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编者按：2025年，药明康德迎来创立25周年的重要里程碑。值此契机，我们向所有与我们共同书写产业变革篇章的科学家、医药人和投资者致以衷心感谢与诚挚敬意，也特别推出“致敬时代”系列，回顾全球同仁如何借助科学与合作的力量，不断拓展治疗边界、改善患者命运。 四分之一个世纪的坚守，只为加速每一款新药的诞生。下一个25年，我们将继续心怀感恩与敬畏，依托独特的CRDMO模式，与全球伙伴携手同行，共赴健康未来。 多年前的一天，一款全新机制的双抗类血友病疗法刚刚完成1期临床试验，主要研究者之一Takehisa Kitazawa博士正认真地翻阅着患者和家属填写的调查问卷。 一位参与试验患者的母亲在问卷中写道：“自从我儿子出生后，这20多年来，我从来没有过上像现在这样平和安宁的日子。直到他用上了这款新药，我们终于得救了。” 读到这些文字的那一刻，Kitazawa博士喜极而泣。 图片来源：123RF 他当时研究的新药，正是后来在血友病治疗领域掀起颠覆性变革的Hemlibra。为开发这款药物，他与团队已潜心钻研数十年，只为拯救更多的血友病患者——这群被称为“玻璃人”的特殊人群，从出生起就生活在随时可能出血、受伤的阴影之中。 血友病被人类研究的时间并不算长。但短短半个多世纪的探索，却让它成为了人类史上有望治愈的罕见病之一。 血友病是一种罕见的X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，由于缺乏足够的凝血蛋白（凝血因子）而导致血液无法正常凝结。血友病主要包括血友病A和血友病B，分别为基因突变导致人体内凝血因子Ⅷ或Ⅸ（FⅧ/FⅨ）缺乏所致，其中血友病A更常见，约占血友病总数的80%-85%。血友病患者的生活充满了常人难以想象的艰辛，他们终生都要面临关节、肌肉和深部组织反复出血的风险，哪怕轻微磕碰也可能血流不止或造成关节积血肿胀。而长期反复的出血，最终可能导致关节畸形、残疾，严重时甚至会危及生命。 最早关于疑似血友病的案例记载可以追溯到公元2世纪，但直到20世纪上半叶，人们才先后发现FⅧ和FⅨ分别是导致两类血友病凝血障碍的直接原因，并开始应用“替代治疗”，即通过输注全血或新鲜冰冻血浆弥补凝血因子的缺失、缓解出血。但这个疗法对于重症患者疗效有限，直到1960年，患者的预期寿命仍不足20岁。20世纪60~80年代，随着蛋白质纯化技术的成熟，血浆冷沉淀物和浓缩凝血因子这些更高效、便捷的凝血疗法被开发出来，让患者实现了在家治疗，预期寿命也开始接近普通人群。然而，80年代发生的血液制品污染事件（如HIV/HCV病毒传播）暴露了安全性问题，也推动了病毒灭活的血源性凝血因子制剂和重组DNA技术的发展。90年代，首批重组凝血因子问世，后续又诞生了多款替代治疗药物。近十多年来，更多创新疗法接连问世，极大改善了患者的生存状况。 作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴和重要贡献者，药明康德在过去25年发展历程中，很荣幸见证了多款血友病创新疗法从实验室到临床的突破历程，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速多款血友病创新疗法的研发进程、造福病患。今天这篇文章将回望近25年来血友病创新疗法的发展历程，向那些拯救无数患者的英雄们致敬。 凝血因子类替代治疗：从“更安全”到“更长效” 目前，替代治疗仍然是血友病的主流治疗方式，分为凝血因子类替代治疗药物和非凝血因子类替代治疗药物。 凝血因子类药物众多，早期以病毒灭活的血源性FⅧ制剂为主。20世纪90年代，运用重组DNA技术生产的首批重组FⅧ——Recombinate、Kogenate（2000年后更名为Kogenate FS）等，以及重组FⅨ——BeneFix陆续获FDA批准上市。这类疗法避免了对人类血浆采集的需求，消除了血源性感染的风险、提升了治疗安全性。 到了1995年，不同于传统的按需治疗（即有出血或出血风险时的临时、短期替代治疗），医学界开始推行每周定期进行2-3次预防性的凝血因子输注、以维持凝血因子水平，即“预防性治疗”（又称规律替代治疗），从而大大减少了患者的疼痛和慢性出血相关关节损伤等症状，显著改善了患者的生活质量，并逐渐成为了血友病的标准疗法。 然而，频繁地静脉输注凝血因子，仍然是影响患者生活质量和长期治疗依从性的一大难题，患者一年的输注次数可能高达上百次。为解决这一问题，21世纪以来，科学家们开发出了多款半衰期更长的凝血因子疗法，让患者所需的输注频率更低，从而在一定程度上改善患者的生存状况。 图片来源：123RF 具体而言，治疗血友病A、血友病B的标准半衰期疗法在人体内的半衰期分别为8-12小时和24小时；而长效（长半衰期）疗法通过聚乙二醇化以及与其他蛋白质（如白蛋白或免疫球蛋白G1[IgG1]的Fc片段）的融合等技术，延缓凝血因子的代谢过程，半衰期可分别在前者的基础上增加1.3-1.7倍和4-6倍。 2000年以来，获FDA批准专用于治疗血友病A的凝血因子类疗法如下： 标准半衰期的重组FⅧ制剂：ReFacto、Advate、Xyntha、Novoeight、Obizur、Nuwiq和Kovaltry。 长效的FⅧ制剂：运用蛋白融合技术的Eloctate，运用聚乙二醇化技术的Adynovate、Jivi和Esperoct，单链FⅧ制剂Afstyla，以及运用多种不同技术的Altuviiio。 2000年以来，获FDA批准专用于治疗血友病B的凝血因子类疗法如下： 标准半衰期的重组FⅨ制剂：Rixubis和Ixinity。 长效的FⅨ制剂：运用蛋白融合技术的Alprolix和Idelvion，以及运用聚乙二醇化技术的Rebinyn。 另一个问题是，一些血友病患者对这些凝血因子疗法产生了抗FⅧ/FⅨ同种中和抗体，即“抑制物”，使得治疗不起作用。血友病合并抑制物也成为了血友病治疗过程中一个严重、棘手的并发症。 针对这一问题，进入21世纪以来，重组凝血因子产品在生产技术、安全性和止血效果上也得到了进一步的提高，完全从生产过程中去除了动物或人类蛋白，从而降低了产生抑制物的风险。对于已经对替代治疗产生抗药性的患者，科学家们也找到了更好的解决方案，比如： 免疫耐受诱导（ITI）疗法：即定期反复输注凝血因子，使得抑制物患者免疫系统对外源性凝血因子产生耐受，从而达到清除抑制物的目的。一项国际多中心前瞻性随机对照研究表明，在历史抑制物滴度高峰小于200 BU/ml且预后良好的重型血友病A患者中，高剂量组每天输注200 IU/kg FⅧ、中位治疗时长近2年后，约70%的患者成功达到了免疫耐受（即抑制物滴度转阴并恢复正常的FⅧ回收率和半衰期、且研究结束时抑制物未复发）。 旁路制剂：包括抗抑制物凝血复合体（如Feiba），这类制剂含有多种凝血因子，在凝血级联的多个位点起作用，帮助恢复凝血酶的产生；还有重组凝血因子Ⅶa（FⅦa，如NovoSeven和Sevenfact），这类制剂可以直接激活凝血过程中的核心角色——凝血因子Ⅹ（FⅩ），从而绕过对FⅧ和FⅨ的需求。因此，旁路制剂对产生抑制物的血友病A和血友病B患者都有效。 除此之外，2000年以来在中国获批上市的凝血因子类疗法还有标准半衰期的重组FⅧ制剂绿茵芷。 非凝血因子类替代治疗：多款全新机制新药问世 尽管有了长效的凝血因子产品，患者仍需接受每月多次静脉注射，而且部分患者的抑制物仍然无法消除。 为解决这些问题，科学家们又开发出了“非凝血因子类替代治疗药物”，其治疗血友病的思路主要有两种：因子模拟物和凝血再平衡药物。 因子模拟物，即直接模拟血浆中活化凝血因子功能，实现非因子替代效果。这一思路催生出了一款近20多年来具有里程碑意义的突破性疗法——由Chugai制药与罗氏旗下基因泰克共同开发的Hemlibra（也就是开头提到的那款双抗类疗法）。这款全新机制的非因子疗法的问世，也开启了血友病治疗的新时代。 Hemlibra是一种经修饰的人源化双特异性抗体，通过模拟FⅧa辅因子的功能，活化FⅩ从而恢复凝血平衡，达成促进凝血的目的，用于伴或不伴抑制物的血友病A患者的常规预防治疗。 这一概念最初是由Chugai的研究员Kunihiro Hattori博士在2000年左右提出的。当时，他的团队正在进行多个治疗性抗体项目，其中也包括用于治疗血栓类疾病的人源化抗体，因此他对抗体和凝血过程都有着深入的了解。早在20世纪90年代中后期，他就注意到有报道指出，FⅧa这种辅因子能够同时与FⅨa和FⅩ结合，并可能改变FⅨa在FⅩ上的活性催化位点、从而加速FⅨa催化FⅩ活化反应的过程。 他由此设想：能不能打造一种同时与FⅨa和FⅩ结合的双特异性IgG抗体，模拟FⅧa辅因子的上述功能、促进凝血过程呢？选择IgG抗体的好处是，它们往往具有较长的半衰期，皮下注射也很容易吸收；但又与FⅧ结构完全不同，不会诱导FⅧ抑制物的产生也不会受其干扰。他认为，要让一个双抗类药物实现如此复杂的相互作用颇具挑战，但如果真的开发出来，有望大幅降低治疗频率、提高治疗便利性。 在Kunihiro Hattori博士的启发下，Takehisa Kitazawa博士、Midori Shima博士以及Johnny Mahlangu博士等人继续完成了这款药物的开发。 后来Takehisa Kitazawa博士在采访中表示，为了研发这款药物，团队经历了无数次失败的尝试，而他的导师Kunihiro Hattori博士“总是直言不讳、一针见血地提出建议”，他们经常激烈地讨论问题，这些经历也促成了他在生物医药研究领域的成长。 2017年11月，Hemlibra获得FDA批准上市，成为20多年来首款全新机制的血友病非凝血因子替代治疗药物。 在关键3期临床试验中，与未接受Hemlibra治疗的患者相比，接受Hemlibra治疗的患者发生需治疗的出血事件的年化出血率降低了87%、出血风险显著降低。而且其半衰期长达30天，给患者提供了多种用药频率选择（可以每周、每两周或每四周接受一次皮下注射），大幅度提高了患者接受治疗的灵活性。 图片来源：123RF 另一类凝血再平衡药物，则是通过抑制体内抗凝物质如抗凝血酶（AT）、组织因子通路抑制物（TFPI）、活化蛋白C及蛋白S等，使促凝和抗凝再平衡，增加凝血酶的生成。 2024年，FDA批准了两款用于血友病的抗TFPI制剂——Hympavzi和Alhemo，它们都是单特异性抗体。TFPI是针对外源性凝血途径的抗凝物质，在凝血的起始阶段可结合并抑制FⅩa和TF/FⅧa复合物的活性，对于FⅧ或FⅨ不同程度缺乏的血友病患者而言，阻滞TFPI有助于增加FⅩa的生成，从而恢复出血和凝血平衡。而这两款药物都是针对TFPI的靶向抗体药物，其靶点是TFPI的K2区。它们的给药方式同样是更便捷的皮下注射，同时减少了用药频率。 今年3月，Qfitlia成为首个获FDA批准上市的抗AT制剂。AT的主要功能是抑制凝血酶和其他凝血因子（如FⅩa），而Qfitlia是一款创新寡核苷酸疗法——小干扰RNA（siRNA）类药物，利用RNA干扰机制来切割和降解AT的mRNA，以抑制肝脏中AT的生产、从而抑制其抗凝作用。这款疗法可以治疗不同类型的血友病，也无需考虑患者体内是否存在凝血因子抑制物，大大扩展了它的应用范围。更值得一提的是，为将治疗性的分子高效递送到肝脏内，该疗法采用了目前主流的GalNAc偶联技术，这一技术让siRNA药物拥有了显著提高的安全性、稳定性和效力。 在两项3期临床研究中，与对照组相比，预防治疗组的患者只需每月1次皮下注射Qfitlia，年化出血率就降低了90%。在临床应用中，目前推荐的给药频率是在初始治疗时每2个月一次皮下注射，后续根据AT水平调整剂量或给药间隔。总之，与需要静脉输注的凝血因子相比，这款新药大大提高了治疗便利性。 小异军突起的基因治疗：有望让终身定期治疗变为“一次性治疗” 尽管在血友病治疗领域已经取得了诸多进展，但血友病仍然是作为慢性疾病管理的，上述疗法都需要终身定期注射治疗，注射时还面临着感染风险。这难免会影响患者的生活质量，让他们无法像健康同龄人一样去活动、去旅行。 而早在上世纪90年代就有了首次成功治疗“战绩”的基因治疗，也让久困于疾的人们看到了一线希望。正是这些未满足的需求，推动着科学家们继续对“一劳永逸”的基因治疗展开探索，并在近几年又一次推动了血友病疗法的革新。 目前血友病的基因治疗方案主要是利用腺相关病毒（AAV）载体，把患者所缺乏的正常凝血因子基因精准地递送到患者肝脏细胞内，让细胞持续表达具有活性的人凝血因子。通过一次静脉输注，就让患者自身获得了持续生产凝血因子的能力，有望一次给药就达到长期预防出血的效果。 2022年和2024年，用于血友病B的两款基因疗法——Hemgenix、Beqvez先后获FDA批准上市。Hemgenix的长期随访结果显示，接受该药单次输注的血友病B成人患者，4年后仍能持续维持较高水平的FⅨ表达，94%的患者一直无需进行预防性治疗；Beqvez的长期随访结果显示，接受该药单次静脉输注的中重度血友病B成人患者，在中位随访5.5年的时间里一直保持着具有活性的FⅨ表达，所有患者一直无需进行预防性治疗。 与血友病B相比，开发血友病A的基因疗法是个更大的挑战，因为编码FⅧ的基因非常大，超出了AAV所能携带的尺寸范围。经过15年的努力，研究人员终于通过剪切掉FⅧ基因中不必要的部分，将这一基因缩小到了能够加载到病毒载体中的程度。在此基础上，用于血友病A的基因疗法Roctavian被开发出来，于2023年获FDA批准上市。长期随访结果显示，重度血友病A成人患者接受Roctavian单次治疗5年后仍能持续保持FⅧ的稳定表达、实现长期的出血控制，81.3%的患者一直无需进行预防性治疗。 在上述药物之外，还有一款基因疗法信玖凝于今年4月在中国获批上市，用于治疗中重度血友病B成年患者。长期随访研究显示，仅静脉输注一次信玖凝后长达3年到4年半的时间里，90%的患者能持续保持FⅨ的稳定较高表达，且完全停止了外源性凝血因子替代治疗。 探索仍在继续 过去25年间，FDA共批准了至少26款治疗血友病的创新疗法；在中国获批的血友病疗法还有依他停（醋酸去氨加压素，是血管升压素的衍生物，可促进内皮细胞释放具有凝血活性的FVIII:C，使其活性升高）。作为全球领先的新药研发一体化赋能平台，药明康德很荣幸能为其中多款疗法提供赋能、助力合作伙伴的这些创新疗法来到全球患者身边。 这些年来，尽管血友病治疗已取得亮眼的进展，但在疾病的长期稳定控制方面仍面临诸多挑战。因此，产业界仍在不断探索，致力于为患者带来更安全、更便利、长期有效的治疗选择。当前还有近50款针对血友病的新疗法正处于积极的临床研究中，其中十几款疗法已进入3期临床阶段，涵盖抗TFPI的单特异性抗体、凝血因子、基因治疗药物等等。 以Mim8为例，这是一款长效血友病A疗法，是模拟FⅧa的双特异性抗体，旨在为血友病A患者提供持续止血效果，可用于每周一次、每两周一次或每月一次的预防性治疗。目前Mim8在多项关键临床试验中都取得了积极结果，并已于今年9月底正式向FDA提交上市申请。其中一项研究显示，在12岁及以上血友病A患者中，无论抑制物状态如何，Mim8在减少出血发作方面都优于按需或标准预防性治疗。 再比如scAAV2/8-LP1-hFIXco，这是一款针对血友病B的基因疗法，其今年6月发布在《新英格兰医学杂志》（NEJM）的一项长期随访研究结果证实，单次输注该药物后，能让重度血友病B患者自主产生FⅨ长达13年，期间年化出血率降低至约1/10，且未出现迟发性安全问题。 在这场攻克血友病的征程中，正是科学家们的辛勤钻研，以及广大患者及其家庭的信赖与支持，才让多款突破性疗法接连问世，让患者的生活质量得到了显著提高。 最后，让我们再次向那些打破血友病治疗困境的英雄们致以崇高的敬意。药明康德也期待与业界同仁继续携手同行，见证更多创新疗法的问世，为更多患者撑起一片自由的天空。 题图来源：123RF 参考资料（可上下滑动查看） [1] 中华医学会血液学分会血栓与止血学组,中国血友病协作组,(2025).血友病治疗中国指南（2025年版）. 中华血液学杂志,46(8),681-690. doi: 10.3760/cma.j.cn121090-20250729-00354 [2] 中华医学会血液学分会血栓与止血学组, 中国血友病协作组，（2023）. 血友病合并抑制物诊断与治疗中国指南（2023年版）. 中华血液学杂志, 44(11),881-889.doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2023.11.001. 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DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2023.11.001. 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，传递医学新知

在生活中有一类群体，他们一旦磕碰、受伤就会血流不止，甚至出现生命危险。身体仿佛如“玻璃制品”一样脆弱，也就是我们常说的“玻璃人”。这种“玻璃人”实际上是血友病罕见病的受害者。他们不仅要承受疾病带来的生理痛苦，还面临着用药难、治疗方案局限的困境。 目前，传统治疗药物需要频繁输注凝血因子，不仅操作繁琐，还可能因为依从性不足、易产生抑制物等问题影响治疗效果。近年来，医学技术飞速发展为血友病治疗带来了新希望，凝血因子长效制剂、非因子治疗药物与基因治疗三大创新药的突破有希望逐步改善血友病患者用药难题，为他们撑起坚实的安全伞。 表1：三类创新药汇总 创新方向 作用机制 临床优势 局限性 年治疗费用范围 长效凝血因子 PEG化/Fc融合，延长凝血因子半衰期 保留传统替代安全性，给药频率大幅降低 仍需静脉注射，无法避免抑制物产生 国外：约20万~30万美元/年，国内：10.8万~25.2万元/年 非因子治疗药物 抑制TFPI、模拟凝血因子Ⅷa功能，恢复凝血功能 皮下注射便捷，对抑制物患者效果好，给药间隔长 部分需检测血栓风险，少数产生耐药抗体 国外：约44.8万~64.2万美元/年，国内艾美赛珠单抗：15万~120万元/年 基因治疗 AAV载体导入肝细胞，持续生成凝血因子 单次给药长期有效，接近功能性治愈 需排除AAV抗体，长期监测肝毒性 国外单次290万~350万美元，国产信玖凝单次279万元（慈善援助项目） 01 长效凝血因子的创新 延长半衰期，提高治疗便利性 传统凝血因子半衰期短，平均每周需要静脉注射3～5次才能维持疗效。常用的治疗药物，如血浆衍生凝血因子浓缩物（pdCFCs）、重组凝血因子浓缩物（rCFCs）不仅操作繁琐，还易造成用药依从性低、易产生抑制物的问题，导致疗效降低或治疗失效。 延长半衰期（EHL）制剂通过与Fc蛋白融合、白蛋白融合或聚乙二醇化技术，延长了凝血因子在体内的作用时间，在保留替代治疗安全性的同时，实现了治疗长效化突破。目前应用的长效制剂包括FVIII（血友病A）和FIX（血友病B）两类。 表2：主要EHL国内外产品汇总（截止2025年11月） 产品分类 代表产品 企业 核心技术 特点与备注 在中国进展 国外长效FⅧ药物 Esperoct 诺和诺德（Novo Nordisk） PEG化修饰（GlycoPEGTM） 中国首个上市长效FⅧ药物，半衰期约为正常FⅧ的1.6倍 于2024年7月已获批上市，约20万美元/年 Adynovate 拜尔（BAYER） PEG化修饰 免疫原性低，可能有PEG蓄积毒性 未获批上市 Jivi 拜尔（BAYER） PEG化修饰 适用于成人、青少年 未获批上市 Eloctate 百特（Baxter） Fc融合蛋白 未减少抑制物产生，首个Fc融合长效FⅧ 未获批上市 Altuviiio 赛诺菲（Sanofi） XTEN融合、Fc融合、VWF功能域保护 目前已公开半衰期最长的FⅧ，每周一次给药 未获批上市 Afstyla 赛诺菲（Sanofi） 单链结构改造 纯度高、效果好，半衰期延长中等（约1.3倍） 未获批上市 国外长效FIX药物 Alprolix/赛玖凝 瑞典孤儿生物制药/赛诺菲 Fc融合蛋白 首个长效FⅨ，半衰期延长约3~4倍 于2021年4月获批上市，于2023年左右退出中国市场 Idelvion 杰特贝林（CSL Behring） 白蛋白融合 半衰期极长，注射间隔可延至14天 未获批上市 Rebinyn/Refixia  诺和诺德（Novo Nordisk） 糖肽PEG化修饰 半衰期约延长5倍，可每周一次给药 未获批上市 国外长效FVIIa药物 RFVIIA-Albumin Fusion Protein(CSL689) 杰特贝林（CSL Behring） 白蛋白融合 旨在延长FVIIa半衰期 临床研发已终止 Bay86-6150 拜尔（BAYER） PEG化 旨在延长FVIIa半衰期 临床研发已终止 国产在研FⅧ 长效重组凝血因子Ⅷ 晟斯生物 蛋白结构优化 国内首款，每周给药1—2次。暂未覆盖抑制物患者 处于临床试验或注册审评阶段 长效重组凝血因子Ⅷ 成都蓉生 Fc融合 国内较早进入临床 已完成临床Ⅰ期 局限：仍为静脉给药，不能完全避免抑制物产生；部分PEG化制剂可能存在潜在蓄积毒性 02 抗体类药物（非因子治疗）的创新 开辟凝血调控新路径 非因子治疗不直接补充缺失的凝血因子，而是通过调控凝血－抗凝平衡发挥作用。核心优势是给药便捷（多为皮下注射），止血效果不受抑制物的影响。尤其适合于对传统因子替代治疗反应不佳、产生凝血因子抑制物的患者。 非因子类药物主要分为：双特异性抗体（Emicizumab）、TFPI抑制剂（concizumab）、siRNA药物（Fitusiran）。 表3：非因子类药物国内外汇总（截止2025年11月） 药物类型 代表产品 作用机制 临床优势 局限 中国进展 双特异性抗体 Emicizumab（艾美赛珠单抗） 通过双特异性抗体桥接FⅨa和FⅩ，模拟FVⅧa的功能，形成分子桥，间接促进FⅨa对FⅩ的活化，从而增加凝血酶的生成 可每周/每两周/每四周一次，皮下注射；适用于伴或不伴FVIII抑制物的A型血友病患者，可显著降低年化出血率 肝酶升高（需激素干预） 常见不良反应包括注射部位反应、头痛、关节痛；肝酶升高 于2018年11月获批上市，治疗约15万～30万元/年；报销后自付约5-8万元/年 Mim8 通过双特异性抗体桥接FⅨa和FⅩ，直接增强FⅨa蛋白水解活性，抗FⅨa臂可单独增加FⅨa活性 每周1次、每2周1次和每个月1次 FIX活性达36.9%（3年数据） 研发中，长期安全性与有效性数据有待进一步观察。 临床Ⅲ期 TFPI抑制剂 Marstacimab（马塔西单抗） 特异性结合TFPI，解除其对凝血途径的抑制，恢复外源性凝血途径 每周一次固定剂量皮下注射，可同时用于重型A型和B型血友病（无抑制物）患者 适用于体重≥35kg的12岁及以上患者，不适用于存在相应凝血因子抑制物的患者 于2025年11月21日获批上市，治疗约64.2万美元/年 埃莫西拜单抗注射液（KN057） 抑制TFPI恢复凝血平衡 每周一次皮下注射，国内首款潜在长效抗TFPI单抗药物，采用高浓度液体制剂，半衰期长 研发中，长期安全性与有效性数据有待进一步观察。 临床Ⅲ期 Concizumab 抑制TFPI的K2结构域，解除TFPI对凝血因子Xa（FXa）的抑制作用，增强凝血过程，并促进凝血酶生成 每日一次皮下注射，适用于伴或不伴抑制物的血友病A或B患者 超敏反应、关节痛、注射部位反应、需补充VK预防血栓、高剂量频繁给药 未获批上市 SiRNA药物 Fitusiran 靶向抑制抗凝血酶生成，降低血浆中抗凝血酶水平，从而促进凝血酶生成，恢复凝血与抗凝系统的平衡 每月一次剂量固定，推荐每2月一次、无需监测；能促进凝血酶生成 需监测血栓风险 未获批上市，CDE已于2024年5月受理上市申请，约64.2万美元/年（约合人民币450万元） 局限：部分药物需警惕血栓风险，可能产生耐药抗体 03 基因治疗药物的创新 一次给药，长期有效，迈向功能性治愈 基因治疗旨在通过病毒载体将正常凝血因子导入至患者体内，让机体自主产生凝血因子，摆脱长期用药依赖。目前，基因疗法以重组腺相关病毒（rAAV）为载体为主，安全性高，免疫原性低，是目前唯一有望根治血友病的疗法。 表4：目前基因治疗药物产品进展（截止2025年11月） 分类 代表产品 研发企业 临床优势 局限 在中国进展 国外针对血友病A Roctavian BioMarin 适用于成人重型血友病A且无AAV5抗体的患者 4年随访：73.6%患者年出血率为0，FIX活性维持≥5   IU/dL 肝酶升高（部分需激素干预）、遗传毒性为理论风险 未获批上市 ASC-618 ASC Therapeutics 采用“高分泌”蛋白优化策略 3年随访：FIX活性保持稳定，未报告严重不良反应 肝酶升高风险 未获批上市 国外针对血友病B Hemgenix CSL Behring 基于AAV5载体表达高活性FIX Padua变体。3年随访：FIX活性达38.6% 肝酶升高风险、输液过敏反应、肝细胞癌理论风险 未获批上市 FLT180a Freeline Therapeutics 基于AAV3载体的FⅨ Padua变体 可能有肝毒性风险，不良反应未知 临床研发已终止 BEQVEZ 辉瑞（Pfizer） AAV-Rh74载体介导，递送高活性FⅨ，获批用于18岁及以上中重度成人血友病B患者 4年随访：73.6%患者无出血，ABR降低98.3% 少数出现轻度肝酶升高，销售不佳而终止商业化 加拿大/美国获批，辉瑞宣布停止商业化 国产针对血友病B 波哌达可基注射液（信玖凝） 上海信致医药 基于肝脏靶向AAV载体递送高活性FⅨ Padua变体，一次治疗可快速提升FⅨ水平。 5年随访：FIX活性维持36.9%，ABR降至0.6 理论上存在肝脏毒性、输液相关反应（发热等）、可能有血栓形成风险 于2025年4月获批，单瓶9.3万元，约279万元/年（慈善援助项目，自费上限） VGB-R04注射液 上海天泽云泰生物医药 通过AAV载体递送表达凝血因子Ⅸ高活性天然变体（hFIX   Padua）蛋白，hFIX Padua蛋白活性约为野生型FIX的8倍 肝毒性风险待验证、AAV载体免疫原性相关不良反应未知、 临床试验申请已获批 ZS801 四川至善唯新生物科技有限公司 基于rAAV病毒载体递送Ⅸ基因，用于18岁及以上男性中重度血友病B患者（也可用于先天性凝血因子Ⅸ缺乏症） 临床研究处于早期，长期安全性和有效性不充分 临床试验中 国产针对血友病A GS1191-0445注射液 华毅乐健 通过AAV载体单次静脉输注，导入凝血因子Ⅷ 1年数据：FIX活性维持≥20 IU/dL 丙氨酸氨基转移酶升高 临床Ⅲ期 局限：患者体内若存在AAV中和抗体则无法接受治疗；治疗费用高昂；需长期监测 04 临床药师建议 应根据病情选择个性化方案 随着2025年版《血友病治疗中国指南》的更新，创新药物的应用地位进一步提升，未来将会有更多药物研发上市。临床选择时需综合考虑患者血友病类型、是否有抑制物、年龄、经济状况等因素： 无抑制物且偏好静脉注射：可选择长效凝血因子； 有抑制物或希望皮下注射：优先考虑抗体类药物； 追求长期治愈且符合适应症：可评估基因治疗的可行性。 随着国产长效药的获批落地、新型抗体药物的出现，以及基因技术的持续优化，血友病患者的生活质量将不断提高，将有望真正摆脱“玻璃人”的枷锁。如果有相关疑问，建议及时咨询血液科专科医生，制定个性化治疗方案。 希望这份科普能为患者、家属以及临床工作者提供参考和信心，也期待更多人关注罕见病群体，让每一位“玻璃人”都能在医学的守护下健康生活。 注：本文数据来源于网络各种公开报道、NMPA官网、相关文献，如有不准确之处，欢迎在留言区给予纠正。 参考文献 [1] 中华医学会血液学分会血栓与止血学组, 中国血友病协作组. 血友病治疗中国指南（2025年版）[J]. 中华血液学杂志, 2025, 46(8): 681-690. 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