Salubris Biotherapeutics, Inc.

$信立泰(SZ002294)$一、阵痛与重生：从“丢标之痛”到创新涅槃2019年9月，距离国庆假期休市还有不到一周时间，国家药品集采全国扩围结果如惊雷般炸响。氯吡格雷的中标价格揭晓：石药2.44元/片，赛诺菲2.55元/片，乐普2.98元/片。而报出3.13元/片的信立泰，遗憾出局。那一刻，时间仿佛凝固。要知道，氯吡格雷（商品名“泰嘉”）贡献了信立泰一半以上的营收，这个结果无异于“晴天霹雳”。公告当天，信立泰股价盘中一度跌停，收跌9.44%；第二天继续下挫9.05%；短短五个交易日，股价累计下跌23%，市值蒸发近60亿元。随后的2020年，丢标的后果在财报中被放大：营收同比下滑38.74%，净利润更是暴跌91.49%，仅余6086万元，利润水平瞬间倒退回14年前。那段时间，可以说是信立泰真正的“至暗时刻”。然而，在深圳信立泰药业股份有限公司总经理颜杰的办公室里，气氛却异常冷静。“仿制药降价潮来得比我们想象中更快更大。”颜杰在接受采访时坦言，“但事实上，公司早已预料到仿制药红利不可持续，并在2014年前后开始布局创新药。创新药研发周期长，需要长期积累，如果等到危机来临才投入创新药研发肯定来不及。”正是这份远见与定力，让信立泰在剧痛中开启了艰难的转身。一方面，公司陆续出售低端仿制药项目，快速回笼资金；另一方面，加码创新，锚定心血管疾病这一优势领域，全力推进创新药研发。这场转型，不仅是一场商业策略的调整，更是一次企业基因的重塑。二、CKM：一场关于生命系统的深刻洞察2023年，美国心脏病协会（AHA）提出了一个全新的医学概念：心血管-肾脏-代谢综合征（Cardiovascular-Kidney-MetabolicSyndrome，简称CKM）。这不仅仅是一个学术名词的诞生，更是对慢性疾病本质的一次革命性认知升级。CKM综合征根据是否合并代谢危险因素、有无代谢异常以及是否存在慢性肾脏病和（或）心血管疾病，分为5期：0期是指没有CKM综合征危险因素；1期是指存在过度或已引起功能异常的肥胖；2期是指发生代谢性疾病或中高危慢性肾脏病；3期是指出现亚临床心血管疾病；4期是指出现临床心血管疾病，包括冠状动脉粥样硬化性心脏病、心力衰竭、脑卒中、外周动脉疾病、房颤。这一分期的背后，是对疾病网络化、系统化的深刻理解。心血管疾病、肾脏疾病和代谢性疾病（如糖尿病、肥胖）之间存在密切的病理生理联系。高血压患者常合并肾功能损害，糖尿病患者心血管事件风险显著升高，慢性肾脏病患者矿物质骨代谢紊乱普遍存在。这些疾病不是孤立存在的，而是相互交织、相互影响的复杂网络。信立泰精准把握了这一疾病网络，以心血管领域为核心，积极拓展至病因交织、相互影响的相邻慢病领域，形成协同显著、纵深延展的产品矩阵。在2025年的研发日活动中，公司系统性地梳理了针对CKM不同阶段的管线储备，从而实现了对CKM不同阶段的全面覆盖。“专注本身就是一种很强的竞争力。”颜杰说，“信立泰以心血管疾病为核心，逐步构建起覆盖心、肾、代谢三大慢病领域的创新产品管线，形成以心-肾-代谢综合征（CKM）为整体视角的研发战略布局，全面应对慢性疾病相互交叉、递进发展的临床挑战。”三、创新管线：梯度化布局与差异化竞争截至2025年三季度，信立泰在研新药74项，其中化学新药51个，生物药新药23个，以CKM慢病为研发重心，共布局项目50余项，涵盖口服小分子、复方、小核酸、口服多肽等。这一庞大的研发管线呈现出明显的梯次结构，为长期增长提供了持续动力。高血压领域：全谱系覆盖与机制创新高血压是信立泰的传统优势领域，公司已构建国内企业中最完整的ARB类降压药产品矩阵。以自主创新药信立坦（阿利沙坦酯）为原点，公司开发了复方制剂SAL0107（阿利沙坦酯氨氯地平，已上市）和SAL0108（阿利沙坦酯吲达帕胺，已上市），覆盖更广泛的高血压人群。更具代表性的是信超妥（S086），这款于2025年5月获批上市的重磅新药，成为国产原研首款、全球第二款ARNI（血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂）类新药。信超妥突破了共晶药物的技术壁垒，实现了从单方到双靶点的代际跨越，直接对标全球重磅产品诺欣妥。颜杰在介绍信超妥的研发历程时，用了一个生动的比喻：“共晶药物研发堪比‘在分子层面搭积木’。分子‘结合’的不确定性、量产与稳定性挑战使得研发异常艰难。”研发团队在最初的筛选中经历了上千次不同的条件尝试，始终无法让分子稳定“结合”，项目一度走到了失败的边缘。面对挑战，团队一方面沉下心钻研基础理论，对ARNI核心分子的电荷分布、空间构象进行更深度的计算分析；另一方面，与国内外共晶技术领域的顶尖科学家开展上百次讨论，多维度获取新思路。最终，团队设计了“小范围精准实验”实现突破。数据显示，诺欣妥销售额自上市以来保持高速增长趋势，2024年在国内公立医疗机构销售额为40.73亿元，同比增长44.95%。信超妥的上市打破了诺华在ARNI类药物的垄断，为公司打开了巨大的市场空间。心衰领域：攻克“心脏病的终点站”心衰被称为“心脏病的终点站”，长期以来缺乏能让心肌再生的有效药物。信立泰在这一领域的布局，体现了公司向疾病更深层次进军的决心。S086的慢性心衰适应症正在III期临床试验阶段，已完成全部患者入组工作，进入随访期。这款药物对标诺欣妥（全球年销售额峰值达60亿美元），若获批将成为公司下一个重磅产品。但真正具有颠覆性潜力的是JK07（重组人神经调节蛋白1-抗HER3抗体融合蛋白）。这款由信立泰美国子公司SalubrisBio研发的全球First-in-Class创新药，正在开展国际多中心II期临床试验。JK07的创新之处在于其精准的设计理念。传统疗法虽能修复心脏，但易诱发癌症。JK07通过创新的抗体融合设计，精准封锁了促癌通路，仅保留心脏修复功能，大大拓宽了安全窗口。此外，不同于以往需要连续数天滴注的药物，JK07有望实现数周给药一次，极大地提升了患者的依从性。信立泰方曾给出该产品销售峰值达“200亿美元”的乐观预期。这一惊人数字的背后，是基于心衰全球数千万患者的广阔蓝海，以及该药物在HFrEF（射血分数降低）和HFpEF（射血分数保留）全谱系心衰领域的颠覆性潜力。若研发成功，信立泰将不仅仅是中国的龙头，更将具备挑战全球顶级制药巨头的入场券。肾科与代谢领域：构建完整疾病管理生态在肾科领域，恩那罗（恩那度司他片）已获批用于非透析CKD患者贫血，新增的透析CKD患者贫血适应症也已获批。这款HIF-PHI类药物在透析+非透析双人群的陆续覆盖，扩大医生端的可用空间。在代谢领域，公司布局了口服小分子药物SAL0112，已完成肥胖适应症Ib期临床，糖尿病II期试验完成入组。同时，公司合作引进的AGT-SiRNA药物GW906（SAL0132）正处于1期临床。更前沿的是创新基因编辑药物YOLT-101注射液（SAL061），已提交IND并获得临床试验默示许可。这款药物有潜力“1针管一生”，直指慢病管理依从性难题。四、技术平台：多元化能力与前沿探索“我们并非刻意布局不同技术平台，而是在满足患者不同需求的过程中形成了多元化技术能力。”颜杰说。这句话道出了信立泰技术平台发展的内在逻辑：以临床需求为导向，自然演化出多元化的技术能力。小核酸技术：改变给药频率的革命为从根本上改善依从性，信立泰依托小核酸研发平台研发注射剂，实现数月一次给药。小核酸药物如SAL0132（AGTsiRNA）已完成5个剂量组爬坡，计划2026年快速启动II期研发。这类药物可能实现3~6个月给药一次，极大提升患者依从性。基因编辑：指向根治性治疗为根治遗传性心血管疾病，信立泰积极探索基因编辑技术的潜在应用。创新基因编辑药物SAL061已获得临床试验默示许可，有潜力实现“1针管一生”。虽然这些技术目前处于早期阶段，但代表了公司的长期增长潜力。复方制剂：增效减毒的智慧在高血压治疗中，信立泰开发了多款复方制剂，如复立坦（阿利沙坦酯氨氯地平）和复立安（阿利沙坦酯吲达帕胺缓释片）。这些复方制剂能带来增效减毒的临床效益，前者可用于中重度高血压患者的初治，也可用于单药血压控制不佳的患者；后者则适用于盐敏感性高血压、老年和高龄老年高血压等患者。单片复方在门诊真实世界里拥有天然黏性，配合数字化随访更易形成长期“用药-复诊-再处方”环。这种策略不仅提高了治疗效果，也增强了患者依从性。五、商业化成果：创新药收入占比突破50%2025年前三季度，信立泰实现营业收入32.41亿元，同比增长8.00%，实现归母净利润5.81亿元，同比增长13.93%。其中第三季度表现尤为亮眼：实现营业收入11.10亿元，同比增长15.85%，实现归母净利润2.16亿元，同比增长30.19%。更值得关注的是，2025年上半年公司创新药收入占比已超过50%。这一里程碑式的突破，标志着信立泰正式从仿制药企业转型为创新驱动型药企。毛利率的提升也反映了产品结构的优化。2025年Q3，公司毛利率为75.1%，同比提升1.1个百分点，主要系创新药占比提升所致。销售费用率为37.6%，同比基本持平；研发费用率为11.5%，同比提升0.6个百分点；管理费用率为6.2%，同比下降0.3个百分点。已上市的6款专利新药构成了公司当前业绩的坚实基础：信立坦（阿利沙坦酯片）：2013年获批，已成为公司最大单品恩那罗（恩那度司他片）：2023年初次获批，2025年拓展适应症复立坦（阿利沙坦酯氨氯地平片）：2024年获批信立汀（苯甲酸福格列汀片）：2024年获批信超妥（S086）：2025年5月获批复立安（阿利沙坦酯吲达帕胺缓释片）：2025年获批这些产品通过国家医保谈判进入目录，为销售放量奠定了基础。2024年，新产品复立坦和信立汀通过谈判进入国家医保目录。2025年，信超妥和复立安已通过国家医保谈判形式审查，公司“正积极筹备谈判相关工作”。六、国际化布局：从本土创新到全球创新信立泰的国际化战略正从“布局”走向“收获”。公司通过美国子公司SalubrisBio推动JK07、JK06等重磅创新药的国际多中心临床试验，计划从2025年起加快推进创新产品出海进程。JK07的国际多中心II期临床进展顺利，正在开展国际多中心临床的高剂量组患者入组工作。JK06（选择性靶向5T4的ADC）实体瘤适应症目前处于海外临床I期，预计2025年10月ESMO会议上或有数据读出。这种国际化模式标志着公司从过去以仿制药出口为主的模式，升级为以自主知识产权创新药进行全球权益授权或共同开发的高阶模式，有望在未来分享全球市场的巨大价值。根据弗若斯特沙利文统计，信立泰在两大核心治疗领域创新药研发上已排名全球第一：高血压领域：自2012年以来获批的NME新药及处于活跃开发阶段的候选药物总数居全球首位血脂异常领域：同样以同期NME新药及在研候选药物总数排名全球第一在心力衰竭治疗领域，公司自主研发的信超妥于2025年5月获批，系中国首款、全球第二款新型ARNi类药物。这些成就为公司的国际化奠定了坚实基础。七、财务与资本：稳健结构与港股冲刺信立泰的财务结构呈现出“高毛利、中净利”的特征。2024年公司整体毛利率高达72.64%，同比提升4.07个百分点，主要得益于高毛利的创新药收入占比提升。但净利率仅为15.08%，与高毛利率形成巨大反差，主要源于激增的期间费用对利润的严重侵蚀。2024年期间费用率高达53.18%，同比增加3.93个百分点。其中销售费用率激增至36.71%，同比大幅上升6.53个百分点，主要是公司为推广新上市及新纳入医保的创新药，大幅增加市场推广投入所致。研发费用率为10.50%，全年研发投入10.17亿元，占营收比重达25.35%。值得注意的是，公司2024年研发投入资本化金额为5.96亿元，资本化比例达58.59%，显著高于同行业可比公司。这种高比例的研发资本化虽然提升了当期利润，但也带来了未来减值风险。公司的财务结构极度稳健保守。权益乘数为1.2倍，对应资产负债率16.37%，财务风险极低。流动比率和速动比率分别高达3.62和3.16，偿债能力非常强。2024年经营性现金流净额为11.86亿元，同比增长41.32%，为研发和运营提供了坚实的内部资金支持。2026年2月12日，已在A股上市的信立泰正式向港交所递交招股书，拟在香港主板挂牌，联席保荐人为高盛、花旗与中信证券。截至当日收盘，公司A股总市值约573亿元。招股书显示，公司营收与净利润保持稳健增长：2023年：营业收入33.65亿元，净利润5.81亿元2024年：营业收入40.12亿元，净利润6.05亿元2025年前九个月：营业收入32.41亿元，净利润5.91亿元港股上市将为公司下一阶段创新研发与国际化布局储备资本动能。八、未来展望：黄金十年的发展路径2025-2027年是信立泰研发管线密集兑现期。机构预计公司2025-2027年收入分别为46.4/56.0/62.9亿元，归母净利润分别为6.7/8.3/9.8亿元。公司规划到2030年时营业收入将超过100亿元。近期催化（2025-2027年）在这一阶段，多个重磅产品预计将陆续上市或取得关键进展：S086心衰适应症申报SAL0108（阿利沙坦酯吲达帕胺）预计获批特立帕肽长效剂型预计获批SAL003（PCSK9单抗）预计上市恩那度司他化疗贫血适应症预计上市JK07、SAL0130预计进入商业化阶段中长期目标（2028-2035年）公司目标到2029年或2030年实现营收过100亿元，其中高血压领域收入在2030年有望超50亿元。随着JK07等全球创新品种若实现海外License-out或自主商业化，将打开增长天花板，推动公司从“本土创新”向“全球创新”升级。生态化价值构建信立泰正从传统的“产品导向”向“解决方案导向”转型。通过构建CKM治疗生态，公司不仅提供单一的药物产品，还通过数字化工具、患者教育、疾病管理平台等增值服务，增强患者粘性和品牌忠诚度。公司正探索基于创新药的数字化慢病管理模式，通过试点项目验证其临床价值和经济价值，为大规模推广积累经验。通过建立院内外一体化的高血压筛、诊、治、管数字闭环，提升患者依从性和血压达标率，同时也进一步增强公司在慢病市场的品牌影响力。九、风险与挑战：前行路上的隐忧尽管前景广阔，但信立泰仍面临多重挑战。研发风险创新药研发成功率低，信立泰需通过合理的管线布局降低单一项目失败的影响。目前公司在研新药项目超70项，形成了较好的风险分散。但作为一款“First-in-class”的前沿生物药，JK07前景广阔，前路亦充满挑战。面对临床设计的高度复杂性、长期安全性数据的严苛验证要求，以及公司当前经营状况与较高的资本化风险，若由企业独立承担后续全球多中心Ⅲ期临床试验，或将面临巨大的资源与执行压力。政策与价格压力集采等政策可能对产品价格造成压力。信立泰需持续创新，通过迭代升级产品，保持竞争力。公司已有21个品种通过或视同通过一致性评价，在集采背景下具备一定应对能力。在PCSK9领域，国内已形成“3+4”竞争格局——安进、赛诺菲、诺华三款进口药，加上恒瑞、君实等四款本土产品。竞争激烈下，赛诺菲的波立达甚至已宣布退出。市场竞争风险随着CKM概念受到关注，更多企业可能进入这一领域。信立泰凭借先发优势和全面布局，已建立起一定的竞争壁垒。但在新代谢领域，信立泰引进的长效GLP-1R/GCGR双激动剂DD01还在临床早期阶段，而同赛道的信达玛仕度肽已率先上市，康缘、恒瑞、康哲等均在加速追进。后发优势能否形成，还需数据与差异化来验证。财务与运营风险2025年上半年，公司净利润同比增长，但经营性现金流双位数下降，应收账款增加超30%，回款压力上升；销售费用增长12.9%，高于营收增速，盈利改善的“含金量”有限。传统业务端，仿制药继续受集采压制，原料药外销收入大幅下滑，使公司更加依赖创新药表现。十、结语：慢病管理的马拉松赛道上从2019年集采丢标的剧痛，到2025年创新药收入占比突破50%；从依赖单一仿制药品种，到构建覆盖CKM全疾病谱系的创新管线；从本土市场耕耘，到向全球创新进军——信立泰完成了一场艰难而华丽的转身。这家有着二十余年心血管领域深耕经验的企业，在慢病管理的马拉松赛道上，找到了自己的节奏和方向。CKM战略不仅是对疾病本质的深刻洞察，更是对患者全生命周期管理的前瞻性布局。在老龄化加速、慢性疾病负担日益加重的时代背景下，这种以心血管为核心，向肾科、代谢领域延伸的全病程管理生态，具有长期而确定的价值。JK07等全球First-in-Class品种的研发，更是为公司打开了估值上升空间和国际化想象空间。若研发成功，信立泰将不仅仅是中国的龙头，更将具备挑战全球顶级制药巨头的入场券。然而，创新之路从来不是坦途。临床数据的不确定性、市场竞争的加剧、财务压力的隐忧，都是公司必须面对的挑战。700亿市值，是资本真金白银的投票，也是信立泰必须用更多业绩与里程碑去跨越的关口。在慢病管理的长坡厚雪中，信立泰正以“戒贪·静心·持恒”的姿态，稳步前行。从“仿制”到“创新”，从“产品”到“生态”，从“本土”到“全球”——这家“中国版诺华”的后发优势正在加速显现。黄金十年，刚刚开启。

引言：一场静默的全身性叛乱与一个中国药企的战略聚集$信立泰(SZ002294)$想象一下，我们的身体是一座精妙运行、昼夜不息的现代化大都市。心血管系统是纵横交错、川流不息的高速路网，将氧气与养分输送到每一个角落；肾脏是高度智能的净水与排污处理厂，日夜过滤，维持内环境的清澈与平衡；而代谢系统，则是这座城市的“能源局”与“后勤总部”，精细调控着能量的生产、储存与分配。三大系统各司其职，协同运作，保障着生命之城的繁荣与稳定。然而，一场名为“CKM综合征”的危机正在悄然蔓延。它并非外敌入侵，而是一场始于内部的、系统性的“叛乱”——代谢系统首先“失序”，引发能源危机（高血糖、肥胖）；交通网络（心血管）随之淤塞、硬化；处理厂（肾脏）在超负荷运转中逐渐衰竭。更可怕的是，它们并非孤立沦陷，而是在恶性循环中“互相伤害”，最终拖垮整座城市。这，就是心脏（Cardiac）、肾脏（Kidney）与代谢（Metabolic）共病的现实图景。它不是三种独立疾病的简单相加，而是一种以胰岛素抵抗和肥胖为核心，心、肾、代谢器官相互损害、共同进展的全身性临床综合征。其结局，往往是致命性的心血管事件（如心衰、心梗）与终末期肾病。面对这场复杂的健康危机，医学界正从“单兵作战”转向“多学科协同作战”。而在产业界，一些具有前瞻视野的药企，早已将CKM综合征的防治视为核心战略。总部位于深圳的信立泰药业，便是中国CKM疾病治疗领域的先行者之一。根据弗若斯特沙利文的资料，2024年信立泰是按收入规模计中国心血管创新药领域第二大的制药企业，并拥有国内企业中规模第二大的心肾代谢综合征创新药管线。从昔日依靠首仿药“泰嘉”崛起，到经历集采阵痛后毅然转型，信立泰正将全部研发火力聚焦于CKM这一慢病领域，试图构建覆盖疾病全链条的产品生态。其创新药收入占比在2025年前三季度已历史性地突破50%，标志着公司已成功切换至创新驱动的新增长轨道。今天，让我们深入这场健康危机的腹地，剖析其复杂的病理网络，并探寻科学、系统、全链条的防御与破局之道。我们也将看到，像信立泰这样的本土创新力量，如何以其管线布局和产品矩阵，为这场战役提供着至关重要的“武器弹药”。这不仅是医学的课题，更是关乎每一个人生命质量的必修课，也是中国医药产业创新升级的一个缩影。第一章解构CKM：一个危险“铁三角”的成型1.1核心定义：从“共病”到“综合征”的认知跃迁过去，临床医生习惯于“头痛医头，脚痛医脚”。糖尿病患者找内分泌科控制血糖，高血压患者找心内科降压，蛋白尿患者找肾内科保肾。然而，越来越多的证据表明，这些疾病如同同一棵毒藤上结出的不同恶果，其根系紧密缠绕，共享着胰岛素抵抗、慢性炎症和神经内分泌激活等共同的病理土壤。因此，CKM综合征概念的提出，是一次根本性的范式转变。它要求我们以整体的、系统的视角看待患者，认识到：关联性：代谢异常（糖脂紊乱、肥胖）、心血管疾病（冠心病、心衰、高血压）和慢性肾脏病（CKD）之间存在极强的双向因果关系。渐进性：疾病状态沿连续谱发展，从风险因素累积，到亚临床器官损伤，再到出现临床症状，最终进展为终末期器官衰竭。美国心脏协会（AHA）将其分为0-4期，从无风险因素到出现临床心血管疾病。共损性：一个器官的损伤会直接加速其他器官的衰竭进程，形成“1+1+1>3”的破坏效应。这一认知的转变，也深刻影响着药物研发的战略。传统的“一药一病”模式在CKM面前显得力不从心，而能够跨越心、肾、代谢多个靶点，提供多重器官保护的药物，则成为研发的“圣杯”。达格列净、恩格列净等SGLT2抑制剂的成功，正是这一理念的完美印证。中国的创新药企也敏锐地捕捉到了这一趋势。信立泰明确提出，其研发战略正是围绕CKM进行综合布局，共有50余项产品立项，聚焦心脑血管疾病（高血压、心衰、肾病、血脂异常、卒中等），各方向具备极强的协同性。这种聚焦，并非简单的赛道选择，而是基于对疾病本质深刻理解后的系统性落子。1.2病理三角：恶性循环如何启动并加速理解CKM，关键在于解剖其内在的恶性循环机制。这个“铁三角”的互动，远比我们想象的更为紧密和致命。1.2.1第一环：代谢异常——“危机导火索”代谢系统的失衡，是整个连锁反应的起点。高血糖与胰岛素抵抗的“甜蜜侵蚀”：持续的高血糖如同具有腐蚀性的糖浆，直接损伤血管内皮的天然保护层。内皮功能障碍是动脉粥样硬化的第一步。同时，胰岛素抵抗状态不仅导致糖脂代谢紊乱，更会引发交感神经系统过度兴奋、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活，为高血压埋下伏笔。肥胖，尤其是腹型肥胖的“双重打击”：脂肪组织，尤其是内脏脂肪，并非惰性的能量仓库，而是一个活跃的内分泌器官。它会分泌大量的游离脂肪酸、炎症因子（如TNF-α,IL-6）和激素（如瘦素抵抗、脂联素减少），加剧全身胰岛素抵抗和低度炎症状态。此外，肥胖导致的机械性压迫也会增加心脏负荷，促进高血压。肾脏的“无辜受累”：过量的葡萄糖和脂质经肾脏滤过，会引发肾小球内高压、高滤过状态（肾小球超滤），这种长期“加班”直接损伤了肾脏的滤过单位（肾小球），导致其结构破坏，出现蛋白尿。微量白蛋白尿不仅是肾脏受损的标志，更是全身血管内皮损伤的“窗口”。产业视角：针对这一起点，药企的研发正向更上游的代谢调控迈进。信立泰在CKM1期（肥胖/代谢风险起点）布局了口服小分子GLP-1受体激动剂（SAL0112）及GLP-1/GCGR双靶点激动剂（SAL0150）等管线，旨在从能量摄入和消耗的根源进行干预。尽管在代谢（“M”）领域的布局相对心血管较晚，但公司正试图通过差异化策略，在竞争激烈的2型糖尿病、减重与MASH（代谢相关脂肪性肝炎）赛道中寻找独特切入点。1.2.2第二环：心与肾的“互相伤害”——致命的恶性循环心血管与肾脏系统通过血流动力学、神经体液机制紧密耦联，一损俱损。从心到肾：缺血与高压：高血压和动脉粥样硬化使血管腔变窄、弹性变差，导致流向肾脏的血流减少、灌注压不稳定。肾脏为了维持滤过，会启动内部调节机制，但这反而加剧了肾小球内压，形成“高压灌注伤”，加速肾小球硬化和间质纤维化。从肾到心：负荷与毒素：当肾功能下降，其排泄水钠、清除毒素、调节内分泌的功能均告减退。水钠潴留：直接导致血容量增加，心脏前负荷加重，是促成和加重心力衰竭（尤其是容量负荷型）的核心机制。毒素累积：肌酐、尿素氮等代谢废物以及被称为“尿毒症毒素”的分子物质蓄积，具有直接的心肌毒性，可抑制心肌收缩力，诱发心律失常，并加剧血管钙化。RAAS与交感系统过度激活：肾功能不全时，这两个系统的抑制减弱，持续亢进，导致血管持续收缩、血压难以控制、心肌重构（肥大和纤维化）。贫血与钙磷代谢紊乱：肾脏分泌的促红细胞生成素（EPO）不足导致肾性贫血，心脏不得不加快跳动以代偿携氧不足；而磷排泄障碍、活性维生素D合成减少则引发继发性甲旁亢和血管钙化，使血管变硬，心脏射血阻力（后负荷）增大。这个“心肾轴”的恶性循环一旦形成，便很难打断，是CKM综合征患者预后不良的主要原因。产业视角：高血压是导致CKM患者靶器官损伤的首要危险因素，也是阻断心肾恶性循环的关键切入点之一。信立泰在此领域进行了堪称教科书式的全面布局，构建了强大的产品矩阵。其核心创新单品信立坦（阿利沙坦酯片），作为国内自主研发的1.1类新药ARB（血管紧张素II受体拮抗剂），不仅降压起效快、平稳，还具有独特的降尿酸作用，特别适合合并痛风的高血压患者。围绕阿利沙坦酯这个核心分子，公司进一步开发了复方制剂以覆盖更广泛的临床需求：复立坦（阿利沙坦酯氨氯地平片）作为ARB/CCB（钙通道阻滞剂）复方，适用于中重度高血压初治或单药控制不佳者；复立安（阿利沙坦酯吲达帕胺缓释片）作为ARB/利尿剂复方，则适用于盐敏感性高血压、老年高血压等患者。这种以核心分子为基础，通过复方策略实现“增效减毒”、覆盖不同细分人群的研发思路，体现了对高血压疾病管理复杂性的深刻把握。1.2.3第三环：炎症与氧化应激——“无处不在的隐形推手”如果说代谢异常是火种，心肾互害是烈火，那么慢性低度炎症和氧化应激就是助燃的狂风与氧气，贯穿疾病始终。代谢异常本身（如肥胖、高血糖）就是炎症状态。受损的器官（如脂肪肝、动脉斑块、硬化肾小球）会持续释放炎症信号。这些炎症因子（CRP,IL-6等）和活性氧自由基（ROS）：进一步加重胰岛素抵抗。直接攻击血管内皮，促进粥样斑块形成和不稳定。刺激心肌成纤维细胞，导致心肌纤维化，心脏舒张功能变差。损伤肾小管上皮细胞，促进肾间质纤维化，这是肾功能不可逆丧失的关键路径。至此，由代谢紊乱点燃，经心肾互害放大，并由炎症与氧化应激全面助推的CKM恶性循环完整呈现。它像一个不断收紧的绞索，威胁着生命之城的存续。而打破这个循环，需要的是能够同时作用于多个环节的“组合拳”或“多面手”药物。第二章识别危机：CKM综合征的“高危信号”与筛查策略CKM综合征的狡猾之处在于，其早期阶段往往“静默无声”。当出现典型症状时，器官损害可能已步入不可逆的轨道。因此，主动识别高危人群，捕捉早期预警信号，是防治工作的第一道关口。这不仅关乎临床诊疗，也关乎创新药企如何精准定位其产品的目标人群和市场教育方向。2.1谁处于风暴眼？——CKM综合征高危人群画像代谢紊乱的奠基者：2型糖尿病患者、糖尿病前期（空腹血糖受损、糖耐量异常）人群、肥胖（尤其是腹型肥胖：男性腰围≥90cm，女性≥85cm）者、血脂异常患者（高甘油三酯、低高密度脂蛋白胆固醇）。心血管疾病的候选人：已确诊的高血压患者、动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD，包括冠心病、卒中、外周动脉疾病）患者、有早发心血管病家族史者。肾脏健康的预警者：已有微量白蛋白尿或蛋白尿者、不明原因血肌酐轻度升高者、有慢性肾脏病家族史者。“三高”集于一身者：同时具备糖尿病、高血压、血脂异常中两项或以上者，是CKM综合征的极高危人群。特别警示：对于广大糖尿病患者而言，一个严峻的事实是：即使血糖控制达标（HbA1c<7%），若合并高血压或已出现微量白蛋白尿，其未来10年内进展为临床期慢性肾脏病的风险仍高达40%！这彻底打破了“控好血糖就万事大吉”的旧观念，强调了多维度综合管理的重要性。这也正是信立泰等企业强调“心-肾-代谢”综合管理理念的临床基础——患者需要的不是孤立的降糖药或降压药，而是能够预防或延缓心肾并发症的综合治疗方案。2.2不容忽视的躯体“警报”当身体发出以下信号时，意味着CKM的危机可能已从幕后走向台前：来自代谢系统的警报：腰围超标：腹型肥胖是内脏脂肪堆积的直接体现。“黑棘皮”：颈后、腋下等处皮肤出现天鹅绒样的色素沉着，是严重胰岛素抵抗的皮肤标志。极度口渴、多尿、乏力（高血糖典型症状）。来自心血管系统的警报：活动后胸闷、气短、心悸：可能是心肌缺血或心功能减退的早期表现。夜间阵发性呼吸困难：平卧后出现憋醒，需坐起缓解，这是左心衰竭（肺淤血）的典型信号。头晕、头痛、视物模糊：可能与血压控制不佳有关。下肢对称性、凹陷性水肿：从脚踝开始，下午加重，可能与右心衰竭或肾病综合征相关。来自肾脏系统的警报：泡沫尿：尿液静置后表面出现一层细小、密集、久久不散的泡沫，提示蛋白尿可能。夜尿增多：夜间排尿次数≥2次，且尿量较多，是肾小管浓缩功能受损的早期表现。眼睑或颜面部浮肿：晨起明显，可能与肾炎或大量蛋白尿有关。不明原因的乏力、食欲减退、面色苍白：可能是肾性贫血或尿毒症毒素蓄积的全身表现。2.3主动筛查：撬动早期干预的“杠杆点”等待症状出现为时已晚。对于高危人群，应建立定期筛查的“健康哨所”：基本代谢评估（至少每年一次）：体格检查：体重、身高、计算体重指数（BMI）、精确测量腰围、血压。血液检查：空腹血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、血脂四项（总胆固醇、甘油三酯、LDL-C、HDL-C）、尿酸。心血管风险初筛：心电图：筛查心律失常、心肌缺血。必要时行心脏超声：评估心脏结构（如室壁厚度、心腔大小）与功能（射血分数）。肾脏损伤核心筛查（糖尿病患者及高血压患者应每年检查）：尿常规：简单、经济，可初步发现蛋白尿、血尿。尿白蛋白/肌酐比值（UACR）：比尿常规更敏感，是发现早期肾损伤（微量白蛋白尿）的金标准。血肌酐，并估算肾小球滤过率（eGFR）：评估肾脏滤过功能的核心指标。这些检查并不复杂，却能像雷达一样，在疾病风暴成形前捕捉到其“回波”，为及时干预赢得宝贵的时间窗口。值得注意的是，领先的药企正在尝试将这种筛查和管理过程数字化、系统化。例如，信立泰正探索数字化慢病管理模式，期望借助平台实现患者的全生命周期管理，通过建立院内外一体化的高血压筛、诊、治、管数字闭环，提升患者依从性和血压达标率。这种“药物+服务”的生态化思路，代表了慢病管理未来的重要方向。第三章科学防治：多管齐下，打破CKM的恶性循环对抗CKM综合征，必须采取“多靶点、全方位、全程化”的立体战略，从生活方式干预的源头，到创新药物的中坚力量，再到多学科协作的长期管理，构筑起坚固的防御体系。中国创新药企的研发管线与上市产品，正在为这一战略提供日益丰富的“武器库”。3.1一级预防：生活方式干预——“治未病”的基石无论医学如何进步，健康的生活方式永远是抵御疾病的第一道，也是最根本的防线。其核心在于“源头截流”。饮食革命：吃得聪明，而非吃得少低盐：每日钠盐摄入严格控制在<5克（约一啤酒瓶盖）。注意隐形盐（酱油、味精、加工食品）。低糖：严格限制添加糖和精制碳水化合物（白米、白面），选择全谷物、高纤维食物。优质蛋白：优先选择鱼类（富含Omega-3）、禽肉、蛋类、豆制品，减少红肉（猪、牛、羊肉）和加工肉制品的摄入。优化脂肪：以橄榄油、山茶油等富含不饱和脂肪酸的植物油替代动物油，增加坚果、牛油果摄入。多食蔬果：保证每日蔬菜500克，水果200-350克，补充维生素、矿物质和抗氧化物质。足量饮水：保证每天1.5-2升饮水（心肾功能不全者需限水），促进代谢。运动处方：让肌肉成为“降糖药”目标：每周至少150分钟中等强度有氧运动（如快走、慢跑、游泳、骑行，达到微微出汗、心率加快但仍可交谈的程度）。结合力量训练：每周2-3次抗阻训练（如举哑铃、弹力带），增加肌肉量。肌肉是消耗葡萄糖的最大器官，能极大改善胰岛素敏感性。减少久坐：每坐1小时起身活动5分钟。戒除陋习：为血管减负彻底戒烟：烟草中的有害物质直接损伤血管内皮，是动脉硬化的独立危险因素。戒烟带来的心血管获益立竿见影。严格限酒：最好不饮酒。如饮，建议男性每日酒精量<25克，女性<15克。酒精本身是高热量物质，且加重肝脏、心脏负担。心理与睡眠管理：长期压力、焦虑和睡眠不足（<6小时或质量差）会扰乱内分泌，升高皮质醇水平，加剧胰岛素抵抗和血压波动。学习减压技巧（冥想、呼吸训练）、保证充足高质量的睡眠同等重要。3.2二级预防：药物治疗的范式革命——从“控制指标”到“器官保护”对于已进入CKM疾病谱的患者，单纯降糖、降压、降脂已远远不够。现代药物治疗的核心理念是：选择那些已被大型临床研究证实，不仅能改善单一指标，更能为心脏、肾脏和代谢带来多重硬终点获益的药物。这是一场从“对症”到“对因”，从“治标”到“治本”的深刻变革。信立泰的上市产品与在研管线，清晰地体现了对这一趋势的追随和布局。3.2.1基石药物：RAAS抑制剂与阿利沙坦酯家族代表药物：血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI，“普利”类）和血管紧张素II受体拮抗剂（ARB，“沙坦”类）。核心作用：抑制过度活跃的RAAS系统，是高血压合并糖尿病、蛋白尿患者的首选。多器官获益：心脏：减轻心脏后负荷，逆转心肌重构。肾脏：降低肾小球内压，减少蛋白尿，是目前证据最充分的延缓肾病进展的药物。代谢：一定程度上改善胰岛素敏感性。信立泰的贡献——信立坦及其家族：信立坦（阿利沙坦酯片）作为国产原研的1.1类新药ARB，是信立泰在CKM领域的基石产品。其活性成分无需经过肝脏细胞色素P450酶代谢，降低了肝功能异常患者的用药风险，且具有独特的降尿酸作用。以此为核心，公司构建了“阿利沙坦酯家族”，包括复方制剂复立坦（ARB/CCB）和复立安（ARB/利尿剂），实现了对轻、中、重度高血压以及不同合并症（如高尿酸、盐敏感）患者的全覆盖。2025年底，信超妥、复立安新纳入国家医保目录，恩那罗续约成功，信立坦调整至常规目录，进一步提升了这些创新药物的可及性。3.2.2革命性药物：ARNI类药物——信超妥的突破代表药物：沙库巴曲缬沙坦（诺欣妥）、沙库巴曲阿利沙坦钙（信超妥）。作用机制：同时抑制脑啡肽酶（增强利钠肽系统）和阻断血管紧张素II受体（抑制RAAS），实现双重机制协同。颠覆性的多重心肾代谢保护证据：心脏：在心力衰竭治疗中成为基石药物，显著降低心衰住院和心血管死亡风险。肾脏：具有明确的肾脏保护作用。降压：强效降压，尤其对夜间高血压效果显著。信立泰的里程碑——信超妥：2025年5月，信立泰自主研发的1类新药信超妥（沙库巴曲阿利沙坦钙片）获批上市，用于治疗原发性高血压。这是国产原研首款、全球第二款获批的ARNI共晶药物，突破了共晶药物的技术壁垒，实现了沙库巴曲与阿利沙坦的稳定结合与同步达峰，化合物专利保护期至2037年。其III期临床显示，240mg和480mg剂量治疗12周后，平均诊室收缩压降幅分别达25.1mmHg和28.2mmHg，疗效显著。信超妥的上市，打破了诺华在该领域的垄断，为国内高血压及心衰患者提供了重要的国产原研选择，也标志着信立泰的创新研发能力迈上了新台阶。3.2.3针对并发症：肾性贫血治疗——恩那罗的价值代表药物：恩那罗（恩那度司他片）。作用机制：作为新一代HIF-PHI（低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂），高选择性抑制PHD1酶，适度上调HIF，促进内源性生理浓度EPO的生成，并改善铁代谢。临床意义：用于治疗慢性肾脏病（CKD）引起的贫血（肾性贫血），包括透析及非透析的成人患者。肾性贫血是CKD常见且严重的并发症，会加剧心血管负担，影响患者生活质量和预后。恩那罗一天一次口服给药，为患者提供了便捷有效的治疗选择。3.2.4未来之星：在研管线勾勒的CKM全景图信立泰的研发管线紧密围绕CKM的不同阶段进行布局，展现了成为该领域综合解决方案提供者的雄心：CKM2期（高血压深化与难治性领域）：SAL0120：选择性内皮素A受体（ETAR）拮抗剂，处于II期临床，针对难治性高血压，其开发适应症也包括IgA肾病。SAL0140：高选择性醛固酮合成酶抑制剂（ASI），针对未控制高血压及慢性肾病，已提交IND申请。这类药物旨在更精准地干预盐皮质激素通路，避免传统醛固酮受体拮抗剂的高钾血症风险。CKM后段（心衰治疗——主战场与前沿探索）：S086（心衰适应症）：即信超妥的活性成分，用于治疗慢性心衰的适应症已完成III期临床全部患者入组，预计2026年有望获批。这将是信立泰在心血管核心治疗领域的又一重磅产品。JK07：由美国子公司SalubrisBio开发的NRG-1（神经调节蛋白-1）融合抗体，属于全球First-in-class（同类首创）创新药。其设计旨在激活ErbB4受体并阻断ErbB3受体，从机制上试图实现心肌修复，而不仅仅是延缓心衰进程。目前正在开展国际多中心II期临床，预计2026年上半年读出关键数据。JK07被视为信立泰冲击全球市场的王牌，承载着公司国际化的厚望，其峰值销售预期被公司乐观地展望为200亿美元。代谢与血脂领域：SAL003：PCSK9单克隆抗体，其新药上市申请（NDA）已获国家药监局药品审评中心（CDE）受理，有望提供每4周一次皮下注射的长效降脂方案。小核酸药物：如靶向血管紧张素原（AGT）的siRNA（SAL0132）和靶向脂蛋白(a)[Lp(a)]的siRNA（SAL0137）等，处于临床前或早期临床阶段。这类药物有望实现数月一次给药，革命性地改善患者依从性。SAL0112&SAL0150：分别针对GLP-1单靶点和GLP-1/GCGR双靶点的口服小分子药物，布局于肥胖和2型糖尿病赛道。治疗目标的个体化是成功的关键。例如：糖尿病合并CKD患者，血压控制目标应更严格（通常<130/80mmHg）。尿蛋白控制目标：尽可能将UACR降至300mg/g（相当于0.5g/天）以下，以最大化肾脏保护。血糖控制：避免低血糖的前提下，根据年龄、病程、并发症情况设定个体化的HbA1c目标。信立泰通过其覆盖单药、复方、新机制（ARNI）的降压产品矩阵，以及针对心衰、肾性贫血、血脂异常的在研管线，正试图为临床医生提供实现这些个体化目标的多样化工具选择。3.3三级预防与全程管理：从“单兵作战”到“多学科协同作战”与数字化探索对于已确诊CKM综合征的患者，传统的“一个专科看一种病”的模式已显力不从心。必须建立以患者为中心的“心-肾-内分泌”多学科协作（MDT）管理模式。而数字化技术为这种管理模式提供了高效的赋能手段。建立联合随访档案：患者拥有一份共享的电子健康档案，记录其所有心、肾、代谢相关指标及用药情况。定期联合评估（每3-6个月）：代谢轴：HbA1c、血脂、尿酸、体重/腰围变化。心脏轴：症状（心功能分级）、BNP/NT-proBNP（心衰标志物）、心脏超声（评估心脏结构和功能）。肾脏轴：eGFR、UACR、血钾、血肌酐。协同决策用药：避免药物相互作用或不良反应叠加。例如，SGLT2i、RAASi和非奈利酮联用需密切监测血钾和肾功能；调整利尿剂需考虑对血糖和尿酸的影响。患者教育与自我管理：教育患者理解疾病的关联性，掌握自我监测血压、血糖、体重的方法，知晓药物的正确服用和可能的不良反应，提高治疗依从性。信立泰的数字化慢病管理探索：认识到单纯提供药物不足以最优管理CKM患者，信立泰正积极探索数字化慢病管理模式。其目标是借助平台实现患者的全生命周期管理，通过建立院内外一体化的高血压筛、诊、治、管数字闭环，提升患者依从性和血压达标率。这种尝试旨在将公司的产品优势与医疗服务能力相结合，构建更深的竞争壁垒和患者粘性。特别警示：慎用肾毒性药物：如非甾体抗炎药（布洛芬、萘普生等）、某些抗生素、含马兜铃酸的中草药等，在CKM患者中应尽量避免或短期谨慎使用。造影剂肾病预防：在进行增强CT或血管造影前，医生应评估风险，患者需充分水化，必要时停药（如二甲双胍），以保护肾功能。第四章未来展望：精准医学、前沿科技与本土药企的全球化竞逐尽管挑战巨大，但医学的进步从未停止。面向未来，CKM综合征的防治正朝着更精准、更主动、更前沿的方向迈进。而对于中国的创新药企而言，这既是一场关乎国民健康的战役，也是一次跻身全球医药创新前沿的宝贵机遇。精准风险预测与个体化治疗：利用基因组学、蛋白组学、代谢组学等多组学技术，结合人工智能算法，构建更精确的CKM综合征风险预测模型。未来可能通过基因检测，在青年时期即识别出高危个体，实现超早期干预。药物研发也将更加注重生物标志物指导下的精准人群选择，提高疗效和安全性。靶向炎症与纤维化新机制：针对CKM核心病理环节——慢性炎症和器官纤维化的新型靶向药物正在研发中。例如，更精准的抗炎生物制剂、抗纤维化小分子药物，有望直接打断疾病进展的关键通路。信立泰在研的SAL0120（ETAR拮抗剂）等就涉及抗炎、抗纤维化机制。核酸药物与基因编辑的颠覆潜力：小干扰RNA（siRNA）等核酸药物能长效、高效地沉默致病基因的表达，为高血压（如靶向AGT）、高脂血症（如靶向PCSK9、Lp(a)）等慢病管理带来革命性变化。更前沿的基因编辑技术（如信立泰探索的SAL061项目）则可能为单基因遗传性心血管疾病提供根治希望。这些前沿技术平台的搭建，是药企构建长期竞争力的关键。代谢手术与介入疗法的地位重塑：对于重度肥胖且合并糖尿病的患者，代谢手术已被证明能带来显著的代谢改善和心血管获益。未来，其适应症和术式可能进一步优化。同时，经导管肾动脉去神经术（RDN）等器械介入疗法，也为难治性高血压提供了新的选择。人工智能与数字健康的深度融合：可穿戴设备持续监测生命体征、人工智能辅助诊断和风险预警、移动健康应用进行个性化生活方式干预和用药管理，将使CKM的防治更加智能化、普惠化。信立泰等药企探索的数字化平台，正是这一趋势的早期体现。本土药企的国际化挑战与征程：CKM是一个全球性的巨大市场，预计2034年相关药物市场规模将接近万亿美元。中国药企不再满足于国内市场，开始勇敢地走向全球临床开发。信立泰的JK07项目开展国际多中心II期临床，并计划推进全球III期，正是这种“出海”雄心的体现。然而，心血管药物的全球化开发门槛极高，需要庞大的资金、顶尖的临床运营能力和与国际监管机构的沟通能力。信立泰启动赴港上市（H股），寻求“A+H”双平台融资，很大程度上正是为了给JK07等全球创新管线的推进储备“弹药”。这条道路充满风险，但也是中国从医药大国迈向医药强国的必经之路。结语：生命之城的共同守护——从个人警觉到产业创新CKM综合征，这场由代谢点燃、心肾共舞、炎症助燃的全身性健康危机，清晰地揭示了一个现代医学真理：人体是一个不可分割的有机整体。孤立地看待任何一个器官或系统，都无法赢得对抗复杂慢性疾病的战争。它的防治，是一场需要“早期警报系统”（筛查）、“全民动员”（生活方式）、“精锐特种部队”（多靶点药物）和“联合作战司令部”（多学科协作）共同参与的立体战役。作为个人，我们能做的，是从今天起，真正关注那些看似简单却至关重要的数字：你的腰围、血压、血糖和尿常规。它们是生命之城健康状况的“核心仪表盘”。一次及时的筛查，一次生活方式的改变，一次与医生的深入沟通，可能就是扭转命运、打破恶性循环的“关键钥匙”。作为中国医药创新的参与者和见证者，我们能看到，像信立泰这样的企业，正以其战略定力和研发投入，回应着CKM综合征带来的严峻挑战。从信立坦、复立坦、复立安构建的高血压管理矩阵，到信超妥实现的ARNI领域国产突破，再到恩那罗对肾性贫血的精准治疗，以及JK07、SAL0112、小核酸药物等前沿管线布局——这家公司正在尝试绘制一幅覆盖CKM全病程的“产品生态地图”。其转型路径，从仿制药巨头的阵痛中走出，坚定投向创新研发，并勇敢瞄准全球市场，是中国医药产业在医保改革和全球化浪潮中寻求突破的一个典型样本。当然，创新之路绝非坦途。高强度的研发投入（2025年上半年研发强度达25.43%）、关键管线（如JK07）的临床不确定性、全球竞争的巨大压力，都是必须面对的挑战网页。但正是这种面对复杂疾病系统、布局长期创新的努力，推动着医疗解决方案的进步。守护每一位患者的生命之城，延缓乃至阻止疾病进展的步伐，是医学永恒的追求。在这场对抗CKM的战役中，每个人都是自己健康的第一责任人，而科学家、医生和创新药企，则是可靠的盟友和武器提供者。前路漫漫，道阻且长，但科学、信念与创新，将引领我们不断前行，共同构筑更坚固的健康防线。

$信立泰(SZ002294)$SalubrisBio这家公司的背景相当出色，它没有回避复杂性，反而积极拥抱它。该公司的主要实验性疗法是一种抗体融合蛋白，目前正被用于治疗心力衰竭以及罕见的神经发育疾病肌萎缩侧索硬化症。我们与SalubrisBio的首席执行官SamMurphy进行了交谈，讨论了使用复杂疗法治疗复杂疾病所面临的挑战、该公司的研发管线以及相关情况。总部位于中国的母公司为其提供了财务独立性，使其免受资本市场的波动影响。山姆，感谢您加入我们，也感谢您的邀请。我们非常感激。我们将讨论Salubris生物制药公司如何在复杂生物制品的研发方面取得进展，以及这些产品如何应用于癌症、神经退行性疾病和心血管疾病等众多致命疾病的治疗中。不过，我们先从公司本身说起。这是一家由中国深圳信立泰全资子公司成立的子公司。那么，信立泰为何要创建SalubrisBiotherapeutics呢？原因是什么呢？其目的是否超出市场准入的问题？这显然远远超出了市场准入的范畴。SamMurphy：当时，中国信立泰公司还只是一家专注于仿制药的公司，因为在中国，市场上主要是品牌仿制药。Salubris之所以脱颖而出，是因为他们按照欧洲药品生产质量管理规范标准生产仿制药，以其高质量赢得了声誉。最终，该企业成为氯吡格雷的主要供应商，而氯吡格雷是一种非常常用的心血管药物。在中国，按销量计算，这足以带来每年约7.5亿美元的营收，并且还有可观的利润率。但他们很早就意识到，未来并不在于仿制药，而在于创新药物，因此他们开始投资于创新领域。在中国，他们是最早开展此类业务的国内中药企业之一。但他们也意识到，全球生物科技创新的真正核心在美国，因此成立了SalubrisBio，以便在美国设立据点，吸引人才来研发一些最具创新性和前景的分子药物。在当今的生物技术领域，这两家公司是如何相互合作的？Salubris的所有生物研究都是在美国进行的，还是存在跨境合作？SamMurphy：我们的合作非常紧密。我们有三个处于临床阶段的项目，今天至少会讨论其中两个。确实如此。在大中华地区以外，这些分子的全球权益归我们所有；而大中华地区的权益则由我们在中国的合作方拥有。目前，我们正在进行一项关于心力衰竭的二期研究，研究地点包括美国、加拿大和中国。我们与中国当地的同事紧密合作，负责建立和监督这些研究站点。全球研究的一部分。最近，抗体药物偶联物领域备受关注，它们开始产生重大影响。2023年，我们成为了许多交易活动的焦点。您认为最近这种兴趣的涌现原因是什么？SamMurphy：嗯，我认为我们可能还没有完全挖掘出单克隆抗体的所有潜力，但在更精确地针对特定分子方面还有许多可能性。与标准单克隆抗体相比，复杂的生物制剂和抗体药物偶联物在提升药物的效力和精准靶向癌细胞等方面有着显著优势，因此我认为未来将会出现越来越多更复杂的药物。未来将有生物制剂和抗体药物偶联物进入临床应用。你们的主要实验性疗法是Jk07。该疗法正在研发中，用于治疗射血分数降低的心力衰竭以及射血分数保留的心力衰竭。目前这属于多严重的医疗问题？SamMurphy：简而言之，情况非常严重。因此，心力衰竭确实是美国乃至全球的主要死亡原因之一。仅在美国，就有超过600万人患有此病，估计人数在600万到700万之间。大约50%的患者患有射血分数降低型的疾病，另外50%患者的射血分数保持正常，因此我们的治疗对象是所有患者。如果患者的射血分数降低，其预期寿命会受到影响。从诊断起五年内，死亡率为50%；对于射血分数保持正常的患者，首次住院后的死亡率为50%。这确实是一个严重的医疗问题，据估计造成的经济损失在400亿到600亿美元之间。由此产生的影响。那么这种状况会如何表现或发展呢？SamMurphy：嗯，对于所有这些患者来说，最初的症状主要是呼吸急促和疲劳，尤其是运动时或因运动而引发的疲劳。随着病情的发展，他们发现进行任何活动都会变得越来越困难。就这样一天天过去。爬楼梯变得困难，甚至从沙发上站起来走到街对面都成问题。这就是病情往往会加重的原因。这其实是一个负反馈循环，因为患者越不活跃，情况就越糟。随着他们的心脏健康状况愈发恶化，我们开发Jk07的目的正是通过恢复患者部分丧失的功能，来提升其生活质量和功能状态，从而改善这些患者的长期预后。目前有哪些治疗选择，现有疗法的效果如何？SamMurphy：嗯，我们不得不分别讨论每种治疗方法，因为从美国食品药品监督管理局的角度来看，它们有各自的适用症。为了降低排斥反应的发生率，目前有多种不同的治疗选择，这些方法被称为治疗的五大支柱。它们在维持患者健康状况方面相对有效，甚至在某些情况下，通过长期治疗有助于患者感觉好转。这些疗法大多与患者所经历的容量超负荷问题有关。当心脏泵血效率不高时，体液就会积聚，进而引发各种并发症。因此，各种利尿剂以及能够舒张血管、有助于体液更顺畅流动的药物都很有用。对这些患者可能有积极效果。目前可用于保留注射剂量的药物选择十分有限。基本上只有两类药物被证明对这类患者有效。他们最需要的是更多治疗选择，但总体而言，目前所有用于减少和防止排斥反应的治疗方法中，还没有一种药物能直接作用于心肌细胞——也就是心脏中的肌肉细胞，以增强其功能，恢复其应有的强度。收缩和舒张心脏，使其能够更有效地泵血。目前所有的药物都是间接作用于心脏，而非直接作用。JK07则可以直接作用于心脏，正因如此，我们对它的潜力感到非常兴奋。我们来谈谈Jk07。这是一种抗体融合蛋白。那么，抗体成分仅仅是起到靶向作用，还是还具有其他治疗功效呢？SamMurphy：它确实具有治疗作用。它显然不仅仅是一种靶向剂。这是一种结构较为复杂的分子，其设计原理也相当复杂，但我会尽量简单明了地解释。有一种名为神经调节因子的生长因子，对心脏功能至关重要。如果在动物身上破坏其基因组，那么它们的心脏将无法正常发育，仍处于胚胎状态，这会导致死亡。我们知道这在临床上很有意义，因为有一种常用的癌症疗法——赫赛汀，就是基于这一原理的。有史以来最出色的抗癌疗法。使用赫赛汀时，有时会引发心肌病的副作用。其导致心肌病的原因在于该药物阻断了某种新调节因子的信号传导。由此可见，这一发现具有重要的临床意义。基于此，有几家公司对此展开了研究。他们采用了重组新调节素，并尝试用其治疗心力衰竭，结果发现其效果相当显著。但同时他们也发现了严重的毒性和安全性问题。原因在于这种新调节素会与两种不同的受体结合，其中一种受体被称为Herbie。其实它位于心脏和神经系统内部。第二种受体被称为Herb3，这种受体广泛存在于上皮细胞中。因此他们面临的挑战是找不到合适的治疗时机——虽然能检测到其活性，但同时也存在其他问题。毒性问题使得它们无法充分分离，从而无法实现理想的疗效。回到你的问题，Jk07实际上是一种神经调节素的活性形式，或者说是神经调节素的活性结构域与抗体结合后形成的复合物，该复合物能够阻断Rb3信号通路。还有神经系统，但它并不在体内起作用。并非全身性活跃的系统，因此其特性完全不同，这就是我们对其如此感兴趣的原因。根据你迄今为止进行的研究，对此有哪些了解？SamMurphy：嗯，这种重组新调节因子在射血分数降低的心力衰竭患者中表现出改善作用。我们已经进行了两项一期B期研究，结果证明我们的分子也能提升心力衰竭患者的射血分数。随着射血分数的下降，我们在美国开展的第一阶段B研究涵盖了多家知名学术医疗中心。我们的主要研究机构是克利夫兰诊所，该医院是全球最负盛名的医院之一。心血管疾病的治疗方面，我们在最高剂量水平下进入了第二阶段试验，即推荐的二阶段剂量范围。研究结果显示，仅在治疗第一天的单次给药后，与基线水平相比，患者的射血分数就提升了50%。未来的发展路径是什么？基于这些研究结果以及我们开展的所有非临床研究，我们已经进入了心力衰竭的二期研究阶段。在该研究中，我们纳入了射血分数降低和射血分数保留的患者，分别为204人和78人。保留的射血分数与首项研究不同，首项研究是单次给药，而这项研究则是重复给药试验。因此我们预计会看到更显著的效果。我们正在评估两种不同的剂量水平，并将会有中期数据可供分析。有些人可能会惊讶地发现，Jk07也在针对阿尔茨海默病进行研发。这两种疾病之间有什么关联？一种用于治疗心力衰竭的潜在疗法为何能对神经退行性疾病有效？SamMurphy：我觉得很有意思的是，调节蛋白中存在这种分子，它对心脏和神经系统都有如此深远的影响。事实上，这种新发现的调节蛋白之所以被命名为“youare”，是因为最初的观察结果就是如此。研究表明它有助于修复神经元，后来才发现它在心血管和心脏功能方面也有一定作用。从最基本的层面来看，有两大器官系统受其调控。电刺激作用于心脏和大脑，这可能并不直观，但实际上两者之间存在密切的关联，同时还有一些蛋白质会影响两者共有的信号通路。器官系统，但为何特别选择ALS呢？SamMurphy：正如我之前所说，Jk07是首个进入临床开发阶段的选择性激动剂类药物，有来自全球的相关研究报道，涉及美国、加拿大、欧洲、日本和中国的患者。研究表明，四号草本植物的突变可能导致肌萎缩侧索硬化症，这本身就很有趣，因为肌萎缩侧索硬化症是一种极其严重的疾病，目前的治疗选择非常有限，而如果能够找到相关疗法的话，那将具有重大意义。增强那些部分有缺陷的受体的信号传导功能。这仅仅是一种合乎逻辑的治疗手段。但真正让我们感兴趣的是一项更大规模的全基因组关联研究，该研究表明，草本植物形式的突变可能在高达50%的肌萎缩侧索硬化症病例中起作用。正因如此，我们非常感兴趣。既然我们已经完成了所有关于Gop谈话的研究，并且也生产出了Gmp相关材料，那么对我们来说，在ALS患者身上开展二期研究就相对容易了。我们希望借此帮助这些患者，除了治疗心力衰竭之外，还能带来其他益处。你们正在研发一种用于癌症治疗的抗体融合蛋白，但我想询问一下另一个临床前癌症项目。那就是Jk06，这是一种首创的双功能ADC药物。你能对比双效抗体和双特异性抗体及其带来的优势吗？SamMurphy：当然，所谓“特异性抗体”是指能够与两个不同靶点结合的抗体，通常这两个靶点是两种不同的蛋白质。而“部分靶点抗体”则是指能与同一蛋白质靶点的两个不同部位结合的抗体。临床前研究一致表明，当使用双靶点抗体时，它会在细胞表面形成聚集物，因为这些抗体会与细胞表面聚集的蛋白质发生相互作用。并形成这些可被内化的簇。对于那些难以内化的受体而言，这是一种特别有效的促内化方法。某些ADC通过在肿瘤细胞表面释放有效载荷来发挥作用。并试图引发某种旁观者效应，但为了确保安全无隐患，理想情况下应让有效载荷仅在癌细胞内部释放，而这只有通过内化作用才能实现。在抗体发现方面，旁接法特别适合那些天生或本质上难以内化的受体。你是否已经确定了通过此方法要实现的指标？SamMurphy：是的，我们并非针对所有实体瘤进行研究，而是专注于那些JqoSix特异性蛋白靶标表达水平较高的实体瘤，主要包括肺癌、乳腺癌和肾癌等较为常见的癌症类型。癌症，有实体瘤癌症。那你预计什么时候能到诊所？SamMurphy：我们上个月提交了临床试验申请，预计在本季度第三季度就能完成各项准备工作，开始给患者用药。您期望将其开发为单一疗法，还是有理由认为它与其他类型的疗法具有协同作用？SamMurphy：从长远来看，这可能会产生协同效应，但我们的初衷和短期目标是将其开发成单一疗法。我们相信它具备作为单一疗法的潜力。在非临床实验中我们也观察到了这一现象。该药物的治疗窗口相当宽泛，而且我们并未发现任何毒性反应。我们在非高普环境和高普环境中都进行了猴子谈话研究，因此我们的短期和中期目标实际上是增加治疗次数。因此LubrisBio将其称为复杂疗法。与其他抗体或特定抗体相比，它们在研发和生产过程中是否存在额外的挑战？SamMurphy：确实如此，这实际上涉及到启动临床开发所需的整个事件和活动流程。因此，如果从上游制造过程开始，先生产出相关分子，那么之后找到合适的细胞系就需要做更多的工作。这将会以高产量产生具有合适生物物理特性的分子，从而确保其具备长期的可扩展性和可开发性。而一旦这些分子被生产出来，就需要对它们进行纯化处理，尤其是当分子结构较为复杂时。与标准单克隆抗体相比，你通常需要去除许多额外的杂质，这些杂质可能来自你的药物本身。因此，后续工艺的开发也更为复杂，而且还需要监控多种特异性指标。稳定性研究以及分析方法的开发比药代动力学更为复杂，因为需要监测分子中的各种成分，所以相关工作也更加繁琐。总体而言，这确实需要更专业的团队来完成。不过，我们实际上只有一支30人的小团队，因为目前有三项临床试验正在进行中。我们团队的核心成员中，有超过50%的人专注于化学合成方面，因为对于这些分子来说，从一开始就确定所研发的药品具备可扩展性和可开发性至关重要。鉴于其复杂性，你们认为能够顺利开展制造工作吗？SamMurphy：我们内部完成了所有的早期制造开发工作，但随后将技术转让给CDMOS公司进行GMP生产，因为就目前而言，我们难以独自承担大规模GMP生产的任务。从母公司那里获得了3500万美元的资金支持，这是否让你摆脱了常见的筹款压力？年轻的生物技术公司都明白，而且迟早会需要外部投资，对吧？SamMurphy：答案是肯定的，我们的母公司目前是唯一的股东，他们确实很支持我们，让我们无需花费过多时间来处理相关事务。在领导层层面，像你们所看到的那样，过去十五年里，A轮融资的规模越来越大，从平均2500万美元增长到5000万到7500万美元。现在，1亿美元的A轮融资已经不算罕见了。其理念一直都是如此。这能让管理团队无需在短期内进行融资，从而能够专注于执行工作。过去几年里，我们确实非常注重执行，并取得了不少成果。不过，我们所采用的融资方式——即从中国分部的利润中拨款——在某种程度上已经难以满足需求了。如果我们考虑将业务扩展到心力衰竭治疗的第三阶段，那么对母公司来说将面临更大挑战，相关研究的成本可能高达数亿美元。因此，我们正在与外部投资者进行谈判，一旦找到合适的时机、条款和投资者，我相信大家就会看到我们正式开展相关业务，引入更多投资者并推进相关项目。在能够进入公共资本市场的背景下。SalubrisBio的首席执行官SamMurphy今天非常感谢您抽出时间参与。非常感激您的邀请。干杯。感谢收听