ABBV-400

关注并星标CPHI制药在线【今日直播报名】3月19日，苏州宜联生物医药有限公司（宜联生物）1类新药「注射用YL211」的临床试验申请获CDE受理。YL211是利用宜联生物新一代TMALIN ADC平台技术开发的一款c-MET靶向抗体偶联药物（ADC），在多种临床前肿瘤模型及安全性评价实验中展现出极具潜力的疗效及安全性。       2024年1月，宜联生物与罗氏就YL211达成全球合作和许可协议。据协议，罗氏将获得YL211项目在全球范围内的开发、制造和商业化的独家权益。宜联生物将与罗氏中国创新中心（CICoR）共同合作推动YL211项目进入临床1期试验阶段，并交由罗氏负责后续全球范围内进一步开发和商业化工作。罗氏将向宜联生物支付首付款及近期里程碑付款5000万美元，另外还有近10亿美元的开发、注册和商业化潜在里程碑付款，以及未来基于全球年度销售净额的梯度特许权使用费。       c-Met靶向ADC进展细胞间充质-上皮转化因子（c-Met）是受体酪氨酸激酶（RTK）家族的成员之一，与肿瘤的形成、侵袭性生长和转移密切相关。c-Met被认为是治疗实体瘤的潜力靶点，目前全球药企针对c-Met靶点已批准多款小分子药物，如诺华的卡马替尼、阿斯利康/和黄医药的赛沃替尼、默克的特泊替尼、海和药物的谷美替尼和浦润奥生物的伯瑞替尼。这几款药物主要被批准用于治疗MET外显子14跳跃突变的NSCLC。       ADC是治疗实体瘤的利器，c-Met也是药企布局ADC的热门靶点。据不完全统计统计，目前全球药企已研发出多款在研c-Met靶向ADC，详见下表。              其中ABBV-399是目前进展最快的一款c-Met靶向ADC，已进入３期临床。该药由艾伯维自主研发，由抗c-Met单抗ABT-700与MMAE通过一个可切割的二肽连接体偶联而成。2022年1月，ABBV-399被FDA授予突破性疗法认定，用于治疗晚期或转移性EGFR野生型、且c-MET高表达、经铂类治疗后出现进展的非鳞NSCLC。       已公布的ABBV-399治疗c-Met过表达、EGFR野生型、晚期/转移性非鳞状NSCLC的单臂２期临床研究LUMINOSITY的初步结果显示：ABBV-399对c-Met高表达和c-Met中等表达患者的总体缓解率分别为35%和23%，中位缓解持续时间分别为9个月和7.2个月，中位总生存期分别为14.6个月和14.2个月。安全性方面，研究中没有发现新的安全性问题，其单药治疗的不良反应一般都能得到很好的控制和耐受。       此外，艾伯维还开发的二代c-Met靶向ADC，即ABBV-400，其有效载荷是TOP1i，被开发用于治疗c-Met阳性实体瘤。临床前研究结果显示：ABBV-400在NSCLC、胃食管癌和结直肠癌(CRC)的异体移植模型中表现出良好的药代动力学、体外抗增殖活性和令人信服的疗效。目前，ABBV-400针对CRC的临床试验已进入2期，针对肺癌和胃食管腺癌（GEA）的临床试验进入１期。       阿斯利康在c-Met靶向ADC领域也有布局，其AZD9592是利用公司内部专有的ADC技术研发的一款潜在首 创EGFR/c-MET靶向双抗ADC，以拓扑异构酶-1为载药，旨在解决奥希替尼耐药问题。       2023年AACR年会上公布的临床前研究结果显示：AZD9592单一疗法在代表多种EGFR和cMET表达肿瘤类型的患者来源的异种移植（PDX）模型中显示出体内活性，包括EGFR突变体（EGFRm）和野生型NSCLC，以及头颈部鳞状细胞癌；在广泛的临床相关剂量水平下观察到反应（≥从基线肿瘤体积消退 30%），包括在最低剂量2 mg/kg治疗EGFRm NSCLC肿瘤时，肿瘤抑制率为41%；AZD9592联合奥希替尼在单独使用奥希替尼治疗进展的患者的PDX模型，以及代表原发性耐药（EGFR ex20ins）的模型中，也显示出益处。       Mythic Therapeutics的MYTX-011是利用其创新的FateControl技术平台所开发的c-MET靶向ADC，具有靶向癌细胞、强力抗癌、无视耐药等诸多优势。2023年9月，该药被FDA授予突破性疗法认定，用于治疗c-MET基因过表达的NSCLC。       我国药企也积极布局c-Met靶向ADC。其中荣昌生物的RC108是其自主研发的一款c-Met靶向ADC，2022年10月和12月在国内和美国获批临床，用于治疗c-Met表达阳性实体瘤。2023年6月，信达生物与荣昌生物达成一项临床研究和供药合作协议，就信迪利单抗（PD-1抑制剂）与RC88 、RC108分别开展联合用药临床研究合作。目前，该药联合伏美替尼或联合伏美替尼和PD-1治疗NSCLC的1b/2期临床试验、以及其联合PD-1治疗c-Met表达晚期实体瘤的1b/2期临床试验均已启动。       恒瑞医药的SHR-A1403是国内首个进入临床阶段的c-MET靶向ADC，被开发用于治疗晚期实体瘤，目前处于1期临床。在临床前动物试验中，SHR-A1403在肝癌、肺腺癌、胃癌等多种肿瘤细胞系中显示出抗肿瘤活性。       总结c-Met、ADC都是实体瘤领域非常值得挖掘的靶点和方向，c-Met靶向ADC更有望成为实体瘤治疗的利器。从目前进展来看，艾伯维的ABBV-399有望最早出圈，期待c-Met靶向ADC领域早日有药物获批上市，造福众多实体瘤患者。【企业推荐】【智药研习社近期直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

//  市值决定了公司花钱的底气。交完2023年成绩单之后，研发客留意到，市值前十的MNC中，大多数公司2023年的研发费用都比2022年有较大幅度的增长（见下图）。礼来作为新晋的王者，花钱更有底气，2023年的研发支出同比增长61%。同样因为GLP-1收获市值高光的诺和诺德，2023年的研发支出同比增长了35%，实际上它在过去两年都保持着相同的研发开支节奏。而强生凭借在肿瘤、自免和神经三大领域的稳定发挥，以851.59亿美元的总营收，排在2023年收入榜首位。目前总市值3770亿美元，位列第三。全年研发支出150亿美元，同比增长6%。而对比2022年的数据来看，强生在2023年更舍得在研发上花钱。市值第四位的艾伯维，2023年有些黯然失色。总营收543.18亿美元，同比下降6.4%，出现了较大幅度的缩水。尽管如此，公司在研发投入上继续加码，2023年的研发费用同比增长18%。营收下滑最严重的辉瑞，较上一年同比下降了41.7%。2021年底是辉瑞的巅峰时刻。以突破3000亿美元的市值坐上了MNC第三把交椅。而仅仅用了两年的时间，辉瑞的市值已经缩水一半，如今1500亿市值只能勉强挤进前十。过去两年，辉瑞已经开始“节衣缩食”，研发费用一再收缩。默沙东：豪掷数百亿，加码K药和自免2023年研发投入最大的是默沙东。年度财务报告显示，由于收购了生物技术公司Prometheus导致研发费用激增，全年花费305亿美元，超过2022年的一倍。这笔收购也将帮助公司在自免领域发力。管线中的一款产品MK-7240已在美国启动了3期临床研究，评估在中重度活动性溃疡性结肠炎的疗效和安全性。并且，该产品也在中国获批临床。此外，2023年，默沙东共启动了超过20个3期临床项目。在新药王Keytruda的加持之下，默沙东2023全年收入601.15亿美元，同比微增1.4%。其中，药品销售额536亿美元，同比增长3%。Keytruda共卖出250亿美元，占默沙东总收入的40%。由于多个适应症成功获批，K药的销售增速强劲，较2022年增长19%，也托起了默沙东3200亿美元的市值。Keytruda联合治疗的触角仍在不断延伸。2023年Q4，FDA批准Keytruda与PADCEV联用，治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。该联合疗法是首个获准替代含铂化疗的疗法。上周，K药又有了好消息。FDA将K药联合化疗治疗原发性晚期或复发性子宫内膜癌，纳入优先审评。如果获批，难么Keytruda将成为用于晚期子宫内膜癌一线治疗的首个免疫疗法。除K药这张王牌，默沙东最傲人的成绩来自HPV疫苗。据年报显示，2023年GARDASIL/GARDASIL 9 共卖出88.86亿美元，同比增长29%，势头毫不逊于K药。此外，其21价肺炎球菌结合疫苗V116已在2023年末获FDA优先审评，这是一款专为成人设计的肺炎球菌结合疫苗。礼来：131亿研发开支，如何续写神话  不差钱的礼来，2023年在研发上共投入131亿美元。2022年只花了80.99亿美元，同比增长61%。2023年Q4，获批上市一个月的替尔泊肽减重版Zepbound，为礼来贡献了1.758亿美元的收入；替尔泊肽的2型糖尿病版Mounjaro，去年实现了51.63亿美元销售额。这意味着，替尔泊肽全年的销售总额为53.39亿美元，而针对减重适应症的销售才刚刚开始。司美格鲁肽2023全年销售额211.58亿美元，为了遏制诺和诺德的先发优势，礼来正在持续向其发起挑战。首先在价格上，替尔泊肽减重产品的定价比司美格鲁肽低了20%。此外，礼来在最近计划启动retatrutide与司美格鲁肽的头对头3期临床试验，评估该药在2型糖尿病成人患者中的有效性和安全性。这款GLP-1R/GCGR/GIPR激动剂，是礼来在糖尿病和减重领域最重要的接棒产品。当然，想要续写市值神话，仅仅抓牢糖尿病和减重市场是不够的。礼来正在挖掘替尔泊肽和retatrutide在非酒精性脂肪肝（NASH）方面的潜力。在2023年Q4财报中，公司宣布替尔泊肽治疗NASH的2期SYNERGY-NASH研究达到了主要终点。结果显示，在治疗第52周时，替尔泊肽组有74%的患者纤维化程度未恶化，而安慰剂组的数据是将近13%。礼来在肿瘤领域同样有所突破。2023年Q4的另一个收获来自（可逆）BTK抑制剂Jaypirca，获FDA批准用于治疗患有慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)的成年患者，这些患者之前至少接受了两种治疗，包括一种BTK抑制剂和一种BCL-2抑制剂。与此前上市的BTK抑制剂有所不同，Jaypirca可以在先前使用过共价BTK抑制剂（伊布替尼、阿卡替尼或泽布替尼）的患者体内重建BTK抑制。最近，礼来又瞄准了“血脂”的风口。在拿下Verve全部管线之后，公司获得了两款PCSK9靶向候选疗法VERVE-101、VERVE-102，用于降低低密度脂蛋白水平。此外，另一款RNAi疗法Lepodisiran，主要靶点为脂蛋白(a)。近期的一项研究发现，只需注射一次这种药物，就能通过干扰脂蛋白(a)的生成机制，在近一年的时间里将其降低到检测不到的水平。脂蛋白(a)是心血管疾病的危险因素。由于与遗传高度相关，因此基本上不受运动、饮食或药物的影响。目前还没有治疗高脂蛋白(a)的方法。或许，在血脂领域复制控糖、减重产品的成功，是礼来的下一个目标。辉瑞：省钱模式下，等待管线全面发力对辉瑞来说，过去的一年只能用“往事不要再提”潦草收场。由于市值表现不理想，辉瑞在花钱上也有些缩手缩脚。财报中，CEO David Denton提到了公司的成本调整计划：到2024年底，每年净成本节省至少40亿美元；2024年全年调整后的研发费用将在110亿~120亿美元。实际上，2023年辉瑞在研发费用上已经开始有所控制，全年研发投入108.7亿美元，同比减少12%（见上图）。在年度财报中，辉瑞正在不遗余力地展示对未来的决心。收购Seagen成为辉瑞在肿瘤领域的一枚强心针。过去一年，辉瑞在肿瘤业务上确实出现了疲软。2023年肿瘤产品共赚得116.27亿美元，同比下降了4%。辉瑞认为，在收购Seagen之后，公司在2024年的收入将有望实现8%~10%的增长。拓展阅读Seagen值多少钱？或已错过ADC估值高峰管线方面，辉瑞一直试图加速入局减重领域。但是，被寄予厚望的口服GLP-1产品danuglipron，由于出现较高比例的不良反应，辉瑞宣布终止每日两剂量的临床2期试验，但每日一次剂量的临床试验仍将按计划继续推进。去年底，血友病治疗药物marstacimab有了新消息。12月，辉瑞公布了marstacimab的3期临床数据，并且新药注册申请已获FDA和EMA受理。marstacimab可用于治疗体内不伴凝血因子抑制物的血友病A及血友病B。此外，蛋白降解药物VLA15也在今年2月获FDA授予快速通道资格，用于治疗雌激素受体（ER）阳性/ HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。艾伯维：无惧投入，寄望明年强势增长修美乐走下神坛，也让艾伯维营收增长乏力。不过，与辉瑞控制成本有所不同，艾伯维在2023年继续加大研发上的开支，2023全年研发开支76.75亿美元，同比增长17.8%。自免始终是艾伯维的主战场。修美乐仍然是目前自免产品销售第一。而销售增长最猛的是JAK1抑制剂Rinvoq，全年收入39.69亿美元，同比增长58.4%。另外，自免产品中的risankizumab（利生奇珠单抗）在2023年亦表现不俗，全年贡献收入77.63亿美元，同比增长50.6%。目前，risankizumab已获斑块状银屑病、银屑病关节炎等多项适应症。2024年，risankizumab将在溃疡性结肠炎这一适应症上发力。管线方面，ADC是艾伯维的另一只引擎。最值得期待的Teliso-V计划递交上市申请，用于治疗肿瘤过度表达c-Met的复发性或难治性非鳞状NSCLC。此外，还有用于治疗NSCLC和胃食管腺癌的ABBV-400、靶向SEZ6的ADC产品ABBV-706。在风很大的CNS领域，艾伯维管线中也有布局。用于治疗晚期帕金森病的ABBV-951（左旋多巴和卡比多巴前体药物），将再次递交上市申请。阿尔茨海默病在研产品ABBV-552（SV2A）、精神分裂症在研产品emraclidine（M4受体）同样值得期待。当然，对ImmunoGen、Cerevel两家公司的收购，也将进一步丰富艾伯维的管线。CEO Richard A. Gonzalez表示，2025年将是艾伯维回归强势增长的一年。综上，从研发客的统计来看，多数跨国药企在研发支出上都不吝啬。而各家MNC的研发计划和投入能否为未来带来可观的回报，还有待后续的关注。编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第2060期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com