MRG006A

$乐普生物-B(02157)$乐普生物应对石药集团专利挑战的措施分析1.专利纠纷背景与挑战概述1.1石药集团专利挑战的基本情况2025年10月14日，石药集团所属公司（CSPCMEGALITHBIOPHARMACEUTICALCO.,LTD）向美国专利商标局对乐普生物旗下公司（ShanghaiMiracogenInc.）的美国专利US10,792,370发起的专利无效挑战（多方复审IPR）迎来了美国专利商标局的初步受理结果。石药集团提出了两组涉案专利不具备可专利性的理由：理由1是相对于两篇现有技术的组合不具备可专利性：Wei（申请#US2015/071923）和Liu（中文申请#CN103772504）；理由2是对Leanna、Liu和Wei的明显性，鉴于Wei，主张权利要求1-23对Leanna和Liu来说是显而易见的。石药集团旗下巨石生物向美国专利审判和上诉委员会（PTAB）提出对乐普生物EGFR专利的无效请求，该专利涉及ADC药物核心靶点，乐普通过早期布局构建技术壁垒，而石药的ADC管线SY6010因此研发受阻。值得注意的是，专利挑战成功率仅30%，但若成功可为其同类药物扫清上市障碍。1.2涉事专利的技术特征与争议焦点涉事专利US10,792,370涉及一种抗体-药物偶联物（ADC），该抗体包含抗表皮生长因子受体（EGFR）抗体，该抗体通过可裂解的连接子与细胞毒性剂共价连接。权利要求通过其重链和轻链互补性决定区（CDR）的氨基酸序列指定。争议焦点在于石药在美国开发同类EGFRADC（CPO301）落入乐普专利范围，被迫发起IPR（多方复审）挑战专利有效性。该专利涉及ADC药物核心靶点，乐普通过早期布局构建技术壁垒，而石药的ADC管线SY6010因此研发受阻。从技术层面看，乐普生物的维贝柯妥塔单抗（MRG003）是由抗EGFR人源化单抗JMT101与细胞毒药物甲基澳瑞他汀E（MMAE）通过可裂解的连接子VC偶联而成的。JMT101是在安进的EGFR抗体Panitumumab基础上进行改造优化的，将抗体的亚型从IgG2更改为IgG1，其亲和力比经典的EGFR单抗西妥昔高出7倍。1.3专利挑战对乐普生物的影响评估专利挑战对乐普生物产生了多方面的影响。首先，在技术层面，该专利纠纷直接威胁到乐普生物核心产品MRG003的专利保护范围，可能影响其在美国及全球市场的独占权。石药集团的专利挑战若成功，将为其同类药物扫清上市障碍，对乐普生物的市场地位构成严重威胁。其次，在商业层面，MRG003作为乐普生物的核心产品，已于2025年10月30日获得中国国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准上市，用于治疗既往经至少二线系统化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗失败的复发/转移性鼻咽癌（NPC）成人患者。专利纠纷可能影响该产品在海外市场的商业化进程，特别是在美国市场的准入和定价策略。此外，专利纠纷还可能对乐普生物的研发资源配置、人才稳定性和技术合作产生影响。面对专利挑战，乐普生物需要投入大量资源进行法律应对，这可能分散其在其他研发项目上的注意力和资源。2.乐普生物的法律对抗策略2.1美国专利审判和上诉委员会的应对措施面对石药集团的专利挑战，乐普生物采取了积极的法律对抗策略。2025年6月6日，专利权人Miracogen/Lepu-bio向美国专利审判和上诉委员会提交了RequestforDiscretionaryDenial（酌情驳回请求），核心主张包括：Miracogen提交MRG003获FDAFastTrack和BreakthroughTherapy认定，建议拒绝立案，避免延误重症患者治疗。在这一新程序下，专利权利人（Miracogen）应在收到请求书之日起2个月内提交酌情驳回的书面意见；而请求人CSPC则可在收到权利人意见之日起1个月内提交反对意见。乐普生物通过提交酌情驳回请求，旨在延缓石药的挑战进程，为自身争取更多博弈时间。根据美国专利审判和上诉委员会的程序规定，IPR程序通常会持续18个月，自一方提交请求书起至PTAB就案件出具最终书面裁定止。相比地方法院审理程序需要两至三年或更长的时间，IPR程序相对高效。2.2依托排他许可协议的国内维权行动乐普生物还依托与石药集团之间的排他许可协议发起国内维权行动。2015年Jmt-bio与Miracogen（乐普子公司）的授权协议为排他性许可，即石药自身无权在中国开发EGFRADC。石药收购Jmt-bio后需继承协议义务，若在中国推进EGFRADC，乐普可依据协议主张违约或侵权。值得注意的是，石药是违约而非专利侵权，这一区别对乐普生物的维权策略具有重要影响。违约按照违约来走法律程序，比如赔偿；而专利侵权可以完全让产品无法上市。因此，乐普生物需要通过协议条款的具体内容来确定维权策略。乐普生物还可以借助国内专利布局进一步限制石药在国内的相关业务推进。涉事专利在中国处于驳回复审状态，乐普可以通过国内专利布局的其他相关专利来保护其在国内市场的权益。2.3专利技术创新性的抗辩策略乐普生物凭借高质量专利布局强化抗辩基础。乐普生物涉事专利撰写采用层层递进的保护模式，构建了严密的保护范围。石药要证明该专利的"抗体-连接子-毒素"组合属于常规技术难度极大，现有文献等证据支撑不足，乐普可凭借这一专利撰写优势，在庭审中充分论证专利的创新性与有效性，提升抗辩成功率。从技术创新性角度看，乐普生物的MRG003具有多项技术优势。首先，JMT101抗体的亲和力比经典的EGFR单抗西妥昔高出7倍；其次，采用经典的VC-MMAE连接子毒素平台，DAR值为4，在血液中保持稳定，在肿瘤微环境中特异性释放药物；再次，MRG003是全球首个获批的不需要光免辅助的EGFRADC。乐普生物还可以通过对比现有技术文献来论证其专利的创新性。石药集团提出的现有技术包括Wei（申请#US2015/071923）、Liu（中文申请#CN103772504）和Leanna（WO2014/152199）。乐普生物需要通过详细的技术分析来证明其专利技术相对于这些现有技术具有显著的进步性和非显而易见性。3.商业布局调整与风险对冲策略3.1下一代ADC药物的研发进展面对专利挑战，乐普生物积极调整商业布局，聚焦下一代ADC药物的研发。公司将进一步聚焦于推动下一代ADC药物及免疫肿瘤双/三特异性抗体的战略研发，同时加快后期产品的商业化。乐普生物的下一代ADC药物研发进展显著。MRG004A关键性临床试验方案沟通已完成，且已于2025年8月进入III期临床试验阶段。MRG004A是针对差异化靶点、采用创新偶联技术的靶向组织因子（TF）的ADC药物，通过GlycoConnect™定点偶联及HydraSpace™极性间隔技术连接TF靶向单抗与高效抗微管剂MMAE，也是国内首款进入临床的TFADC药物。此外，乐普生物还在开发MRG006A，这是乐普生物基于Hi-TOPi平台开发的新型拓扑异构酶I抑制剂GPC-3ADC，也是全球首个进入临床的同靶点偶联药物，拥有潜在的首创新药价值。MRG006A采用人源化GPC3抗体、拓扑异构酶抑制剂毒素，以及自主开发的清水性可切割连接子进行构建，DAR值8。乐普生物还与ArriVent就创新型ADCMRG007订立独家许可协议，首个IND申请计划于2025年上半年提交，初步临床开发重点是结直肠癌、胰腺癌及其他消化道恶性肿瘤。根据协议，乐普生物授予ArriVent在大中华区以外地区开发、制造和商业化MRG007的全球独家许可，首付款及近期里程碑付款合计4700万美元，最高达11.6亿美元的里程碑付款。3.2免疫肿瘤双/三特异性抗体的布局乐普生物还积极布局免疫肿瘤双/三特异性抗体，以减少对单一涉事管线的依赖。公司基于TOPAbody平台与百奥赛图联合开发了WT1/CD3/4-1BB三抗，高效激活T细胞的同时避免了系统毒性。该三抗通过CD3和4-1BB共同作用激活T细胞，发挥杀伤HLA-A2/WT1阳性肿瘤细胞的效应。与临床阶段的WT1/CD3双抗RG-6007相比，WT1-TOPAbody对WT/HLA-A02复合物表现出更高且特异性更优的结合活性，和更持久的T细胞激活能力。这一技术平台的开发体现了乐普生物在双特异性抗体领域的技术实力。乐普生物的TOPAbodyT细胞衔接器平台具有显著优势。通过CD3/TAA双靶向结构，同时激活TCR信号和共刺激通路（如4-1BB），较传统CD3双抗的T细胞活化效率提升5倍。代表产品CTM012（GPC3×CD3双抗）已处于临床前阶段。3.3海外合作与资产许可交易乐普生物积极开展海外合作，通过多元化的海外合作路径降低单条ADC管线专利纠纷对其整体国际化战略的冲击。2025年8月，乐普生物与Excalipoint达成临床前资产许可交易，这一交易体现了乐普生物在风险对冲方面的战略布局。根据协议，乐普生物与Excalipoint就两项临床前T细胞衔接器（TCE）资产达成合作，采用创新性NewCo模式，核心条款包括：Excalipoint获得全球开发及商业化独家权利（乐普保留中国权益）；首付款1000万美元现金（已支付）；乐普通过子公司持有Excalipoint10%股权+1个董事会席位；里程碑付款最高8.475亿美元（开发里程碑1.17亿+商业化里程碑7.305亿）；销售分成低位数至中位数阶梯式特许权使用费。这一交易的战略意义在于通过轻资产模式加速价值释放。通过NewCo模式剥离早期资产，乐普将资源集中于ADC（MRG003/MRG004A）及IO联合疗法的后期开发与商业化，加速MRG003（EGFRADC）2025年下半年上市进程。保留中国权益规避竞争风险，同时通过股权+分成共享全球收益。此外，乐普生物还与阿斯利康就CMG901达成超11亿美元合作协议，其中预付款6300万美元，成为首款出海的CLDN18.2ADC药物。这些海外合作不仅挖掘了现有技术的商业价值，也为乐普生物提供了多元化的收入来源。4.行业竞争格局与专利挑战趋势分析4.1ADC药物领域的主要竞争者分析ADC药物领域的竞争格局呈现出国际巨头与国内创新企业并存的态势。在国际市场上，主要玩家包括Seagen、ImmunoGen、罗氏、辉瑞、阿斯利康等。奥瑞斯他汀衍生物是ADC药物研发中最多的一类，其技术拥有者即为Seagen，相关技术后授权给了艾伯维、拜耳、辉瑞、罗氏、武田、GSK等多家大药企；美登木素生物碱衍生物是ADC药物中第二大类研发最多的药物，技术拥有者为ImmunoGen，相关技术授权给了拜耳、安进、诺华、罗氏、赛诺菲等公司。在国内市场，ADC药物的竞争日趋激烈。除了乐普生物外，还有石药集团、百利天恒、基石药业、信达生物、复宏汉霖等企业在布局EGFRADC药物。其中，百利天恒的BL-B01D1（HER-3/EGFR双抗ADC）、基石药业CS5007（EGFR/HER3双抗ADC）等双抗ADC占据半壁江山。值得注意的是，EGFRADC的研发竞争处于一个中美两极分化的格局，全球MNC中仍有EGFRADC相关管线的不超过单手之数，而国内Biotech却爆发了相关的管线热潮，包括乐普生物的MRG003、石药的SYS6010等。4.2EGFRADC细分市场的竞争态势在EGFRADC细分市场，乐普生物与石药集团是最主要的竞争者。随着维贝柯妥塔单抗的获批，全球EGFR靶向ADC药物市场竞争格局初步形成。目前，乐普生物的维贝柯妥塔单抗是全球研发进度领先的EGFR靶向ADC药物，其次为石药集团的CPO301，已在国内进入III期临床研究阶段。石药集团的CPO301（SYS6010）是一款靶向EGFR肿瘤相关抗原的抗体偶联药物（ADC），通过与肿瘤细胞表面的靶抗原结合，使得药物被内吞进入细胞后释放小分子毒素杀伤肿瘤细胞。2023年4月，CPO301的IND申请获得FDA批准，用于治疗EGFR基因突变或EGFR过表达的晚期肺癌；2023年6月，CPO301获得FDA授予的快速通道资格，用于治疗复发/难治性或EGFR靶向治疗。从市场地位对比来看，乐普生物具有先发优势。维贝柯妥塔单抗是国内首个进入商业化阶段的EGFR-ADC，也是全球首个获批的不需要光免辅助的EGFRADC。乐普生物的MRG003在鼻咽癌适应症上已获得突破性疗法认定，而石药集团的CPO301主要聚焦于肺癌适应症。4.3ADC领域专利纠纷的典型案例与策略近年来ADC领域专利纠纷频发，典型案例包括Seagen与第一三共关于DS-8201（Enhertu）的专利纠纷。2019年11月，在第一三共与阿斯利康宣布合作8个月后，Seagen向美国仲裁协会(AAA)提起仲裁，指控第一三共未能遵守双方在2008年签订的合作协议条款。2023年10月18日，美国德克萨斯州东部地区地方法院对第一三共与Seagen的专利诉讼发布了修改后的最终判决，要求第一三共在2022年4月1日至2024年11月4日，向Seagen支付DS-8201销售额的8%作为专利许可费。然而，2024年1月16日，美国专利商标局（USPTO）的专利审查与上诉委员会（PTAB）宣布Seagen的相关专利无效，这一裁决使得第一三共在这场长达数年的法律纠纷中暂时占据上风。从这一案例可以看出，专利纠纷的结果具有不确定性，即使在法院判决侵权的情况下，仍可能通过PTAB程序推翻原判决。这为乐普生物应对石药集团的专利挑战提供了借鉴意义。另一个重要案例是艾伯维与Genmab、普方生物的商业秘密诉讼。2025年3月22日，艾伯维向美国华盛顿西区地方法院提起诉讼，指控被告方旗下ADC药物Rina-S未经授权使用了一项旨在增强ADC亲水性的基于二糖的连接技术，涉及其商业秘密。这一案例反映了ADC领域不仅存在专利纠纷，还存在商业秘密纠纷。从这些案例可以总结出ADC领域专利挑战的常见策略：一是基于现有技术的组合攻击，证明专利不具备新颖性或创造性；二是基于专利撰写缺陷的攻击，如权利要求范围过宽、说明书公开不充分等；三是基于商业秘密的诉讼，指控竞争对手使用了未授权的技术。5.风险评估与前景展望5.1法律风险、商业风险与技术风险评估从法律风险角度来看，乐普生物面临的主要风险包括美国专利无效程序的可能结果及其对全球专利布局的连锁影响。根据美国专利审判和上诉委员会的统计，IPR程序的专利无效成功率约为30%。石药集团提出的两组无效理由需要经过严格的技术审查，乐普生物需要充分论证其专利的创新性和有效性。值得注意的是，如果石药集团的专利挑战成功，将对乐普生物的全球专利布局产生连锁影响。虽然涉事专利主要在美国受到挑战，但专利无效的结果可能影响其他国家和地区的专利保护。乐普生物需要密切关注美国专利审判和上诉委员会的审理进展，并做好相应的应对准备。从商业风险角度来看，专利纠纷可能对乐普生物的产品商业化进程、市场准入、定价策略产生潜在影响。MRG003作为乐普生物的核心产品，其海外商业化进程可能受到专利纠纷的影响。特别是在美国市场，专利纠纷可能导致产品上市时间延迟或面临竞争对手的挑战。从技术风险角度来看，专利纠纷可能对乐普生物的研发资源配置、人才稳定性、技术合作产生影响。面对专利挑战，乐普生物需要投入大量资源进行法律应对，这可能分散其在其他研发项目上的注意力和资源。此外，专利纠纷还可能影响乐普生物与国际合作伙伴的合作关系。5.2乐普生物应对措施的有效性评估乐普生物采取的应对措施具有一定的有效性，但也面临一些挑战。从法律对抗策略来看，乐普生物通过提交酌情驳回请求，成功延缓了石药集团的挑战进程，为自身争取了更多博弈时间。同时，依托排他许可协议的国内维权行动，为乐普生物在国内市场提供了额外的法律保护。从商业布局调整来看，乐普生物通过聚焦下一代ADC药物和免疫肿瘤双/三特异性抗体的研发，有效减少了对单一涉事管线的依赖。MRG004A进入III期临床、MRG006A作为全球首个GPC3ADC进入临床等进展，体现了乐普生物在ADC技术平台上的持续创新能力。从海外合作策略来看，乐普生物与Excalipoint、ArriVent等达成的合作协议，不仅为公司带来了现金流，也通过多元化的合作模式降低了专利风险。特别是与Excalipoint的NewCo模式合作，体现了乐普生物在风险对冲方面的创新思维。然而，乐普生物的应对措施也面临一些挑战。首先，专利纠纷的结果具有不确定性，乐普生物需要做好各种可能结果的应对准备。其次，多元化布局需要大量的研发投入和时间，短期内难以完全替代涉事产品的商业价值。最后，海外合作虽然可以分散风险，但也可能限制乐普生物在某些市场的自主发展空间。5.3未来发展路径与成功概率分析基于对乐普生物应对措施的综合分析，其未来发展路径主要包括以下几个方面：首先，在法律层面，乐普生物需要继续积极应对美国专利审判和上诉委员会的审理程序，充分论证其专利的创新性和有效性。同时，加强与石药集团的沟通协商，探索通过和解或交叉许可等方式解决纠纷的可能性。根据行业经验，专利纠纷的最终结果往往是通过协商达成和解。其次，在商业发展方面，乐普生物需要加快推进下一代ADC药物的研发和商业化进程。MRG004A、MRG006A等产品的成功上市将为公司提供新的增长动力。同时，继续深化海外合作，通过授权、合作开发等方式实现技术价值的最大化。再次，在技术创新方面，乐普生物需要持续投入研发资源，保持在ADC和免疫肿瘤领域的技术领先地位。特别是在双特异性抗体、三特异性抗体等前沿技术领域，需要加快技术转化和产品开发。从成功概率分析来看，乐普生物应对专利挑战的成功概率较高，主要基于以下几个因素：第一，乐普生物拥有高质量的专利布局，涉事专利采用层层递进的保护模式，技术创新性较强。石药集团要证明"抗体-连接子-毒素"组合属于常规技术难度极大，现有证据支撑不足。第二，乐普生物在EGFRADC领域具有先发优势，MRG003已在国内获批上市，并获得FDA突破性疗法认定。这为其在专利纠纷中提供了有利的市场地位。第三，乐普生物的多元化布局降低了对单一产品的依赖风险。公司在ADC、双特异性抗体、溶瘤病毒等多个领域都有布局，形成了较为完整的产品管线。第四，乐普生物与国际合作伙伴的良好关系为其提供了更多的发展机会。通过与Excalipoint、ArriVent、阿斯利康等的合作，乐普生物不仅获得了资金支持，也拓展了全球市场渠道。综合来看，乐普生物通过法律对抗、商业布局调整、海外合作等多重策略，有效应对了石药集团的专利挑战。虽然专利纠纷仍存在不确定性，但乐普生物具备足够的技术实力、市场地位和资源支持来应对这一挑战。随着公司多元化战略的深入实施和下一代产品的陆续上市，乐普生物有望在专利纠纷中占据有利地位，并实现可持续发展。