INCB-086550

靶向PD-1/PD-L1轴的小分子用于癌症免疫治疗 摘要 摘要 PD-1/PD-L1信号通路作为关键的免疫检查点，通过结合并促进肿瘤免疫逃逸，诱导T细胞耗竭。尽管已有多种抗PD-1/PD-L1单克隆抗体获得美国食品药品监督管理局批准上市，但由于其成本高、口服生物利用度差以及潜在的免疫原性问题，研究重心正逐渐转向小分子药物。本综述总结了PD-1/PD-L1的结构与功能，并基于PD-1/PD-L1信号传导过程，重点介绍了三类相关化合物：诱导PD-L1二聚化或阻断PD-1/PD-L1结合的小分子抑制剂；通过泛素-蛋白酶体或溶酶体途径发挥作用、克服膜蛋白靶向难题的PD-L1降解剂(如PROTAC和LYTAC)；以及通过协同效应增强治疗疗效的双靶点抑制剂。尽管小分子药物在口服给药和降低免疫原性方面优于单克隆抗体，但仍面临耐药性和毒性等挑战。本综述旨在为发现安全有效的抗肿瘤免疫治疗药物提供见解。 癌症持续是全球第二大死亡原因，凸显了对更安全、更有效治疗手段的迫切需求。 恶性细胞通过多种免疫抑制机制逃避免疫监视。免疫检查点抑制剂通过靶向这些调节分子，成为增强抗肿瘤免疫的重要治疗策略。自2011年首个CTLA-4单抗伊匹木单抗获批以来，肿瘤免疫治疗，尤其是免疫检查点治疗，取得了显著进展并快速实现临床转化。目前，全球已批准多种免疫检查点治疗单抗药物，用于超过20种肿瘤类型的治疗，涵盖100多种适应症。免疫检查点治疗带来的持久临床反应为患者提供了前所未有的治疗获益。 PD-1是CD28家族的一种免疫抑制受体，主要表达于活化的T细胞、B细胞、NK细胞和髓系细胞表面。PD-1的胞外区域由一个IgV样结构域构成，其胞内尾部含有两个关键信号基序：免疫受体酪氨酸抑制基序和免疫受体酪氨酸转换基序，这两个基序对传递抑制信号至关重要。PD-1与CD28和CTLA-4具有高度结构相似性，提示它们可能利用同一类配体。PD-L1是PD-1最典型的配体，是一种由290个氨基酸组成的I型跨膜蛋白，属于B7家族免疫调节分子，在调控T细胞活化和免疫耐受中发挥关键作用。其结构包括N端信号肽、含N-糖基化位点的IgV样结构域、赋予胞外稳定性的IgG样结构域、跨膜结构域以及含有S-棕榈酰化位点的胞质尾区。这些结构域中的N-糖基化对调控PD-L1的表达和功能活性至关重要。PD-1与PD-L1的结合主要由两者C、C、F和G链中的疏水残基介导，这些残基构成了抑制信号传导的核心成分。靶向并破坏这一蛋白-蛋白结合界面是小分子抑制剂阻断PD-1/PD-L1免疫检查点的首要策略。 图1. 人PD-1(蓝色)与人PD-L1(绿色)复合物的丝带结构示意图(PDB ID: 4ZQK) (A)前视图。(B)后视图。黄色虚线表示稳定相互作用的氢键。棍状模型代表相互作用的氨基酸残基。 PD-1主要表达于活化的免疫细胞表面，包括T细胞、B细胞、NK细胞、巨噬细胞、树突状细胞和单核细胞，尤其在肿瘤特异性T细胞和功能耗竭的T细胞中高表达。当PD-L1与PD-1结合后，PD-1的ITIM和ITSM基序内的酪氨酸残基被特定激酶磷酸化，促进SHP2与PD-1结合。随后，SHP2介导ZAP70、PI3K和Ras等关键下游信号分子的去磷酸化，从而抑制TCR和共刺激受体CD28的信号传导。PD-1信号通路进一步抑制PI3K/AKT和RAS-ERK1/2等重要T细胞活化通路。这一系列抑制信号的累积效应导致T细胞增殖受限、效应细胞因子分泌减少、细胞毒性降低，最终使T细胞进入功能受损或“耗竭”状态。PD-L1在多种癌症类型中广泛表达，其表达可由外界刺激诱导，或通过肿瘤细胞中的致癌驱动突变和表观遗传改变组成性上调。除与PD-1结合外，PD-L1还可结合B7-1，通过将CD80从CD28上置换下来抑制T细胞共刺激信号，进一步限制T细胞活化。此外，PD-L1的胞内结构域本身也通过非配体依赖性信号机制促进肿瘤生长和转移。 在TME中，肿瘤细胞常利用PD-1/PD-L1通路抑制T细胞功能并逃避免疫监视。PD-L1与PD-1的相互作用诱导磷酸酶活化，削弱TCR信号，从而损害T细胞活性并促进免疫逃逸。为建立这种免疫抑制状态，肿瘤通过基因扩增、表观遗传改变、致癌通路激活以及转录和翻译后修饰等多种分子策略上调PD-L1表达。鉴于其核心作用，破坏PD-1/PD-L1相互作用已成为恢复T细胞免疫和治疗多种恶性肿瘤的有效治疗策略。 在T细胞活化过程中，多个经典信号通路被激活。经典TCR信号在抗原识别后启动，通过CD3链激活下游酪氨酸激酶ZAP70。活化的ZAP70随后磷酸化接头蛋白LAT，从而启动多个关键下游信号级联反应，包括NFAT信号轴、MAPK通路、NF-κB信号通路以及PI3K/AKT/mTOR信号轴。PD-1/PD-L1通路的经典抑制功能主要通过招募和激活SHP2介导。PD-L1结合后，PD-1的ITIM和ITSM基序中的酪氨酸残基被特定激酶磷酸化，导致SHP2被招募。活化的SHP2使包括ZAP70、PI3K和Ras在内的多个关键下游信号分子去磷酸化，从而抑制TCR复合物和CD28共刺激受体的信号转导。具体而言，SHP2介导的CD28去磷酸化抑制PI3K/AKT/mTOR通路，从而损害T细胞代谢活化和增殖。同时，SHP2促进ZAP70和CD3ζ的去磷酸化，减少它们的相互作用，并导致LAT磷酸化降低。由于LAT是协调NFAT、MAPK和NF-κB通路的关键信号枢纽，其失活导致这些下游效应通路被广泛抑制，最终削弱T细胞活化和功能反应。PD-1和PD-L1的结合激活多种细胞内信号级联反应，抑制T细胞功能。这些信号事件导致多种信号通路下调，最终抑制T细胞活化、克隆增殖，减少促炎细胞因子，促进免疫逃逸。全面理解这些信号网络对合理设计有效的治疗策略至关重要。 在TME中，PD-L1表达显著上调，导致PD-1/PD-L1轴激活并随后出现T细胞功能障碍。这一现象已在多种癌症类型中得到证实，具有不同的调控机制和临床意义。积累的证据表明，靶向PD-1/PD-L1轴是重塑TME和增强抗肿瘤免疫的有前景的策略。在不同癌症类型中，PD-1/PD-L1相互作用的特殊空间分布特征和细胞间交互对话可调节临床结局。这些发现强调了PD-1/PD-L1相互作用在TME重塑中的多效性作用，并进一步证明靶向该轴是一种成熟有效的癌症治疗策略。 图2. 癌细胞中PD-L1表达的调控机制 癌细胞中PD-L1的表达受诱导性和组成性机制的双重调控。外源性刺激(如EGF、17α-雌二醇、IFN-γ、TNF-α、IL-17、脂多糖和紫杉醇)可通过多种信号级联(如PI3K/AKT/mTOR、MEK/ERK、NF-κB和JAK/STAT1/IRF1)增强PD-L1表达。与此同时，组成性PD-L1上调可能源于致癌性改变和肿瘤内在事件，包括PTEN缺失、RAS或EGFR激活、EML4-ALK重排以及MYC驱动的转录调控。这些调控输入共同促进肿瘤细胞中PD-L1的持续表达，并在肿瘤微环境中促进免疫逃逸。外圈表示上游刺激或遗传事件，内圈表示细胞内信号通路。红色箭头表示上调。 根据研发状态，PD-L1小分子抑制剂可分为已进入临床研究和仍处于临床前研究两类。Gilead Sciences开发的GS-4224是一种C2对称的四芳基PD-L1抑制剂，其对称结构使其能同时结合两个PD-L1分子，促进PD-L1二聚化，从而阻断PD-L1/PD-1相互作用。在MC38小鼠模型中，GS-4224实现了超过90%的靶点占有率并产生强大的抗肿瘤疗效。I期临床研究报告了良好的药代动力学和耐受性，以及剂量依赖的T细胞活化和细胞因子诱导，但该研究现已终止。ChemoCentryx Inc.合成的CCX559是一种取代联苯基小分子，可促进PD-L1二聚化及随后的内化，从而有效阻断PD-1结合。临床前小鼠模型中，该药物显示出显著的抗肿瘤活性并诱导可逆的PD-L1内化。ASC61是一种PD-L1抑制剂前药，在体内代谢成活性代谢物ASC61A，诱导PD-L1二聚化和内化，从而有效恢复T细胞功能。MAX-10181是一种活性PD-L1抑制剂，在PD-L1表达水平低于5%的受试者中，疾病控制率与帕博利珠单抗相当，且在既往对PD-1/PD-L1抗体耐药或不耐受的个体中观察到有意义的临床活性反应。BPI-371153可诱导PD-L1二聚化并增强其内化，随后激活NFAT信号并促进IFN-γ释放，恢复T细胞功能。INCB086550能有效干扰PD-1/PD-L1相互作用，同时促进PD-L1二聚化和随后的内化，机制研究进一步表明其可在体内诱导T细胞活化转录程序。IMMH-010是一种前药，在体内快速代谢生成活性形式YPD-29B，YPD-29B强效阻断PD-1/PD-L1相互作用，在肿瘤内的半衰期显著长于血浆，可能是由于其高受体结合亲和力，导致持续的瘤内药物积累和改善的治疗结果。 图3. PD-1/PD-L1介导的免疫抑制的下游分子机制 PD-L1结合后，PD-1发生细胞质磷酸化并招募磷酸酶SHP2。活化的SHP2通过使关键信号分子(包括CD3ζ、ZAP-70和CD28)去磷酸化，削弱近端TCR/CD28信号传导，从而减弱LAT依赖的信号传递。结果，多条效应通路(如PI3K/AKT/mTOR、NFAT、Ras/RAF/MEK/ERK和NF-κB)被协同抑制。这种信号阻断限制了T细胞的活化、增殖、细胞因子产生和细胞毒功能，最终驱动T细胞耗竭并促进肿瘤免疫逃逸。黑色箭头表示激活，T形线表示抑制。红色箭头表示表达水平的变化，向下箭头表示下调或抑制。 除已进入临床评估的化合物外，许多PD-L1小分子抑制剂仍处于临床前阶段，并显示出良好的体外和体内活性。MM-129可抑制PD-L1表达并诱导G0/G1期细胞周期阻滞，从而降低结直肠癌细胞的增殖活力。在10 μmol/kg剂量下，MM-129显著抑制肿瘤进展，且不诱导肾毒性或血液学不良效应。S4-1通过诱导PD-L1二聚化和细胞内化干扰PD-1/PD-L1结合，导致其在内质网异常积累并可能发生蛋白水解降解。在体外，S4-1显著增强T细胞活化和PBMC对肿瘤细胞的细胞毒能力。CB31通过触发表面PD-L1内化、改变其糖基化模式导致细胞内滞留，并降低总PD-L1蛋白水平，且表现出最小的脱靶细胞毒性。APBC直接结合PD-L1二聚体，锁定其构象并阻断PD-1结合位点。在MC38小鼠肿瘤模型中，APBC显著增加肿瘤组织中CD4+和CD8+ T细胞的浸润密度，促进细胞因子产生，且不诱导肝毒性。Pt-2是一种环金属化铂-二甲双胍偶联物，作为小分子PD-L1抑制剂，选择性地在溶酶体中积累，不仅破坏细胞表面的PD-1/PD-L1信号通路，还通过AMPK-TFEB通路抑制PD-L1表达，促进溶酶体降解PD-L1。SA-49在细胞水平上以时间和浓度依赖性方式降低NSCLC细胞中组成型和IFN-γ诱导的PD-L1表达，对NSCLC细胞具有极低的细胞毒性，并增强共培养T细胞和NK细胞对肿瘤细胞的细胞毒性。BMS-202通过结合PD-L1二聚化产生的疏水裂隙破坏PD-1/PD-L1受体-配体复合物形成。BMS-1166是BMS-202的优化衍生物，在联苯环末端引入1,4-苯并二氧杂环基团，并在中心苯环上引入间氰基苯甲醇基团，其结合亲和力显著提高。HD10以高亲和力结合PD-L1，其共晶结构揭示了二氟甲基联苯核心与PD-L1二聚体界面之间的关键相互作用。在细胞水平上，HD10能有效阻断hPD-1 293T细胞与hPD-L1的结合，剂量依赖性地促进PBMC分泌IFN-γ以恢复T细胞功能，对PBMC无明显毒性。化合物16可结合人和小鼠PD-L1并诱导其二聚化，促进细胞表面PD-L1的时间和浓度依赖性内化，随后通过溶酶体依赖性途径降解，同时上调溶酶体相关基因表达。NPH 16通过氢键和疏水相互作用有效结合PD-L1二聚体，对人和小鼠PD-L1均表现出浓度依赖性结合能力。在HepG2/Jurkat共培养模型中，NPH 16以剂量依赖性方式促进肿瘤细胞凋亡。D6与PD-L1二聚体的疏水口袋形成稳定结合，从而阻断PD-L1/PD-1相互作用。在MC38荷瘤小鼠模型中，D6表现出剂量依赖的肿瘤生长抑制作用。ARB-272572触发PD-L1二聚化及随后内化进入胞质，导致细胞表面PD-L1水平降低。在人类化PD-1/PD-L1结直肠癌小鼠模型中，以10 mg/kg给药7天，平均肿瘤体积减少60.4%，伴随肿瘤中PD-L1表达降低，外周血CD3+/CD4+ T细胞增加，调节性T细胞减少。Anidulafungin直接结合PD-L1，降低PD-1/PD-L1分子间结合能，迫使PD-1偏离其原始结合位点，同时激活系统和局部抗肿瘤免疫。CBPA结合二聚体PD-L1并封闭PD-L1上PD-1的相互作用表面，恢复T细胞功能，显著促进原代CD4+ T细胞分泌IFN-γ和TNF-α等促炎细胞因子。 与PD-L1抑制剂相比，靶向PD-1本身的小分子药物研发进展较慢。目前报道的所有化合物均处于临床前阶段，尚未进入临床研究。CH-4.7有效阻断sPD-L1与KG-1细胞表面PD-1的结合，且不改变PD-1蛋白表达，其PD-1/PD-L1抑制活性与CH-4相当。同时，CH-4.7逆转了sPD-L1对T细胞细胞因子分泌的抑制，显著提高PMA/PHA活化的Jurkat细胞中IL-2和IFN-γ水平，维持T细胞活化功能。值得注意的是，其在细胞水平的抑制效果超过PD-1抗体。NSC631535直接结合PD-1，从而抑制PD-1/PD-L1相互作用。对PD-1/PD-L1轴小分子药物的研究表明，研究重点主要集中在靶向PD-L1的策略上，包括结合PD-L1疏水口袋并诱导其二聚化的抑制剂。这种研究偏好很大程度上归因于PD-L1独特的结构和生物学特性：其胞外结构域具有明确的二聚化界面和刚性的疏水口袋；PD-L1表达主要限于肿瘤组织，使其阻断更可能在TME中实现局部免疫再激活，同时最大限度地减少系统性免疫毒性。相比之下，PD-1作为小分子靶点面临更大挑战：其胞外结合区具有构象柔性，缺乏稳定的疏水口袋，可药性较差；作为核心免疫检查点受体，PD-1在多种免疫细胞类型上表达，在维持系统性免疫耐受中起关键作用，阻断PD-1会导致广泛的免疫激活，增加irAEs风险。这些机制和药理学差异塑造了当前PD-1/PD-L1通路药物开发的格局。 PROTAC是利用泛素-蛋白酶体途径诱导靶蛋白选择性降解的双功能分子，由靶蛋白结合配体、E3泛素连接酶招募配体及连接两者的化学连接子三部分组成。PROTAC通过促进靶蛋白泛素化修饰，使其被蛋白酶体识别和降解，不仅能有效调节疾病相关蛋白，还将治疗干预扩展到传统上被认为“不可成药”或已对常规抑制剂产生耐药的蛋白亚型。化合物P22通过刚性哌嗪连接子将PD-L1抑制剂BMS-1198与E3连接酶配体pomalidomide偶联。在Hep3B/OS-8/hPD-L1和CD3+ T细胞共培养模型中，P22以剂量依赖性方式显著促进IFN-γ分泌，疗效优于临床药物Keytruda。化合物21a以蛋白酶体依赖性方式在多种恶性细胞系中剂量和时间依赖性地降解PD-L1，且优先降解胞质PD-L1，从而减少其在细胞膜上的表达。BMS-37-C3在A375和B16-F10黑色素瘤细胞中以剂量和时间依赖性方式降解PD-L1，在A375细胞与T细胞的共培养模型中，BMS-37-C3以浓度依赖性方式增强T细胞介导的肿瘤杀伤，其抗肿瘤疗效超过母体化合物BMS-37和上市单抗阿替利珠单抗。基于碳点的PROTAC通过将PD-L1结合探针BMS-1166和CRBN E3连接酶配体沙利度胺偶联到碳点上制备而成，静脉注射后通过EPR效应和主动PD-L1靶向在肿瘤中积累。iRGD-CL-F-B1偶联物可自组装成纳米胶束，通过整合素avβ3和NRP-1介导深度肿瘤穿透，在MC38细胞中的细胞摄取效率是对照PROTAC纳米粒的3.78倍。 LYTAC包含三个关键结构组分：靶蛋白结合配体、特异性针对LTR的配体以及连接两者的连接子。结合各自靶标后，LYTAC与LTR组装成三元分子复合物，随后经历受体介导的内吞和溶酶体依赖性降解。atz-LYTAC通过将PD-L1抗体阿替利珠单抗与靶向CI-M6PR的糖肽配体偶联制得，其降解活性与细胞表面CI-M6PR表达水平相关。在CI-M6PR高表达的HDLM-2细胞中，atz-LYTAC在48小时内实现约70%的PD-L1降解，显著优于未偶联的亲本抗体。基于DNA适配体的共价LYTAC一侧靶向CI-M6PR，另一侧通过生物正交共价偶联促进与PD-L1的特异性结合，不仅能消除PD-1/PD-L1轴的免疫抑制，还首次发现通过降解PD-L1抑制STAT3磷酸化，直接诱导肿瘤细胞免疫原性凋亡。基于IGF2衍生肽的LYTAC以高亲和力和特异性结合IGF2R，不结合IGF1R，其相应的LYTAC对PD-L1和IGF2R具有双特异性结合，以时间和浓度依赖性方式诱导可溶性和跨膜PD-L1的内化和降解，与PBMC共孵育时显著触发肿瘤细胞生长抑制和裂解，疗效优于传统抗PD-L1抗体。AbTACs利用重组双特异性抗体招募细胞表面E3连接酶RNF43降解PD-L1。基于DNA的LYTAC通过DNA链将PD-L1适配体与清道夫受体配体偶联，通过清道夫受体介导的内吞途径将PD-L1递送至溶酶体降解。IFLDs是双功能小分子，一端是PD-L1配体，另一端是整合素αvβ3配体cRGD，通过整合素介导的内化途径诱导靶蛋白降解。HIP1R是一种溶酶体分选受体，可与PD-L1的胞质尾区直接相互作用，将PD-L1分选至溶酶体降解。基于CPP的双功能分子通过将PD-L1抑制剂与细胞穿透肽偶联，利用CPP诱导的非选择性内吞作用将细胞表面PD-L1递送至溶酶体降解。 尽管PD-L1降解技术取得了显著进展，但在临床转化方面仍存在差距。首先，药代动力学行为不佳和组织特异性不足仍然是PROTAC和LYTAC的主要障碍。其次，膜蛋白降解的分子机制尚不完全清楚，PROTAC 连接子设计对降解效率的影响以及LYTAC的免疫原性风险尚未完全克服。第三，降解机制背后的SAR仍不够明确。解决这些挑战对于推动PD-L1降解剂向临床应用迈进至关重要。 PD-1/PD-L1单药治疗的临床适用性常受限于有限的缓解率、选择性问题以及获得性耐药。双靶点抑制剂通过发挥协同效应、实现更持久和全面的肿瘤控制，并可能相比联合用药降低毒性，提供了一种克服这些限制的策略。目前已报道的将PD-L1抑制与关键第二靶点调节相结合的双靶向药物包括：PD-L1/HDAC抑制剂、PD-L1/IDO1抑制剂、PD-L1/PARP抑制剂、PD-L1/JAK抑制剂、PD-L1/CD47抑制剂、PD-L1/CD73抑制剂、PD-L1/EGFR抑制剂、PD-L1/Tubulin抑制剂、PD-L1/CXCL12抑制剂和PD-L1/VISTA抑制剂。这些化合物通常采用“药效团杂交”或“骨架融合”策略进行药物设计，利用靶点间明确的免疫协同机制、扎实的临床前数据以及改善的类药性质，部分药物如PD-L1/VISTA抑制剂CA-170已进入临床验证阶段。然而，这些双功能分子在实际研发中面临多重核心挑战：同时实现针对两个靶点的均衡效力十分困难；结构复杂性增加常导致药代动力学特征不理想，包括口服生物利用度低和半衰期不足；多结构域设计也增加了脱靶效应风险；且大多数抑制剂仍处于临床前阶段，缺乏大规模临床数据支持。 恶性肿瘤细胞已表现出通过多种免疫抑制机制规避免疫监视的能力，免疫检查点治疗已彻底改变了肿瘤治疗的临床格局。PD-1/PD-L1轴被认为是肿瘤免疫逃逸的核心分子机制。尽管美国FDA已批准多种抗PD-1/PD-L1单抗，但这些药物受限于其大分子特性和疗效瓶颈。这些挑战将小分子免疫肿瘤药物的发展引向三个核心策略：抑制剂、降解剂和双靶点抑制剂。尽管抑制剂和降解剂在抑制PD-1/PD-L1轴方面功能相似，但它们对免疫稳态的影响和irAEs特征存在根本差异。PD-L1抑制剂通过可逆地阻断PD-1/PD-L1相互作用发挥作用，但常不足以靶向整个细胞PD-L1库，残留的PD-L1保持部分生理性免疫调节功能，对免疫稳态造成轻微可逆的干扰，大多为轻至中度irAEs风险较低。相反，PD-L1降解剂通过泛素-蛋白酶体或溶酶体途径不可逆地消除该蛋白，不仅完全阻断PD-L1的促肿瘤免疫抑制功能，还废除其在维持免疫耐受中的生理作用，导致更深刻和持续的免疫稳态紊乱以及更高的irAEs风险。然而，靶向递送系统的应用可增强肿瘤特异性积累以减少脱靶效应，且降解剂对PD-L1介导的促肿瘤信号更彻底的阻断可能提供更持久的治疗疗效。 大多数PD-L1抑制剂利用联苯核心骨架，通过旋转适应PD-L1的疏水结合腔，诱导二聚化/内吞。部分采用C2对称或双位点结合结构以结合两个PD-L1分子。为克服单一作用限制或优化药代动力学，引入了杂环、金属配体和天然产物骨架，而末端亲水基团解决了纯芳香结构水溶性差的问题。PD-L1降解剂采用“配体/载体-连接子-效应配体”模块化设计：作为异双功能实体，PROTAC包含PD-L1结合配体、特定E3泛素连接酶配体和连接连接子段，连接子特性调节三元复合物的形成；而LYTAC通过LTR配体靶向溶酶体，连接子维持双配体活性。双靶点抑制剂主要通过“药效团杂交”将PD-L1活性部分与第二靶点药效团整合，或采用“骨架融合”策略协同调节PD-1/PD-L1通路和另一关键靶点，平衡双靶点效力和类药性。 PD-1/PD-L1抑制剂的研发已进入关键而复杂的发展阶段。尽管小分子抑制剂具有口服生物利用度高、免疫原性低、肿瘤穿透性强等明显优势，抗体疗法仍是主流临床实践，小分子多作为补充选项。小分子抑制剂在临床转化中面临多重核心瓶颈：原发性和适应性耐药并存且机制异质，使预先干预困难；靶点特异性不足易导致脱靶毒性，可能破坏正常免疫稳态或诱导器官损伤；药代动力学受个体代谢差异和半衰期短等因素影响，限制了口服给药的实际优势；临床验证多处于早期阶段，缺乏与抗体疗法直接比较的大规模II期数据；肿瘤异质性使其难以适应不同PD-L1表达类型和癌症类型；生产过程中的纯度控制和稳定性等问题也是潜在挑战。为克服这些限制，PD-1/PD-L1抑制剂的未来发展将主要聚焦于三个关键战略方向：联合用药方案优化、表观遗传靶向以及新型药物模式开发。联合用药策略通过与其他免疫调节靶点及化疗/放疗/抗血管生成药物联用，实现替代靶点的补偿性激活和协同增效。在表观遗传靶向层面，针对PD-1/PD-L1甲基化、组蛋白去乙酰化和染色质重塑等异常，可开发特异性调控药物。在推进新兴药物模式方面，将利用下一代小分子抑制剂、PROTAC/LYTAC降解剂和双特异性抗体，克服传统抗体的局限性，从而提高靶向特异性和安全性。随着机制研究的深入和技术创新，PD-1/PD-L1抑制剂有望推动肿瘤免疫治疗迈向更精准、更高效的新阶段。 参考文献： Yin JY, Liu HM, Li SL, Ji XQ, Wang JJ, Fu MJ, Liu CJ, Wang N, Lu GL, Li Y, Liu HM, Zheng YC, Dai XJ, Liu Y. Small molecules targeting the PD-1/PD-L1 axis for cancer immunotherapy. Theranostics. 2026 Apr 8;16(11):6051-6080. doi: 10.7150/thno.130935. PMID: 42094596; PMCID: PMC13142127. 本文仅供医学学术交流，不构成诊疗建议，不能替代专业医生面诊。详细免责声明请点击菜单栏查阅。