Telisotuzumab adizutecan

今天给大家介绍Nature系列期刊资深医药记者Melanie Senior刚刚发表在Nature Cancer上的新闻特刊，该内容系统该内容盘点了 2025 年肿瘤新药领域的关键进展与挫折，从 ADC、双特异性抗体到细胞治疗和放射性配体治疗，勾勒出这一年的技术热点与现实挑战。文章结合临床数据、监管动向和资本趋势，展现了全球肿瘤药物研发格局的变化，以及中国生物医药力量的持续崛起。 （Melanie Senior是Nature系列期刊资深医药记者，长期关注肿瘤新药研发、临床试验进展及生物医药产业趋势，尤其擅长从临床数据与监管审批角度解读 ADC、双特异性抗体和细胞治疗等前沿领域。） 回望2025：双特异性抗体与 ADC 争夺舞台中央，CAR-T 疗法后程发力，中国力量持续崛起！ 综述详解： 抗体–药物偶联物（ADC）、双特异性抗体以及中国生物医药产业，完全可以被视为 2025 年癌症药物研发的 “ABC”。与此同时，围绕体内（in vivo）CAR-T 技术达成的少数交易，也凸显了通过直接递送基因指令、在体内重编程患者 T 细胞、从而绕开繁琐的细胞分离和淋巴清除流程的巨大潜力。 肿瘤学依然主导着全球交易与投资排行榜，但“下一个 Keytruda 级别的泛癌种重磅药物”难以出现，也解释了心血管、代谢性疾病以及炎症和自身免疫疾病项目竞争力的不断增强。 尽管如此，2025 年仍然涌现出令人鼓舞的临床数据，涵盖新一代 ADC、放射性配体治疗（RLT）以及双特异性抗体。开发者不断探索新的靶点、载荷与偶联技术。美国食品药品监督管理局（FDA）也在这一年扩大了多款既有药物的适应证，并批准了更加便利的给药形式和更强效的联合治疗方案，从而持续改善癌症治疗选择。 ADC 获批进展 截至 10 月，FDA 已批准两款全新的 ADC，三家 ADC 初创公司完成了数亿美元规模的融资，而上海的 Duality Biologics 也成功在香港完成首次公开募股（IPO）——这是近年来生物技术公司几乎唯一可行的上市地点。 阿斯利康与第一三共联合开发的 TROP2 靶向 ADC datopotamab deruxtecan（Datroway） 于 1 月获批用于既往治疗后的激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌；6 个月后，又获批用于既往治疗后的 EGFR 突变型非小细胞肺癌（NSCLC）。这一系列批准使 Datroway 的适用范围超越了吉利德于 2020 年获批的首个 TROP2 ADC——Trodelvy（用于三阴性乳腺癌）。不过，在 TNBC 领域，Datroway 仍在追赶 Trodelvy，双方在 10 月欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上迎来关键数据对决。 第二款获批的 ADC 是艾伯维的 c-MET 靶向 telisotuzumab vedotin（Emrelis），用于 c-MET 蛋白高表达的晚期或转移性非鳞状 NSCLC。艾伯维已将目光投向其在研药物 telisotuzumab adizutecan（Temab-A），该 ADC 采用拓扑异构酶 I 抑制剂载荷，而非 Emrelis 中使用的 MMAE，可能具备更广泛的适应证潜力。在 ESMO 报告的 Ⅰ 期研究中，Temab-A 单药在多种 MET 扩增实体瘤中实现了 46% 的客观缓解率。一项将该 ADC 与奥希替尼（Tagrisso）联合用于一线治疗的 Ⅱ/Ⅲ 期研究，并未预设 c-MET 表达水平作为入组条件。 10 月下旬，葛兰素史克的 Blenrep（belantamab mafodotin） 以联合硼替佐米和地塞米松的方式，再次获批用于既往治疗的多发性骨髓瘤，但因眼部毒性需配合风险评估与缓解策略。该药最早于 2020 年在美国上市，但因未能满足加速批准所要求的确证性试验标准，于两年后被撤市。 中国在 ADC 领域同样成果显著。科伦药业的 TROP2 靶向 sacituzumab tirumotecan（sac-TMT） 成为首个获批用于 TKI 治疗后 EGFR 突变 NSCLC 二线治疗的“去化疗”方案。多家中国企业也在积极进入欧美市场：苏州 AlphaMab 获得 FDA 许可，启动其抗 HER2 双位点 ADC 在卵巢癌中的临床试验；该 ADC 同时结合 HER2 蛋白的两个不同位点，诱导受体聚集并加速细胞内吞。苏州信达生物的 claudin 18.2 靶向 ADC（用于胃癌和胰腺癌）获得 FDA 快速通道资格，并促成了与武田总额 15 亿美元的授权交易。中国企业还在 2025 年率先将双载荷 ADC 推进至临床阶段。 为提升稳定性、靶向精度或引入新型载荷而设计的新一代 ADC 获得了投资者的高度青睐。Callio Therapeutics 于 3 月以 1.87 亿美元启动多载荷 ADC 平台；法国 Adcytherix 于 10 月完成 1.05 亿欧元融资；德国 Tubulis 融资超过 3 亿美元，并公布其 NaPi2b 靶向 ADC 在铂耐药卵巢癌患者中取得 59% 总体缓解率且耐受性良好的早期临床数据。其半胱氨酸选择性偶联技术旨在安全、精准地递送拓扑异构酶 I 抑制剂 exatecan。 当然，也有不尽如人意的消息。卫材的叶酸受体-α 靶向 ADC farletuzumab ecteribulin 在肺癌中的疗效持续低迷。Genmab 终止了其 PTK7 靶向 ADC 的开发，该靶点此前多次尝试均告失败。不过，Genmab 于 2024 年收购 ProfoundBio 后的明星 ADC rinatabart sesutecan（Rina-s） 获得 FDA 突破性疗法认定，用于晚期子宫内膜癌，并在一项正在进行的 Ⅲ 期卵巢癌研究中实现了 56% 的总体缓解率。 双特异性抗体的“黄金时代” 以康方生物和 Summit 的 PD-1/VEGF 双特异性抗体 ivonescimab 为代表，双特异性抗体继续占据舞台中央。2024 年，中国数据震撼业界：在 PD-L1 阳性、未经治疗的 NSCLC 患者中，ivonescimab 在 Ⅲ 期单药研究中疗效优于默沙东的 Keytruda，将疾病进展或死亡风险降低近 50%。在另一项晚期研究中，该药不论 PD-L1 状态，相比影 Tevimbra（替雷利珠单抗）同样表现出显著优势。 由此引发的资产收购与授权热潮并不令人意外。2025 年 5 月，辉瑞以 12.5 亿美元首付款引进 3SBio 的一款中期项目；6 月，百时美施贵宝以 15 亿美元首付款与 BioNTech 合作开发其双特异性抗体项目，该资产源自 BioNTech 于 2024 年底收购中国 Biotheus。目前，临床阶段的 VEGF–PD-1/PD-L1 项目已超过十余个⁵。 然而，ivonescimab 的关键研究主要在中国开展，其在全球范围内能否撼动 PD-1 抑制剂的地位仍有待观察。Summit 持有该药的中国以外权益，其首个全球 Ⅲ 期研究在 EGFR 突变 NSCLC 中显示无进展生存期改善，但总生存期尚未显著。另一项与 pembrolizumab 正面比较的一线 NSCLC 全球研究预计于 2027 年完成。 细胞治疗迈向体内时代 2025 年对细胞治疗公司而言并不轻松，多家企业关停或出售资产。尽管 CAR-T 在部分患者中疗效显著，但体外制备流程复杂、成本高昂，限制了其可及性和商业潜力。TIL 疗法和溶瘤病毒项目也接连受挫。 行业关注点逐渐转向体内细胞治疗，其制造更简便、成本更低，且可能具备更高的靶向性与疗效。该策略在自身免疫疾病领域率先引爆交易，也逐渐向 B 细胞恶性肿瘤拓展。2025 年，多项早期肿瘤体内 CAR 项目促成交易，其中 Interius BioTherapeutics 的 CD20 定向体内 CAR 项目被吉利德以 3.5 亿美元收购。 放射性配体治疗：低调但稳步前行 尽管 2025 年缺乏 RLT 的重磅获批或巨额交易，但临床进展和融资活动频繁。诺华的 Pluvicto 获批用于 PSMA 阳性前列腺癌的化疗前治疗人群。多款 α 放射性核素候选药物也在中期临床中展现潜力，关键 Ⅲ 期数据预计于 2026 年公布。 蛋白降解：喜忧参半 Jazz 的小分子 dordaviprone 成为首个获批治疗 H3K27M 突变弥漫性中线胶质瘤的药物，具有里程碑意义。然而，PROTAC 领域在 2025 年遭遇挫折，多项研究未能达到主要终点。 联合治疗与给药形式 Verastem 的 RAF/MEK 与 FAK 抑制剂联合方案成为少见的“双新药组合”获批案例，用于 KRAS 突变的复发性低级别浆液性卵巢癌。总体而言，截至 10 月，FDA 的批准清单偏小，2025 年更多体现为渐进式改良的一年，而非突破性爆发之年。 参考文献&原文链接： Cancer drug approvals and setbacks in 2025 https://doi.org/10.1038/s43018-025-01080-4 推荐阅读： Nat. Rev. Cancer | 重磅综述：一文读懂ADC分布、毒性与免疫调节 Nature | 邵峰团队重磅发现：新型免疫激动剂——细菌来源糖核苷酸 JMC | 万字重磅综述：ADC肽类连接子——前生、今世、未来 Nat. Common. | 揭秘为何双载荷ADC比两个ADC更强 合集推荐：看透免疫 | 抗体偶联万物 糖科学中的氟代修饰 | 抗体糖基化改造 | 糖-免疫 喜欢就点个关注吧 “原创”标识仅限编译原创性，不主张原文版权，原文版权归属原作者，权利人可申请撤稿。 来源标记有误或涉及侵权，请原创联系后台删除； 欢迎个人转发分享； 其他任何媒体、网站如需转载或引用本内容须获得授权且在醒目位置注明“转自Glyco-Immunology" ©2020Glyco-Immunology保留所有权利

1 前言 MET原癌基因的异常激活是驱动多种实体瘤发生、侵袭和转移的关键分子事件。随着对其生物学功能和信号传导机制的深入理解，MET已从一个基础研究的分子靶点，演变为一个具有明确临床治疗意义的靶标。 2 MET信号通路 MET是一种编码蛋白酪氨酸激酶的原癌基因，其产物是肝细胞生长因子的受体，HGF是一种形态发生性细胞因子，能促进细胞存活、增殖和迁移 。HGF与MET结合后，诱导受体二聚化并发生自磷酸化，从而在胞内域创建多种适配蛋白的结合位点，进而激活下游信号级联反应，在肿瘤发生中发挥核心作用。 MET调控着几条关键的下游通路，这些通路与其他受体酪氨酸激酶共享部分信号模块，但也利用了独特的受体相关适配子和修饰因子。这些通路包括MAPK、PI3K–AKT、STAT和NF-κB信号级联 。MET激活主要通过RAS启动MAPK信号传导，激活的MET直接在其胞内多功能对接位点或通过适配蛋白SHC间接招募GRB2–SOS复合物，使鸟苷酸交换因子SOS激活RAS，随后RAS结合并激活RAF激酶，启动MEK–ERK磷酸化级联，最终导致ERK1/2入核调控细胞周期进程的转录因子。 MET对PI3K的激活可直接或间接通过RAS实现，活化的PI3K生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3），将AKT招募至质膜，该过程可被PTEN负向调控。AKT信号通过抑制促凋亡因子BAD和增强MDM2介导的p53降解来促进细胞存活，并激活mTOR刺激蛋白质合成和细胞增殖 。此外，MET诱导的PI3K–AKT和Src信号还能激活IKK激酶复合物，导致IκB磷酸化并被降解，释放NF-κB入核激活促增殖和抗凋亡基因 。磷酸化的MET还能招募并磷酸化STAT3，促进其二聚化和核转位，调控细胞增殖和分化相关基因。 3 MET异常的形式 MET的异常激活形式多样，包括MET外显子14跳跃（METex14）突变、MET扩增、MET过表达和MET融合，这些改变在不同肿瘤类型中的发生率各异 。与罕见的原发性MET改变相比，获得性MET扩增和/或过表达是相对常见的现象，并与独特的临床意义和治疗反应相关 。 1. MET扩增 MET扩增源于7号染色体长臂7q31区域的区域性或局灶性拷贝数增加。可通过荧光原位杂交或肿瘤组织或循环游离DNA的下一代测序技术检测，但不同临床试验采用的技术和截断值各不相同。FISH是临床实践和试验中的标准方法，通常将平均每个细胞的MET基因拷贝数≥5定义为MET扩增。然而，该方法不一定能区分多倍体与局灶性MET扩增，这是一个重要局限，因为这两种不同的基因组改变可能具有不同的预后和治疗意义。 原发性MET扩增在实体瘤中很少见，在大多数癌症类型中发生率<5% 。然而，在接受某些靶向治疗后出现的获得性MET扩增则更为常见，在EGFR突变的NSCLC中发生率约为10-25%，在KRAS野生型结直肠癌中高达18% 。这一发现凸显了MET靶向药物在生物标志物驱动的后续治疗中的潜在重要性。 2. MET过表达 MET过表达可通过免疫组化（IHC）识别和评分，通常从0到3+，反映染色强度和阳性肿瘤细胞的比例。MET过表达通常定义为2+或3+的评分。尽管IHC被广泛使用，但其局限性在于缺乏标准化的截断评分和半定量的主观性，导致观察者间存在显著差异。此外，所用抗体的选择也是一个挑战，因为研究中使用了多种不同的单克隆和多克隆产品。 MET过表达是实体瘤中最常见的MET改变形式，其典型发生率从10%到≥80%不等。值得注意的是，在NSCLC中，MET过表达与METex14突变和/或MET扩增的相关性很差，因此不适合作为筛查MET改变的替代工具。 3. MET突变 MET突变可发生在酪氨酸激酶域（TKD）、胞外信号素（SEMA）域或近膜域。TKD突变导致配体非依赖性的MET自磷酸化和下游信号通路的组成性激活，最常见于1型乳头状肾细胞癌，占这些癌症的13-20%。 SEMA域的突变通常损害配体结合、二聚化和激活。N375S是最常见的MET SEMA域改变，在约3-14%的NSCLC中发生。一些数据表明N375S是一个激活突变，但它也可以在没有癌症的个体中被发现，因此其治疗意义尚不明确。 MET外显子14编码近膜域，包括调节性酪氨酸残基Y1003。MET激活后，该残基被自磷酸化，作为E3泛素连接酶CBL的对接位点，随后的CBL介导的MET泛素化导致其内化和最终蛋白酶体降解，这是一种负向自身反馈机制。因此，Y1003的非同义突变或因METex14突变导致的近膜域缺失会损害MET降解，引起MET信号通路的异常激活。METex14突变在NSCLC中罕见但构成一个独特的致癌驱动突变，占这些癌症的3-4%。 4. MET融合 罕见的致癌性MET融合可由多种染色体内或染色体间重排产生。其精确流行率尚未明确，但据报道在高达12%的儿童胶质母细胞瘤和0.5%的胆管癌和肾细胞癌中发生。首个证据是1984年在人骨肉瘤细胞系中发现的TPR-MET融合 。其他报道的致癌性MET融合伴侣包括KIF5B、PTPRZ1、HLA-DRB1、STARD3NL、ST7等。 4 MET靶向治疗的临床进展 针对MET异常的治疗策略主要包括MET酪氨酸激酶抑制剂、抗MET单克隆抗体、双特异性抗体和MET靶向的抗体药物偶联物。 1. MET酪氨酸激酶抑制剂 多种MET TKIs已被开发，根据其结合的MET构象可分为I型（结合活性构象）、II型（结合非活性构象）和III型（变构抑制剂）抑制剂。 在NSCLC中，几种不同的MET TKIs，包括两种Ia型（ensartinib和crizotinib）和五种Ib型（capmatinib、tepotinib、savolitinib、gumarontinib和vebreltinib）抑制剂，已在晚期METex14突变型NSCLC患者中进行了测试。 其中，capmatinib、tepotinib和savolitinib已获批准用于治疗晚期METex14突变型NSCLC 。 在结直肠癌和其他实体瘤中，早期试验显示MET TKIs的疗效有限。例如，foretinib和savolitinib在MET驱动的乳头状肾细胞癌中显示出有限的抗肿瘤活性（ORR<20%）。 Savolitinib在先前治疗的、cfDNA中检测到MET扩增的晚期CRC患者中无效（ORR为0%） 。 2. 抗MET单克隆抗体与双特异性抗体 总体而言，抗MET单抗作为单药治疗在MET改变的实体瘤患者中显示出混合的疗效。 例如，onartuzumab联合erlotinib在MET阳性NSCLC患者的III期试验中未能改善ORR、PFS或OS。 双特异性抗体，特别是靶向EGFR和MET的bsAbs，显示出更广阔的前景。Amivantamab是一种MET×EGFR bsAb，在METex14突变型NSCLC的I期CHRYSALIS试验中提供了持久的临床获益（ORR 33%） 。在EGFR突变的NSCLC中，amivantamab联合lazertinib在III期MARIPOSA试验中与标准治疗osimertinib相比，在PFS和OS上显示出统计学显著和临床意义的改善，这得益于amivantamab介导的对MET扩增这一获得性耐药机制的缓解。 3. MET靶向抗体药物偶联物 ADCs为靶向MET过表达的肿瘤提供了有吸引力的治疗选择，因为MET过表达远比METex14突变或扩增常见。Telisotuzumab vedotin（Teliso-V）是一种靶向MET的ADC，其有效载荷为微管抑制剂MMAE。在LUMINOSITY试验中，Teliso-V在EGFR野生型、非鳞状、MET过表达的NSCLC患者中显示出有前景的疗效，ORR为28.6%。 基于此数据，FDA于2025年5月加速批准了Teliso-V用于治疗先前治疗的、MET高表达（IHC 3+染色≥50%肿瘤细胞）的晚期非鳞状NSCLC患者。 另一种ADC Telisotuzumab adizutecan（Temab-A）使用与Teliso-V相同的抗MET抗体，但偶联了强效的拓扑异构酶I抑制剂adizutecan，旨在靶向MET表达水平较低的肿瘤以及对MMAE基ADCs敏感性较差的癌症（如CRC）。在首次人体试验中，Temab-A在MET扩增的晚期实体瘤患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性（ORR 73%）。 5 MET在克服其他疗法耐药中的作用 HGF–MET信号通路在对抗多种抗癌治疗（包括靶向药物、化疗和免疫治疗）的耐药中扮演着多方面的角色。 在EGFR突变的NSCLC中，获得性MET扩增是导致EGFR TKI耐药的常见机制，发生率约为10-25%。 为克服这种耐药，已测试了多种联合策略，如tepotinib联合osimertinib（INSIGHT 2试验）和savolitinib联合osimertinib（TATTON、ORCHARD和SAVANNAH试验）。在SAVANNAH试验中，使用更高的MET截断值（IHC 3+/≥90%和/或FISH 10+）选择患者时，观察到更好的抗肿瘤活性（ORR 49% vs. 9%）。 MET扩增也被报道为KRASG12C抑制剂（如adagrasib）在KRASG12C突变型NSCLC患者中耐药的获得性旁路机制，临床前数据表明，双重阻断MET和KRASG12C可以克服这种耐药。此外，MET扩增在约15%的对ALK TKIs耐药的患者中被检测到，因此同时靶向ALK和MET可能为这部分患者带来临床获益。 6 结语 尽管capmatinib、tepotinib和savolitinib已获批用于晚期METex14突变型NSCLC，但在该肿瘤亚型及其他MET改变的癌症中，治疗格局仍存在未满足的需求。与EGFR突变或ALK重排的NSCLC相比，一线MET TKI单药治疗的临床获益更为有限（ORR 57-68%，mPFS约12个月）。 未来的发展方向包括：1）开发新型MET靶向药物，如bsAbs和ADCs；2）探索联合策略以克服耐药机制，如将MET TKIs与免疫检查点抑制剂或抗血管生成药物联合；3）将MET靶向治疗扩展到早期可切除的MET改变的NSCLC的围手术期治疗中；4）优化MET过表达的定义和检测方法，以指导ADCs等新疗法的患者选择。 总之，MET改变，包括METex14突变、MET过表达和MET扩增，现已成为多种实体瘤中可用药的靶点。在晚期NSCLC中，METex14突变和MET过表达已是临床可操作的生物标志物。随着各种治疗选择的出现，优化MET靶向药物的排序对于最大化临床获益至关重要。因此，通过肿瘤和液体活检识别每个患者所涉及的耐药机制，将是未来MET导向治疗策略发展的关键。 参考文献： Evolving roles of MET as a therapeutic target in NSCLC and beyond. Nat Rev Clin Oncol. 2025 Sep;22(9):640-666 公众号已建立“生物药学科普交流群”微信行业交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。