Bevacizumab(Beijing Science Sun)

1月17日，神州细胞宣布，该公司控股子公司神州细胞工程申报的菲诺利单抗注射液（SCT-I10A）联合贝伐珠单抗注射液（SCT510）用于治疗肝细胞癌新适应症的上市许可申请获中国国家药监局（NMPA）受理。本次SCT-I10A+SCT510联合疗法申报治疗对象为既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者。 据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）统计，2020年原发性肝癌是全球范围内发病率排名第6位的恶性肿瘤。IARC预测，至2040年，肝癌的新发病例及死亡病例将进一步增加。肝细胞癌（HCC）作为主要的肝癌分型，占原发性肝癌的85%~90%。HCC恶性程度高，现有治疗手段不能满足长久的生存获益，仍存在巨大的未满足的临床需求。 SCT-I10A是神州细胞自主研发的重组人源化抗PD-1 IgG4型单克隆抗体注射液。抗 PD-1的功能性单克隆抗体可通过阻断PD-1与其配体的结合，增加肿瘤部位的T细胞和炎性细胞因子供给量，减少肿瘤微环境中的调节性T细胞和髓系来源的抑制细胞的比例，改变肿瘤微环境，恢复和提高T细胞的免疫杀伤功能，从而抑制肿瘤的生长。该产品首个适应症头颈部鳞状细胞癌的上市申请已于2023年11月获得NMPA受理。 SCT510为神州细胞研发的贝伐珠单抗注射液的生物类似药，为一款重组人源化抗VEGF单克隆抗体。靶向特异的VEGF抗体药物可以通过阻断游离态VEGF与VEGF受体（VEGFRs）结合降低肿瘤内部新生血管生成，从而致使肿瘤组织丧失供应生存和增生所需营养环境，提高肿瘤免疫激活环境。SCT510已在中国获批用于转移性结直肠癌，晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌，复发性胶质母细胞瘤，肝细胞癌，上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，宫颈癌的治疗。 值得一提的是，根据中国药物临床试验登记与信息公示平台信息，SCT-I10A联合 SCT510正在进行两项一线治疗晚期肝细胞癌的多中心、随机、开放2/3期临床研究，以评估该联合疗法的安全性、耐受性，以及相比索拉非尼治疗受试者的总生存期（OS）和盲态独立中心阅片（BICR）依据RECISTv1.1评估的无进展生存期（PFS）。 参考资料： [1] 神州细胞“菲诺利单抗注射液”联合“贝伐珠单抗注射液”用于肝细胞癌一线治疗的新适应症上市申请获受理！Retrieved Jan 17, 2024, from https://mp.weixin.qq.com/s/8tf_ghd5XnkqnNAqUGVGUQ [2] 中国药物临床试验登记与信息公示平台. Retrieved Jan 18, 2024, from http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlist.dhtml 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

近日，绿竹生物在港股上市，这是今年来第一家通过18A规则上市的Biotech公司。 但如今，资本市场的风，并不在生物医药投资领域，医药更是沦为二级市场的“血包”。 绿竹生物目前未有商业化产品，进展最快的一款重组带状疱疹疫苗。目前，全球范围内仅有4款带状疱疹疫苗获批上市，分别是默沙东的Zostavax、SK化工株式会社的SkyZoster、百克生物的感维、葛兰素史克的Shingrix。   3款产品处于临床阶段   绿竹生物2001年11月成立于北京，专注于人用疫苗和治疗性抗体药物，成立以来已成功研制3种多糖蛋白结合疫苗（Hib、AC-Hib和AC结合）、2种多糖疫苗（ACYW135和AC多糖）均转让给智飞生物。两款在研产品肠道病毒71型灭活疫苗（2期临床）和人源化抗VEGF单抗注射液也分别转让给赛升药业和智飞生物。 图1绿竹生物在研管线概览图片来源：绿竹生物公司招股书 目前，绿竹生物将研发资源战略性集中于自主研发创新型人用疫苗（包括细菌性及重组疫苗）及治疗性生物制剂（例如单克隆抗体及双特异性抗体），有3款产品处于临床阶段，分别是双抗药K193、重组带状疱疹疫苗LZ901、单抗药K3。 K193 K193是绿竹生物自主开发具有不对称结构的CD19/CD3双特异性抗体注射液，用于治疗B细胞白血病和淋巴瘤。K193通过与人类B细胞表面的CD19和T细胞表面的CD3结合，从而启动T细胞杀死与白血病和淋巴瘤相关的B细胞和B细胞来源肿瘤细胞。 由于K193的半衰期较短，绿竹生物预计K193将用于快速进展的复发或难治性B细胞白血病和淋巴瘤患者末线治疗。 国内K193用于治疗B细胞白血病和淋巴瘤的1期临床于2019启动，预计2023年2季度完成1期临床试验，在2027年4季度完成K193在国内的2期临床试验。图2 K193双抗的结构设计图片来源：绿竹生物公司招股书 目前，国内CD19/CD3双特异性抗体只有安进的Blincyto获批上述，还有5款产品处于临床阶段。除了K193，还有益科思特（北京）医药科技发展有限公司的YK012、健能隆的A-319、同润生物的CN201及山东新时代药业有限公司的LNF1904处于早期临床阶段。 重组带状疱疹疫苗LZ901 重组带状疱疹疫苗LZ901为公司核心产品，绿竹生物称约40.7%资金，主要用于核心产品LZ901的临床开发、制造及商业化。 LZ901采用基于VZV gE(在带状疱疹病毒表面大量表达的糖蛋白E抗原)-lgG Fc的四聚体抗原设计，其中VZV gE胞外域的羟基端连接到lgG1的Fc片段，形成共价二聚体特征含有2个Fc的高纯度重组VZV gE四聚体-Fc融合蛋白。 这一抗原设计，能够模拟VZV入侵人体时形成的免疫复合物，APC（抗原呈递细胞）表面的Fc受体与LZ901抗原的2个Fc片段结合，通过巨噬细胞和树突细胞的吞噬作用和B细胞的内吞作用被内化，降解为肽段后递呈到细胞表面。 进而诱导Th2型免疫反应，并启动CD8+T细胞杀死感染带状疱疹病毒的细胞；同时激活B细胞产生体液免疫并形成免疫记忆对VZV提供长期保护。 图3 LZ901抗原四聚体和作用原理图片来源：绿竹生物公司招股书 LZ901于2021年8月启动国内临床研究，去年四月完成了1期临床，目前处于临床2期，预计将在今年第二季度完成。今年绿竹生物还将启动LZ901与Shingrix头对头的多中心随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验。 LZ901的临床申请FDA已经批准，于今年2月份启动在美1期临床，3期临床预计将在2027年完成。   带状疱疹疫苗    能否成为绿竹的“星辰大海”？ 带状疱疹是由水痘-带状疱疹病毒潜伏感染后再激发而引起，症状包括疼痛、瘙痒或刺痛，随后会发展为皮疹。 绿竹生物在招股书中预计，2025年带状疱疹市场增长至108亿元，2030年将达到至281亿元。 目前，全球范围内仅有4款带状疱疹疫苗获批上市，分别是默沙东的Zostavax、SK化工株式会社的SkyZoster、百克生物的感维、葛兰素史克的Shingrix。 Zostavax由于有效性低市场竞争力疲弱已经停产，另外SkyZoster的市占率很低，感维今年才获批还未开始销售。 感维与Zostavax同属减毒活疫苗，仍存在保护率不足的问题，而且定价较高为1369元/剂，可以预见其市占率不会很高。 值得一提的是，葛兰素史克的Shingrix为重组带状疱疹疫苗，并采用新型佐剂AS01B（MPL+QS-21），保护效力达到90%以上，较带状疱疹减毒活疫苗保护效力大幅提升，且各年龄层无显著差异（减毒活疫苗保护效力随年龄增大而快速降低），具有良好的保护持久性，Shingrix上市后快速取代了上一代产品Zostavax。 图4 Zostavax、Shingrix和感维三款疫苗的对比图片来源：绿竹生物公司招股书 绿竹生物的LZ901和Shingrix一样也是采用重组蛋白技术，但LZ901的机制与Shingrix不同：Shingrix采用创新的佐剂技术，而LZ901具有创新的四聚体分子结构。 LZ901的一期临床试验的细胞免疫反应及体液反应数据显示，LZ901的免疫原性不弱于Shingrix。 在安全性方面，LZ901使用的氢氧化铝佐剂相关的不良反应发生率，预计低于Shingrix使用的油性佐剂，注射部位临时结节或局部疼痛的发生率亦应低于Shingrix。 国内在研方面，目前有4款带状疱疹进展较快，其中绿竹生物、中慧元通/上海怡道以及通科康生物三家为重组疫苗，上海生物制品研究所为减毒活疫苗。万泰生物因为2期临床实验结果显示其保护效果不及Shingrix，公司战略性放弃了减活带状疱疹疫苗的研发。 目前，带状疱疹疫苗赛道并不拥挤竞争格局良好，受产能限制再加上中国并非葛兰素史克的主要市场，Shingrix在中国市场投放十分有限，2021年实现批签发5批次/59万支，另外1600元/剂需要接种2针，价格也会影响疫苗接种，所以带状疱疹疫苗在国内渗透率很低。 在招股书中，绿竹生物表示LZ901定价相比Shingrix会有更加具有优势，预计500-800元/剂。 在与Shingrix头对头临床试验中LZ901疫苗如果闯关成功，即使非劣，凭借价格优势以及保护力方面对减毒活疫苗的降维打击，LZ901在中国市场仍然大有可为。 图5国内进入临床阶段的带状疱疹疫苗图片来源：绿竹生物公司招股书 据绿竹生物，预计2024年第四季度向NMPA提交LZ901的BLA，LZ901最快上市也要2025年，后续商业化推广放量也需要时间。 绿竹生物追逐带状疱疹疫苗领域的“星辰大海”，能否成功，还未可知。   结语   医药领域最不缺的就是坚持和梦想。 也许有一天，绿竹生物的LZ901会像Shingrix亦或辉瑞的Prevnar 13/20和默沙东的Gardasil般，让这些医药人的梦想照进现实，迎来国产带状疱疹疫苗的高光时刻。   参考资料  1. 绿竹生物官网（招股书）以及国金证券等公开资料。2. 破发32.93%，绿竹生物能否靠带状疱疹疫苗逆袭？（一度医药）3. 绿竹生物登陆港股首日破发 产品尚未商业化。（新京报）声明：本内容为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 八角转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 张武龙 13368443108（同微信） 阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦