RAS is the most frequently mutated oncogene in human cancers, with mutations in about 30% of all cancers. RAS exists in three different isoforms (K-RAS, H-RAS and N-RAS) with high sequence homology. K-RAS is the most commonly mutated RAS isoform. The Ras protein is a membrane bound protein with inherent GTPase activity and is activated by numerous extracellular stimuli, cycling between an inactive (GDP-bound) and active (GTP-bound) form. When bound to GTP, it is switched "on" and activates intracellular signaling pathways, critical for cell proliferation and angiogenesis. Mutated RAS is constitutively activated and persistently turned "on" thereby enhancing downstream signaling and leading to tumorigenesis. Various attempts to inhibit Kras in the past were unsuccessful. Recently, several small molecules (AMG510, MRTX849, JNJ-74699157, and LY3499446) have been developed to specifically target K-RAS G12C. Additionally, various other approaches including, SHP2, SOS1 and eIF4 inhibition, have been utilized to abrogate tumor growth in K-RAS mutant cells, resulting in a renewed interest in this pathway. In this review article, we provide an overview on the role of K-RAS in tumorigenesis, past approaches to inhibiting Kras, and current and future prospects for targeting Kras.

2020-03-01·Cancer treatment reviews1区 · 医学

KRAS G12C Game of Thrones, which direct KRAS inhibitor will claim the iron throne?

1区 · 医学

Review

作者: Li, Yiwei ; Al-Hallak, Mohammed Najeeb ; Sukari, Ammar ; Azmi, Asfar S ; Ou, Sai-Hong Ignatius ; Nagasaka, Misako

Mutations in Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS) are among the most common aberrations in cancer, including non-small cell lung cancer (NSCLC). The lack of an ideal small molecule binding pocket in the KRAS protein and its high affinity towards the abundance of cellular guanosine triphosphate (GTP) renders the design of specific small molecule drugs challenging. Despite efforts, KRAS remains a challenging therapeutic target. Among the different known mutations; the KRAS^G12C (glycine 12 to cysteine) mutation has been considered potentially druggable. Several novel covalent direct inhibitors targeting KRAS^G12C with similar covalent binding mechanisms are now in clinical trials. Both AMG 510 from Amgen and MRTX849 from Mirati Therapeutics covalently binds to KRAS^G12C at the cysteine at residue 12, keeping KRAS^G12C in its inactive GDP-bound state and inhibiting KRAS-dependent signaling. Both inhibitors are being studied as a single agent or as combination with other targets. In addition, two novel KRAS G12C inhibitors JNJ-74699157 and LY3499446 will have entered phase 1 studies by the end of 2019. Given the rapid clinical development of 4 direct covalent KRAS G12C inhibitors within a short period of time, understanding the similarities and differences among these will be important to determine the best treatment option based on tumor specific response (NSCLC versus colorectal carcinoma), potential resistance mechanisms (i.e. anticipated acquired mutation at the cysteine 12 residue) and central nervous system (CNS) activity. Additionally, further investigation evaluating the efficacy and safety of combination therapies with agents such as immune checkpoint inhibitors will be important next steps.

项与 LY-3499446 相关的新闻（医药）

2023-07-07

·SYNAPSE

浅谈阿斯利康的入脑KRAS抑制剂

近日，TOP期刊JMC更新了一篇AstraZeneca公司开发的透脑KRAS G12C抑制剂AZD4747的发现过程。如图1，根据AZ自研的G12C抑制剂AZD4625，去除嘧啶并环降低了分子的平面性，并引入炔甲基得到高CNS暴露的AZD4747（临床前阶段）。 KRAS G12C抑制剂的赛道非常拥挤，目前正在评估多种药物。已经上市的有AMG510和MRTX849，国内外还有多款抑制剂处于临床阶段。除了下图2公开结构的基因泰克的GDC-6036、诺华的JDQ443、以及AZD4625，还有临床试验中尚未披露结构的包括LY3537982(礼来公司)、BI 1823911(勃林格殷格翰公司)和D-1553 (InventisBio公司)。礼来早期分子LY3499446和强生的JNJ-74699157均因毒性而终止临床试验。KRAS的其他亚型如G12D、G12V、G13D等也都在火热开发中，panKRAS和RAS on抑制剂也是热点。 2023年7月4日，加科思发布公告，艾伯维基于资产组合与战略决策原因，就双方合作协议发出终止通知，退回SHP2抑制剂的全球权益。诺华SHP2抑制剂单药临床失败已久，加科思权益被退也是迟早的事。KRAS抑制剂与SHP2抑制剂的联用似乎已经成为SHP2的救命稻草。据安进财报，sotorasib 2021年、2022年销售额分别为0.9亿美元和2.85亿美元。已低于华尔街分析师早前的预测。在临床中，Sotorasib和Adagasib的缓解率均在40%左右，无进展生存期（PFS）中位数改善约6个月。对于靶向突变的特异性治疗来说，这不是一个理想的数据，也不如其他靶向药物（如EGFR和ALK抑制剂）观察到的结果。并且已经出现了对治疗的耐药，耐药机制是多种多样的，包括KRAS、NRAS、BRAF、EGFR、FGFR2、MYC等基因突变。在KRAS和NRAS以及MEK等下游效应物中都观察到基因扩增和点突变，导致直接抵抗抑制或通过旁路信号通路重新激活。先天和潜在获得性耐药的另一个关键机制是中枢神经系统(CNS)转移性疾病的存在，特别是对于不能透脑的药物。例如，转移性脑疾病是NSCLC的一个普遍特征，发生在高达20%的患者中。颅内疾病的控制可以通过放疗来实现，但毒性很大。CNS转移在KRASG12C阳性NSCLC中也很常见，高达28%的患者在诊断时可检测到中枢疾病，随访时发生率上升至40%。因此，能入脑的KRAS G12C抑制剂具有差异化的临床优势。在中枢神经系统中实现药物暴露是一个长达数十年的挑战，比简单地实现口服暴露要困难得多。这是因为血脑屏障是对外源药物的强大屏障，它表达高水平的外排转运蛋白和紧密的细胞内连接，阻止大多数药物被动渗透。AZ总结出早期筛选入脑药物一般需要保持分子量(MW) < 450，极性表面积(PSA) < 90 Å2、LogD在1-4之间，也有总结需要更严格的PSA < 70 Å2。进一步提升入脑则需要PSA < 90 Å2，氢键供体(HBD) < 3, LogD在2 ~ 5范围内，MW <500。目前提出的CNS药物设计指南包括PSA < 76 Å2(但优选在25 - 60 Å2范围内)和HBD < 3(理想情况下为0或1)。Sotorasib (MW = 561, PSA = 92 Å2)，HBD = 1, Log D = 2.3)和Adagasib (MW = 604,PSA = 71 Å2，HBD = 0, Log D =3.6)距离这些理想的特性还很远。 AZ开发针对脑转移癌症的成功上市和进入临床的案例也有许多，包括突变型EGFR激酶抑制剂osimertinib（上市）、EGFR激酶抑制剂AZD3759（申请上市）、ATM激酶抑制剂AZD1390（临床I期）、PARP1选择性抑制剂AZD9574（临床I/II期）。此外，还有迪哲的HER2小分子抑制剂DZD1516（临床I期），迪哲为阿斯利康的合资企业。经过多轮优化，AZ最终确定了候选分子AZD4747，其KRAS G12C IC50=15 nM，Log D7.4= 2.9，PSA = 53 Å2，HBD = 1，因减掉一个嘧啶环，分子量也减少为441。AZD4747具有药物进入CNS系统的分子特性，对人P-gp和BCRP的体外外排较低。如图3，在啮齿类动物中，观察到的清除率从中等到高，小鼠和大鼠的肝血流量分别为52%和75%。小鼠的口服生物利用度(58%)高于大鼠(18%)。在犬中，观察到的清除率低至肝脏血流量的18%，口服生物利用度为63%。种群间稳态分布体积适中，为1.7 ~ 2.9 L/kg。虽然在大鼠体内得到的脑内Kpu,u为0.1低于预期，犬的Kpu,u为0.7和猴子的Kpu,u为1.6，达到了筛选标准。如图4，在动物模型中验证了AZD4747的药效，小鼠每天口服AZD4747，剂量为100mg /kg、30mg /kg和10mg /kg对KRAS G12C突变体H358异种移植瘤的生长有良好的耐受性，并且在较高剂量下具有显著的消退作用，游离血浆中AZD4747的浓度随剂量呈线性关系。用AZD4747处理的小鼠肿瘤显示出DUSP6（受RAS/MAPK通路活性调控）表达的强烈、剂量和暴露依赖性下降。以KRAS、AstraZeneca为关键词在智慧芽专利数据库中搜索，主要查询到4篇WO专利：WO2020178282、WO2019215203、WO2019110751、WO2018206539。后三篇专利与KRAS的入脑抑制剂关系不大，其中专利WO2020178282实施例85和86之一即为AZD4747，化合物85和86为两个轴手性异构体。只测了86的活性和外排数据，86应该为AZD4747。转染的细胞系MDCK_MDR1_BCRP表达了两种主要的外排泵，这两种泵积极地排除化合物穿过血脑屏障的转运，通过该方法测量的具有2或更小的外排比的化合物被确定为具有良好血脑屏障渗透特性的潜力。图5所示的化合物都有潜力，后续根据其他评价数据确定了化合物86具有均衡的成药潜力。专利WO2020178282的最早优先权日为2019年3月5日，国际申请时间为2020年3月3日，国际公布日为2020年9月10日，国内公开文本CN113508118A预期到期时间为2040年3月3日。在目前两个KRAS G12C上市药物中，在已发表的sotorasib研究中，临床试验排除了CNS转移活跃的患者，因此关于sotorasib中枢神经系统渗透的数据有限。Sabari及其同事首先对KRAS突变NSCLC患者的脑转移进行了回顾性分析，然后对adagrasib的药理学和临床前数据进行了全面回顾，在多个临床前脑脊髓炎模型中，adagrasib渗透到脑脊液中，显示出肿瘤消退和延长生存期。在2例非小细胞肺癌和未经治疗的脑脊髓炎患者中，adagrasib脑脊液浓度高于靶细胞IC50。这两名患者均表现出相应的脑转移，支持adagrasib在脑中的潜在临床活性。只有2名脑转移患者的数据，也遭到外界批评。主要是因为脑转移的治疗和预防对患者预后至关重要。这些数据支持adagrasib在KRAS G12C突变的非小细胞肺癌合并未经治疗的脑转移患者中的进一步发展（NCT03785249）。该项I/II期临床试验招募了822名患者，评估MRTX849 (adagasib)在KRAS G12C突变的晚期实体肿瘤患者中的安全性、耐受性、药物水平、分子效应和临床活性，预计完成时间为2024年9月。此外，益方生物开发的D-1553在临床试验也发现，在3名存在基线脑转移的患者中，1名幸运的患者达到部分缓解，客观缓解率17%，接受治疗前脑部的转移灶已经超过了20mm，接受治疗后肿瘤病灶缩小了近一半，另外2名病情稳定，疾病控制率高达100%。当然，发生癌症脑转移的患者也有可能因为CNS系统遭到破坏，血脑屏障功能受损，使得临床前动物模型评估中不能入脑的化合物，在临床试验中具有透脑的功效。AZ有着多款入脑药物成功开发的经验，期待AZ的研究能够进一步给临床患者带来获益。参考资料： 1.Oliver Steward et.al; Discovery of AZD4747, a Potent and Selective Inhibitor of Mutant GTPase KRASG12C with Demonstrable CNS Penetration.doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c00746. 2.Nagasaka et al;Penetrating the central nervous system sanctuary of KRAS, a target once thought “undruggable”.Transl Lung Cancer Res 2023;12(4):665-668. 3.专利 WO2020178282、CN113508118A公开文本. 4.https://clinicaltrials.gov/study/NCT03785249?term=NCT03785249&rank=1. 5.智慧芽新药情报数据库.

临床研究

2023-07-05

·智慧芽新药科讯

浅谈阿斯利康的入脑KRAS抑制剂

近日，TOP期刊JMC更新了一篇AstraZeneca公司开发的透脑KRAS G12C抑制剂AZD4747的发现过程。如图1，根据AZ自研的G12C抑制剂AZD4625，去除嘧啶并环降低了分子的平面性，并引入炔甲基得到高CNS暴露的AZD4747（临床前阶段）。图1 从AZD4625到AZD4747KRAS G12C抑制剂的赛道非常拥挤，目前正在评估多种药物。已经上市的有AMG510和MRTX849，国内外还有多款抑制剂处于临床阶段。除了下图2公开结构的基因泰克的GDC-6036、诺华的JDQ443、以及AZD4625，还有临床试验中尚未披露结构的包括LY3537982(礼来公司)、BI 1823911(勃林格殷格翰公司)和D-1553 (InventisBio公司)。礼来早期分子LY3499446和强生的JNJ-74699157均因毒性而终止临床试验。KRAS的其他亚型如G12D、G12V、G13D等也都在火热开发中，panKRAS和RAS on抑制剂也是热点。2023年7月4日，加科思发布公告，艾伯维基于资产组合与战略决策原因，就双方合作协议发出终止通知，退回SHP2抑制剂的全球权益。诺华SHP2抑制剂单药临床失败已久，加科思权益被退也是迟早的事。KRAS抑制剂与SHP2抑制剂的联用似乎已经成为SHP2的救命稻草。图2 代表性的KRASG12C抑制剂据安进财报，sotorasib 2021年、2022年销售额分别为0.9亿美元和2.85亿美元。已低于华尔街分析师早前的预测。在临床中，Sotorasib和Adagasib的缓解率均在40%左右，无进展生存期（PFS）中位数改善约6个月。对于靶向突变的特异性治疗来说，这不是一个理想的数据，也不如其他靶向药物（如EGFR和ALK抑制剂）观察到的结果。并且已经出现了对治疗的耐药，耐药机制是多种多样的，包括KRAS、NRAS、BRAF、EGFR、FGFR2、MYC等基因突变。在KRAS和NRAS以及MEK等下游效应物中都观察到基因扩增和点突变，导致直接抵抗抑制或通过旁路信号通路重新激活。先天和潜在获得性耐药的另一个关键机制是中枢神经系统(CNS)转移性疾病的存在，特别是对于不能透脑的药物。例如，转移性脑疾病是NSCLC的一个普遍特征，发生在高达20%的患者中。颅内疾病的控制可以通过放疗来实现，但毒性很大。CNS转移在KRASG12C阳性NSCLC中也很常见，高达28%的患者在诊断时可检测到中枢疾病，随访时发生率上升至40%。因此，能入脑的KRAS G12C抑制剂具有差异化的临床优势。在中枢神经系统中实现药物暴露是一个长达数十年的挑战，比简单地实现口服暴露要困难得多。这是因为血脑屏障是对外源药物的强大屏障，它表达高水平的外排转运蛋白和紧密的细胞内连接，阻止大多数药物被动渗透。AZ总结出早期筛选入脑药物一般需要保持分子量(MW) < 450，极性表面积(PSA) < 90 Å2、LogD在1-4之间，也有总结需要更严格的PSA < 70 Å2。进一步提升入脑则需要PSA < 90 Å2，氢键供体(HBD) < 3, LogD在2 ~ 5范围内，MW <500。目前提出的CNS药物设计指南包括PSA < 76 Å2(但优选在25 - 60 Å2范围内)和HBD < 3(理想情况下为0或1)。Sotorasib (MW = 561, PSA = 92 Å2)，HBD = 1, Log D = 2.3)和Adagasib (MW = 604, PSA = 71 Å2，HBD = 0, Log D =3.6)距离这些理想的特性还很远。AZ开发针对脑转移癌症的成功上市和进入临床的案例也有许多，包括突变型EGFR激酶抑制剂osimertinib（上市）、EGFR激酶抑制剂AZD3759（申请上市）、ATM激酶抑制剂AZD1390（临床I期）、PARP1选择性抑制剂AZD9574（临床I/II期）。此外，还有迪哲的HER2小分子抑制剂DZD1516（临床I期），迪哲为阿斯利康的合资企业。图3 化合物14（AZD4747）的PK数据经过多轮优化，AZ最终确定了候选分子AZD4747，其KRAS G12C IC50=15 nM，Log D7.4= 2.9，PSA = 53 Å2，HBD = 1，因减掉一个嘧啶环，分子量也减少为441。AZD4747具有药物进入CNS系统的分子特性，对人P-gp和BCRP的体外外排较低。如图3，在啮齿类动物中，观察到的清除率从中等到高，小鼠和大鼠的肝血流量分别为52%和75%。小鼠的口服生物利用度(58%)高于大鼠(18%)。在犬中，观察到的清除率低至肝脏血流量的18%，口服生物利用度为63%。种群间稳态分布体积适中，为1.7 ~ 2.9 L/kg。虽然在大鼠体内得到的脑内Kpu,u为0.1低于预期，犬的Kpu,u为0.7和猴子的Kpu,u为1.6，达到了筛选标准。图4 AZD4747在KRASG12C NCI−H358异种移植模型中的疗效和PD如图4，在动物模型中验证了AZD4747的药效，小鼠每天口服AZD4747，剂量为100mg /kg、30mg /kg和10mg /kg对KRAS G12C突变体H358异种移植瘤的生长有良好的耐受性，并且在较高剂量下具有显著的消退作用，游离血浆中AZD4747的浓度随剂量呈线性关系。用AZD4747处理的小鼠肿瘤显示出DUSP6（受RAS/MAPK通路活性调控）表达的强烈、剂量和暴露依赖性下降。以KRAS、AstraZeneca为关键词在智慧芽专利数据库中搜索，主要查询到4篇WO专利：WO2020178282、WO2019215203、WO2019110751、WO2018206539。后三篇专利与KRAS的入脑抑制剂关系不大，其中专利WO2020178282实施例85和86之一即为AZD4747，化合物85和86为两个轴手性异构体。只测了86的活性和外排数据，86应该为AZD4747。转染的细胞系MDCK_MDR1_BCRP表达了两种主要的外排泵，这两种泵积极地排除化合物穿过血脑屏障的转运，通过该方法测量的具有2或更小的外排比的化合物被确定为具有良好血脑屏障渗透特性的潜力。图5所示的化合物都有潜力，后续根据其他评价数据确定了化合物86具有均衡的成药潜力。专利WO2020178282的最早优先权日为2019年3月5日，国际申请时间为2020年3月3日，国际公布日为2020年9月10日，国内公开文本CN113508118A预期到期时间为2040年3月3日。图5 WO2020178282中公开的外排数据在目前两个KRAS G12C上市药物中，在已发表的sotorasib研究中，临床试验排除了CNS转移活跃的患者，因此关于sotorasib中枢神经系统渗透的数据有限。Sabari及其同事首先对KRAS突变NSCLC患者的脑转移进行了回顾性分析，然后对adagrasib的药理学和临床前数据进行了全面回顾，在多个临床前脑脊髓炎模型中，adagrasib渗透到脑脊液中，显示出肿瘤消退和延长生存期。在2例非小细胞肺癌和未经治疗的脑脊髓炎患者中，adagrasib脑脊液浓度高于靶细胞IC50。这两名患者均表现出相应的脑转移，支持adagrasib在脑中的潜在临床活性。只有2名脑转移患者的数据，也遭到外界批评。主要是因为脑转移的治疗和预防对患者预后至关重要。这些数据支持adagrasib在KRAS G12C突变的非小细胞肺癌合并未经治疗的脑转移患者中的进一步发展（NCT03785249）。该项I/II期临床试验招募了822名患者，评估MRTX849 (adagasib)在KRAS G12C突变的晚期实体肿瘤患者中的安全性、耐受性、药物水平、分子效应和临床活性，预计完成时间为2024年9月。此外，益方生物开发的D-1553在临床试验也发现，在3名存在基线脑转移的患者中，1名幸运的患者达到部分缓解，客观缓解率17%，接受治疗前脑部的转移灶已经超过了20mm，接受治疗后肿瘤病灶缩小了近一半，另外2名病情稳定，疾病控制率高达100%。当然，发生癌症脑转移的患者也有可能因为CNS系统遭到破坏，血脑屏障功能受损，使得临床前动物模型评估中不能入脑的化合物，在临床试验中具有透脑的功效。AZ有着多款入脑药物成功开发的经验，期待AZ的研究能够进一步给临床患者带来获益。参考资料：1.Oliver Steward et.al; Discovery of AZD4747, a Potent and Selective Inhibitor of Mutant GTPase KRASG12C with Demonstrable CNS Penetration.doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c00746.2.Nagasaka et al;Penetrating the central nervous system sanctuary of KRAS, a target once thought “undruggable”.Transl Lung Cancer Res 2023;12(4):665-668.3.专利 WO2020178282、CN113508118A公开文本.4.https://clinicaltrials.gov/study/NCT03785249?term=NCT03785249&rank=1.5.智慧芽新药情报数据库.

财报申请上市临床1期临床研究

2021-01-03

·药融圈

益方KRAS已美国临床，国内上市辅导中

坐落张江的益方生物益方生物科技（上海）有限公司（InventisBio）是一家处于临床研发阶段的新药研发公司。公司致力于研发具有自主知识产权、针对肿瘤、代谢等重大疾病的全球首创（first-in-class）和最优（best-in-class）的创新新药。益方生物由王耀林、江岳恒、代星等几位海归博士联合创办。益方生物目前有3款产品处于临床中后期阶段，还有其他新产品（如图中）已启动一期临床研究。其中，D-0502是益方生物自主研发的口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），同时也是一个雌激素受体拮抗剂；公司自主研发并授权贝达药业中国权益的第三代EGFR-T790M酪氨酸激酶抑制剂BPI-D0316，已在开展针对EGFR突变的非小细胞肺癌的一线及二线注册性临床试验；针对激素受体阳性的乳腺癌的D-0502及针对痛风的D-0120的目前已经开展临床试验。药融云数据（ www.pharnexcloud.com）显示，益方生物已启动D-1553新药1/2期临床，拟招募200名NSCLC及CRC肿瘤患者。ClinicalTrials.gov临床登记号: NCT04585035 ，最早于2020年10月14日登记。本品可能为最快进入临床的中国研发的KRAS G12C新药。国内已经递交IND申请。目前公司已经接受上市辅导国外KRAS在研企业 01 目前进度较快的几款KRAS抑制剂，分别为：安进的AMG510（美国递交新药上市申请），Mirati公司的MRTX849，礼来的的LY3499446，强生/Araxes 的JNJ-74699157 (ARS-3248) ，BI 的泛 KRAS 抑制剂BI 1701963，罗氏KRAS G12C不可逆共价抑制剂GDC-6036已经在2020年Q2进入临床试验。 Targeting KRAS(G12C),Cell；未纳入益方 Nature reviews | Drug Discovery 02 临床披露：（1）在2020年10月5日，安进公布在研候选新药AMG510（Sotorasib）一项名为CodeBreaK 100临床研究的II期积极顶线结果，该研究评估了Sotorasib在126名KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效，这些患者平均在此前接受两种抗癌疗法（免疫疗法和/或化疗）后均失败。本项AMG510（Sotorasib）临床的主要终点ORR（客观缓解率）与既往披露的接受960 mg每日剂量的晚期NSCLC患者的1期试验数据一致。此外包括缓解持续时间（DoR）在内的其他疗效指标令人鼓舞，半数以上的缓解者仍在接受治疗，并在数据截止日期时继续应答。安全性和耐受性与既往报告的晚期NSCLC患者的1期数据相似。2020年9月20日，AMG510（Sotorasib）1期临床试验结果在ESMO正式公布，论文也同期发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。该项临床共计纳入了129例患者（其中59例NSCLC、42例为结直肠癌和28例其他肿瘤）被纳入了剂量递增和剂量扩展队列，每日960 mg剂量被确定为扩展队列的剂量。在NSCLC患者亚组（经过平均3线系统治疗后肿瘤进展）中，主要指标ORR为32.2%，DCR（疾病控制率）达88.1%；mPFS（中位无进展生存期）为6.3个月。本品在美欧均已递交新药上市申请（NDA/MAA）。（2）2020年10月25日，Mirati Therapeutics公布其KRAS G12C抑制剂Adagrasib（MRTX849）的最新临床试验进展，主要为1/1b期和2期临床试验。该临床试验纳入的患者为：接受过化疗和一种PD-1或PD-L1抗体治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。（剂量为每天两次600 mg，RP2D）临床初步结果显示，在可评估的51位患者中（其中14位来自1/1b期临床；37位来自2期临床），Adagrasib单药治疗时：客观缓解率（ORR）为45%、疾病控制率（DCR）为96%。Mirati计划在2021年下半年向美国FDA递交adagrasib的新药上市申请（NDA）。 03 KRAS G12C抑制剂早期阶段还有：Bayer,X-chem,BridgeBio,安斯泰来/协和发酵麒麟/Taiho,Schrödinger,辉瑞等。 Nature reviews | Drug Discovery 国内其他KRAS在研企业 01劲方医药劲方医药科技(上海)有限公司成立于2017年。公司以免疫学为核心，聚焦肿瘤、自身免疫性疾病等多个治疗领域，目前自主开发的新药品种均为原创型“全球新”产品，针对中国及全球病患的重大未被满足的临床需求，具有充分的技术优势和巨大的市场空间。据悉，劲方医药正在开发KRAS G12C抑制剂,相关专利WO/2020/177629“螺环取代的嘧啶并环类化合物，其制法与医药上的用途”刚刚公布。本品或将在2021年递交临床申请。 02 加科思北京加科思新药研发有限公司KRAS G12C抑制剂预计很快将提交IND。目前加科思已经在香港IPO上市。 03 微境生物微境生物成立于2018年4月，是一家致力于创新药研发的生物医药高科技公司，主要从事小分子抗肿瘤药物以及PROTAC，共价/别构，药物偶联等小分子新技术平台的开发。微境生物2019年6月申请KRAS抑制剂中国专利，9月20日公开专利CN110256421A。 04 南京明德 2019年7月25日，药明康德全资子公司南京明德新药研发股份有限公司公开了一篇KRAS G12C抑制剂的化合物专利，WO2019141250(A1)专利最早于2019年1月申请。据悉，该产品权益已转给国内深圳的初创新药公司。 05 信诺维信诺维于2017年创立，以苏州总部为依托，建立了上海、北京两个分公司，在澳洲和美国拥有两个全资子公司，信诺维借鉴卓越的全球标准，对中国市场的深刻了解及持续的投资，致力于将最先进的药物以更快的速度推向市场、提供给更多患者，以满足不断增长的医疗需求。目前，信诺维拥有12个在研产品，覆盖肿瘤、自身免疫、抗感染、代谢等多个治疗领域。一种KRAS抑制剂化合物，国内相关专利CN111377918A，公开日：2020年7月7日。 06 必贝特必贝特医药由钱长庚博士及其团队于2012年3月共同创立，是全创新一类新药研发企业，产品线适应症涵盖淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌等血液肿瘤及实体瘤，以及非酒精性脂肪肝炎（NASH）、银屑病等多个重大疾病领域。目前BEBT-607为一款KRAS G12C抑制剂。 07 艾力斯艾力斯是一家专注于肿瘤治疗领域的创新药企业，目前已在非小细胞肺癌小分子靶向药领域构建了丰富的研发管线。KRAS G12C抑制剂目前在临床前阶段。公司已经在科创板敲钟上市。 08 其他在研企业有：上海璎黎药业有限公司（YL-15293）、凌济生物、贝达药业、绿叶制药、德琪医药（ATG-012）、广东新契生物医药、海博为、杭州多域、恩瑞生物、中国药科大学、博生医药等等。除此之外，还有一些在研企业未公开。更多药物信息，请扫药融云小程序或网站www.pharnexcloud.com 参考： NMPA/CDE；药融云数据 www.pharnexcloud.com； FDA/EMA；相关公司公开披露； Targeting KRAS(G12C): From Inhibitory Mechanism to Modulation of Antitumor Effects in Patients. Cell（2020）; http://www.inventisbio.com/； http://www.csrc.gov.cn/pub/shanghai/shfdqyxx/shfdqyjbqk/202012/t20201217_388724.htm； http://www.csrc.gov.cn/pub/shanghai/shfdqyxx/shfdgzjzbg/202012/P020201217386935001918.pdf； http://www.inventisbio.com/product.html?id=1； https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04585035?term=D1553&draw=2&rank=1； https://ir.mirati.com/news-releases/news-details/2020/Mirati-Therapeutics-Reports-Investigational-Adagrasib-MRTX849-Preliminary-Data-Demonstrating-Tolerability-and-Durable-Anti-Tumor-Activity-as-well-as-Initial-MRTX1133-Preclinical-Data/default.aspx； https://s23.q4cdn.com/174398288/files/doc_presentations/2020/10/Investor-Event_Triple-Meeting_25October2020_vFF.pdf； https://www.amgenoncology.com/; https://www.amgenoncology.com/targets/kras.html； https://www.amgen.com/media/news-releases/2020/10/amgen-announces-positive-topline-phase-2-results-for-investigational-kras-g12c-inhibitor-sotorasib-in-advanced-non-small-cell-lung-cancer/; Hong D S, Fakih M G, Strickler J H, et al. KRASG12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors [J]. New England Journal of Medicine, 2020； https://mp.weixin.qq.com/s/tBTDdkNkLWDqt2pr_RcXNQ，KRASG12C抑制剂Sotorasib公布早期试验数据； RAS-targeted therapies:is the undruggable drugged?,https://www.nature.com/articles/s41573-020-0068-6; A bright future for KRAS inhibitors，2020，https://www.nature.com/articles/s43018-019-0016-8； Liu et al., (2019). Targeting the untargetable KRAS in cancer therapy. Acta Pharmaceutica Sinica B, https://doi.org/10.1016/j.apsb.2019.03.002； Kessler et al., (2019). Drugging an undruggable pocket on KRAS. PNAS, https://doi.org/10.1073/pnas.1904529116； Mai and Lito, (2018). A treatment strategy for KRAS-driven tumors. Nature Medicine, https://doi.org/10.1038/s41591-018-0111-x； https://www.pharmews.xyz/2020/08/betta-SHP2-Inhibitor-and-MET-Inhibitor-Patent.html; Jänne, P. A. in AACR-NCI-EORTC International Conf. on Molecular Targets and Cancer Therapeutics (2019); https://www.mirati.com/wp-content/uploads/2019/10/AACR-NCI-EORTC-Clinical-Data-Presentation_Janne_October-2019-1-1.pdf； Cancer Treatment Reviews 2020, 84, 101974.； Roche Pharma Day 2020. ，https://www.roche.com/dam/jcr:c24e5b67-24be-4f06-9380-6c700540e4e9/en/irp20200914.pdf； https://patentscope2.wipo.int/search/zh/detail.jsf?docId=WO2020177629&_cid=JP1-KG1L2T-74845-2；等等。【关于药融圈】药融圈围绕我国生物医药产业链，针对生物医药大数据、技术和资本投资、药融园(产业园)等开展系列系统性工作，促进我国生物医药产业健康发展，完善产业链，共同面对全球合作和竞争。点分享点点赞点在看

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期恶性实体瘤	临床2期	美国	Eli Lilly & Co.	2019-11-28
晚期恶性实体瘤	临床2期	澳大利亚	Eli Lilly & Co.	2019-11-28
结直肠癌	临床2期	美国	Eli Lilly & Co.	2019-11-28
结直肠癌	临床2期	澳大利亚	Eli Lilly & Co.	2019-11-28
非小细胞肺癌	临床2期	美国	Eli Lilly & Co.	2019-11-28
非小细胞肺癌	临床2期	澳大利亚	Eli Lilly & Co.	2019-11-28