▎药明康德内容团队编辑本期看点1. 针对卡纳万(Canavan)病的基因疗法BBP-812公布1/2期临床试验的积极数据,与典型患者的自然史结果相比,接受治疗的患者在发育上表现出渐进式的改善。2. 靶向BCMA的自体CAR-T细胞疗法NXC-201用于治疗AL淀粉样变性,总缓解率高达100%。3. 英矽智能(Insilico Medicine)在生成式人工智能赋能下发现的小分子抑制剂ISM3091的IND申请已获美国FDA批准,该疗法靶向“合成致死”新靶点USP1。药明康德内容团队整理BBP-812:公布1/2期临床试验的新数据BridgeBio Pharma公司公布了其用于治疗卡纳万病的研究性静脉注射AAV9基因疗法BBP-812的1/2期临床试验的新数据。卡纳万病是一种由编码天冬氨酸酶的ASPA基因突变引起的超罕见、可致残或致命的疾病。大多数儿童无法爬行、行走、坐着或说话,在幼时就会面临死亡的威胁。天冬氨酸酶活性的缺乏会导致N-乙酰天冬氨酸(NAA)的积累,并最终导致对髓鞘的毒性。目前,该病尚无获批的疗法。BBP-812能够将ASPA基因的功能拷贝递送到全身并进入大脑,从而可能根治疾病。此次公布的数据显示,接受BBP-812治疗后,患者的脑脊液、脑白质及尿液中的NAA出现了快速而持久的下降,脑脊液中NAA相对于基线的下降百分比为70%-95%,尿液中为29%-88%,大脑中为8%-75%,最早使用该疗法的患者已观察到NAA下降持续1年。根据该公司的自然史数据和科学文献报告中的结果,患者的尿液NAA水平已下降至轻度卡纳万病患者的水平。脑磁共振成像(MRI)结果显示,患者脑干和小脑的髓鞘形成均有改善,这对大脑发育至关重要。没有患者在试验过程中发生功能丧失,这与典型卡纳万病患者的自然史截然不同,表明该疗法在患者的发育上有渐进的改善。研究人员还通过多项评估观察到患者接受治疗后,在坐姿能力和头部控制方面的积极变化。迄今为止,BBP-812已被证明具有良好的耐受性。新闻稿指出,如果该临床试验成功,BBP-812有望成为出生时患有卡纳万病的儿童的首个治疗选择。此前,BBP-812已被FDA授予快速通道资格、罕见儿科疾病认定和孤儿药资格。BBP-812还被欧洲药品管理局(EMA)授予孤儿药资格。NXC-201:公布1b/2a期临床试验的新数据Nexcella公司公布了其靶向BCMA的自体CAR-T细胞疗法NXC-201的1b/2a期临床试验的新数据。该研究旨在评估NXC-201用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤和轻链(AL)淀粉样变性的安全性和有效性。截至2023年5月11日的数据,NXC-201在复发/难治性AL淀粉样变性患者中表现出潜在有意义的疗效和持久的反应。在8名接受过达雷妥尤单抗治疗后复发或难治的AL淀粉样变性患者中,62%(5/8)在治疗前患有NYHA III级或IV级心力衰竭。在这些患者中观察到的总缓解率(ORR)为100%,完全缓解(CR)率为63%,器官缓解率为75%。最佳缓解者的缓解持续时间为16.5个月,目前缓解仍在持续。此外,NXC-201的耐受性良好,没有观察到4级细胞因子释放综合征(CRS)。ISM3091:IND申请获得FDA许可英矽智能宣布其自主研发的USP1小分子抑制剂ISM3091的IND申请已获得美国FDA许可,将在实体瘤患者中开展1期临床试验。新闻稿指出,这是该公司在生成式人工智能赋能下发现的首款进入临床阶段的抗肿瘤候选药物。ISM3091是一款口服高选择性小分子抑制剂,靶向调控DNA损伤和修复的新颖“合成致死”靶点——USP1。USP1抑制剂单药或者与PARP抑制剂联用均有望对抗PARP抑制剂的耐药性问题。临床前研究结果显示,ISM3091在多个肿瘤细胞系中显示出潜在疗效,并在BRCA基因突变的肿瘤细胞、同源重组修复模型中具有强效的抗增殖活性。此外,在临床前安全性实验中,ISM3091已表现出良好的耐受性和较大的安全治疗窗口。MLASC:公布1期临床试验数据Celularity公司公布了其胎盘衍生的间充质样贴壁基质细胞(MLASC)用于治疗克罗恩病(CD)的1期临床试验的数据。MLASC疗法是该公司利用通常不太会引发免疫反应的材料胎盘开发的同种异体细胞疗法,无需进行患者与供体匹配即可使用。此次公布的数据显示,MLASC治疗CD患者能够导致其与炎症和瘘管形成相关的基因和蛋白质特征发生改变。该分析表明血浆的基因和蛋白质谱可能有助于评估疾病的严重程度和治疗反应,而MLASC可能是一种潜在的治疗选择,既可以控制疾病,也可以限制瘘管形成。CAN-3110:公布1期临床试验的新数据Candel Therapeutics公司公布了其工程化单纯疱疹病毒(HSV)CAN-3110在复发性高级别胶质瘤患者中的1期临床试验的新数据。CAN-3110是一种具有复制能力的在研溶瘤病毒疗法,经过工程化设计,使得负责病毒复制的基因ICP34.5受Nestin特异性启动子的转录控制。Nestin在神经胶质瘤细胞和其他肿瘤组织中高表达,但不在健康成人的大脑中表达,故通过此设计可避免CAN-3110影响邻近的正常细胞。此次公布的数据显示,在队列A的41例复发性高级别胶质瘤患者中,单次注射CAN-3110后的中位总生存期为11.8个月,该数据在队列B(9名)的患者中得到了支持——磷酰胺预处理后接受单次注射CAN-3110治疗的患者的中位总生存期为12.0个月,而标准护理治疗方案的预期生存期不到6-9个月。截至目前,CAN-3110表现出良好的耐受性,未观察到剂量限制性毒性。该公司正在招募队列C的患者,以评估CAN-3110的重复给药方案(4个月内最多注射6次)。相关阅读:联手Carl June团队,这家新锐要用病毒帮助CAR-T疗法攻克实体瘤BT-001:公布1a期临床试验数据Transgene公司和BioInvent International公司公布了其共同开发的溶瘤病毒BT-001在1a期临床试验中的积极结果。BT-001基于Transgene公司的Invir.IO平台,编码BioInvent公司的CTLA-4抗体,可引发强烈而有效的抗肿瘤反应。此次公布的结果显示,所有18名接受BT-001单药治疗的实体肿瘤患者均没有报告安全性问题。此外,11名患者接受过注射的病灶稳定,其中2名患者的病灶缩小超过50%。基于这些结果,独立的安全审查委员会(SRC)现已批准启动BT-001与PD-1抑制剂帕博利珠单坑联用的1b期临床试验,将于2023年下半年入组首位患者。KER-012:公布1期临床试验的初步数据Keros Therapeutics公司公布了其用于治疗肺动脉高压(PAH)和心血管疾病的候选疗法KER-012在健康绝经后妇女中的1期临床试验数据。KER-012是一款工程化的配体陷阱,它通过结合并抑制包括激活素(activin)A和激活素B在内的TGF-β配体的信号传导,从而具有增加骨骼质量的潜在疗效。KER-012对激活素A和激活素B的抑制也具有增加骨形态发生蛋白(BMP)通路信号传导的潜力,因此可以治疗由于BMP受体失活而导致BMP信号降低的疾病。此次公布的数据显示,与安慰剂相比,单次给予KER-012后,受试者中与炎症和结构重塑通路相关的血清蛋白发生了改变,例如纤维化标志物MMP-7和MMP-10减少、促炎细胞因子IL-6和IL-11减少、抗炎细胞因子IL-4和IL-35增加,以及巨噬细胞极化标志物MARCO和sCD163增加。此外,接受KER-012的受试者的心脏功能障碍生物标志物血清N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)也持续减少。PLG0206:公布1b期临床试验的中期数据Peptilogics公司公布了其在研广谱、抗菌和抗生物膜肽治疗药物PLG0206用于治疗假体周围感染(PJI)的早期临床试验数据。PLG0206通过独特的作用机制靶向并破坏细菌膜,可直接作用于难以被常规抗生素清除的细菌病原体。在体外和非临床动物研究中,PLG0206表现出卓越的广谱、高效杀菌活性,对包括世界卫生组织和疾病预防控制中心认定的具有重要、紧急或高优先级的各种病原体均有效,无论其耐药性表型如何。PLG0206已被美国FDA授予用于治疗PJI的孤儿药资格,并获得了快速通道资格。此次公布的结果显示,PLG0206在PJI患者中的应用显示出良好的安全性和有效性迹象。低剂量组患者未报告与治疗相关的不良事件。此外,接受PLG0206的患者在清创术后、抗生素和植入物保留(DAIR)手术后90天时的感染复发率为0,与历史对照组44%的感染复发率相比显著下降。NI006:公布1期临床试验数据Neurimmune公司公布了其在研人源化单克隆抗体NI006用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病(ATTR-CM)的积极1期临床试验结果。ATTR-CM的特征是进行性的ATTR淀粉样蛋白沉积,会在诊断后四年内导致进行性心力衰竭,死亡率高。尽管该病近期已有疗法获批,但中度至重度ATTR-CM患者依然存在着大量未竟需求。NI006旨在通过消除心脏中的淀粉样蛋白纤维来靶向ATTR-CM的病理原因。该1期研究探究了NI006治疗12个月时的安全性、耐受性、药理学和疗效。结果显示,NI006的安全性在最高测试剂量下依然良好,未观察到明显的剂量限制毒性或与药物相关的严重不良反应。NI006的药代动力学特征与IgG抗体一致,未检测到抗药抗体。在至少10 mg/kg的剂量下,患者心脏淀粉样蛋白沉积(通过闪烁扫描仪或心脏磁共振成像检测)在12个月内显著减少。用于测量心脏压力的和心肌细胞死亡的生物标志物NT-proBNP和肌钙蛋白T的水平也有所降低。JK07:公布1b期临床试验的新数据Salubris Biotherapeutics于近日公布了其新药JK07在射血分数降低的心力衰竭患者中进行1b期临床试验的积极中期数据。JK07是一种重组融合蛋白,由完全人免疫球蛋白IgG1单克隆抗体和人生长因子神经调节蛋白(NRG-1)的活性多肽片段组成。NRG-1是一种经过临床验证的生长因子,在射血分数降低的心力衰竭中显示出有希望的活性,但也有不良副作用。研究表明,NRG-1通过与两种不同的受体HER3和HER4相互作用来诱导信号传导。HER4通路被认为能够负责心脏的再生作用,而HER3通路被认为主要负责重组NRG-1的安全性和耐受性限制。通过用抗体融合设计阻断HER3信号传导,JK07可以选择性地刺激HER4通路,具有良好的药代动力学特征。此次更新的数据显示,与安慰剂组相比,单次给药JK07后,所有剂量队列中的患者在第90天均观察到了射血分数(EF)的改善(见下图)。JK07在该研究中总体上具有良好的耐受性,大多数不良事件为轻度至中度。在最高剂量水平下,仅发生了一起严重不良事件(3级)。▲与安慰剂组相比,所有剂量组在左室射血分数(LVEF)上均发生了有意义的改善(图片来源:参考资料[5])UPB-101:公布1期临床试验的初步数据Upstream Bio公布了其单克隆抗体UPB-101在健康受试者中的积极早期临床数据。UPB-101旨在阻断胸腺基质淋巴细胞生成素受体(TLSPR),从而抑制TSLP驱动的炎症。TSLP是一种细胞因子,也是哮喘和其他过敏性/炎症性疾病中炎症反应的关键驱动因素。由于TSLP是炎症级联反应的上游靶点,因此有机会在其他下游的疾病相关细胞因子(如IL-4、IL-5、IL-13、IL-17和IgE)产生影响之前从源头上治疗疾病。此次公布的数据显示,单次给药UPB-101在健康受试者中显示出良好的安全性和耐受性。此外,UPB-101皮下重复给药模拟试验表明,每隔至少12周进行一次给药就可使UPB-101的血清浓度维持在估计的治疗阈值之上。PMC-403:获得韩国食品药品安全部批准启动1期临床试验PMC-403是PharmAbcine公司开发的潜在“first-in-class”的新型抗体,可激活一种在血管内皮细胞中特异性表达的受体——TIE2。PMC-403一旦与TIE2受体结合,就会促进病理性渗漏血管的正常化和稳定化。在临床前的小鼠和猴子模型研究中,PMC-403控制视网膜渗漏的作用与市售对照药物(抗VEGF药物)相当,且在支持IND申请的临床前研究中,多个剂量的PMC-403均未发现安全性问题。近期,PMC-403针对新生血管性年龄相关性黄斑变性患者开展1期临床试验的IND申请获得韩国食品药品安全部的批准。Voruciclib:公布1期临床试验数据MEI Pharma公布了其口服CDK9抑制剂voruciclib单独和联合维奈托克(venetoclax)治疗急性髓性白血病(AML)或B细胞恶性肿瘤患者的1期临床试验数据。Voruciclib能够抑制CDK9,并且它对骨髓性白细胞分化蛋白1(MCL1)的表达也非常重要。MCL1是一种抗凋亡蛋白,它的水平升高会防止细胞死亡。此次公布的结果显示,voruciclib单药或与维奈托克联合使用时,通常耐受性良好,没有明显的骨髓抑制。在接受最高剂量voruciclib单药治疗的10名AML患者中,疾病控制率为50%,中位治疗持续时间为72天(范围:27-127天)。在接受voruciclib联用维奈托克的6名AML患者中,疾病控制率为50%,未观察到剂量限制性毒性或叠加的骨髓毒性。AM1476:公布1期临床试验数据AnaMar公司公布了其高选择性小分子口服片剂AM1476在健康受试者中的1期临床试验数据。AM1476是一种潜在“first-in-class”的外周血清素(5-HT 2B)受体拮抗剂,旨在治疗以肺和皮肤纤维化为特征的系统性硬化症(SSc)。AM1476能够阻止与纤维化相关的关键信号通路,减少5-HT诱导的肌成纤维细胞和巨噬细胞活性以及TGF-β的产生,最大限度地减少副作用和与其他药物的相互作用。在多个知名的纤维化动物模型中,AM1476阻止并逆转了皮肤和肺组织中预先建立的纤维化进程,清楚地证明了AM1476的抗纤维化功效。此次公布的人体试验结果显示,AM1476展示了良好的安全性和药代动力学特征,支持其进入2期临床试验。IDE397:IND申请获得FDA许可IDEAYA Biosciences公司宣布,其小分子MAT2A抑制剂IDE397与安进的PRMT5抑制剂AMG 193联用,治疗甲基硫代腺苷磷酸化酶(MTAP)缺失肿瘤的1/2期临床试验的IND申请已获得FDA批准。IDE397是IDEAYA公司和GSK联合开发的靶向MAT2A的小分子抑制剂,用于MTAP缺失的实体瘤患者。IDE397与AMG 193的联用有望成为一种新型、潜在的“first-in-class”合成致死组合。IVX-A12:公布1期临床试验的中期数据Icosavax公司公布了其针对老年人呼吸道合胞病毒(RSV)和人偏肺病毒(hMPV)的候选联合疫苗IVX-A12的1期临床试验的积极中期结果。IVX-A12由Icosavax的RSV预融合F蛋白病毒样颗粒(VLP)候选疫苗IVX-121和Icosavax的hMPV预融合F蛋白VLP候选疫苗IVX-241组成。此次公布的数据显示,IVX-A12在接种后第28天时诱导了老年人对RSV和hMPV的强烈免疫反应,且未发现RSV和hMPV的VLP之间存在免疫干扰的证据。此外,IVX-A12通常耐受性良好,没有发现疫苗相关的严重不良事件。该公司计划在2023年年中启动IVX-A12的2期免疫原性试验。大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用,请长按扫描上方二维码,即可访问“药明直播间”,观看相关话题的直播讨论与精彩回放药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务,服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求,欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求,请长按扫描上方二维码,或点击文末“阅读原文/Read more”,即可访问业务对接平台,填写业务需求信息参考资料(可上下滑动查看)[1] Candel Therapeutics Announces New Data from Ongoing Phase 1 Clinical Trial of CAN-3110 in Recurrent High-Grade Glioma at the American Society of Gene & Cell Therapy (ASGCT) 26th Annual Meeting. 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