Larazotide

脑肠轴是连接胃肠道与中枢神经系统的双向通信网络，已被广泛认为是神经和精神疾病的重要发病机制之一。越来越多的证据表明，肠道微生物组成和功能的改变可通过神经、免疫、内分泌和代谢途径影响大脑发育与功能，进而调控神经炎症、神经递质传递和血脑屏障完整性。 该轴的失调与帕金森病、阿尔茨海默病、多发性硬化、自闭症谱系障碍、抑郁症、焦虑症和卒中等疾病密切相关。因此，针对脑肠轴的药理学干预已成为神经疾病治疗的一个有前景的研究应用方向。 目前的策略侧重于调节共同的病理生理机制，而非疾病特异性终点，包括针对肠道菌群的干预、免疫炎症调节剂、神经递质靶向药物以及旨在恢复肠道和血脑屏障功能的方法。 近日由解放军总院的团队发表了一篇综述，总结了目前肠道菌群-肠-脑轴功能障碍的核心机制，并根据其主要靶点对现有的药物策略进行了分类。通过整合多种疾病的证据，我们提供了一个以机制为导向的框架，以支持未来针对脑部疾病的药物研发和精准治疗方法。 脑肠轴轴的关键药理靶点与通路 微生物代谢物 肠道微生物代谢物是介导脑肠轴通信的最直接药理信使，其中短链脂肪酸（SCFAs）发挥核心作用，胆汁酸和色氨酸衍生物则具有复杂的双重功能。SCFAs主要包括丁酸盐、丙酸盐和乙酸盐，由肠道微生物发酵膳食纤维产生。它们可穿过血脑屏障，通过多种机制发挥广泛的神经保护作用。首先，SCFAs尤其是丁酸盐是强效的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，可通过表观遗传调控促进神经可塑性相关基因的表达。其次，它们作为G蛋白偶联受体（GPCRs）的配体，如GPR41、GPR43和GPR109A。例如，丁酸盐激活脑内皮细胞上的GPR109A，上调紧密连接蛋白如闭锁蛋白和claudin-1，从而增强血脑屏障的完整性。在阿尔茨海默病模型中，SCFAs不仅抑制神经毒性淀粉样-β寡聚体的形成，还通过与胶质细胞相互作用调控过度神经炎症。此外，SCFAs通过GPR41/43信号通路对小胶质细胞发挥抗炎和稳态调节作用，并促进神经祖细胞增殖。 胆汁酸作为胆固醇衍生物，在中枢神经系统中的作用日益受到重视。它们可通过循环系统进入大脑，也可能在中枢局部合成。胆汁酸具有显著的神经保护特性。例如，鹅去氧胆酸可通过拮抗含GluN2B亚基的N-甲基-D-天冬氨酸受体，降低卒中模型中的梗死面积，从而减轻谷氨酸兴奋毒性。牛磺熊去氧胆酸在多种神经退行性疾病模型中显示出改善病理表型的作用。这种保护作用可能与激活Takeda G蛋白偶联受体5（TGR5）有关，该通路能有效抑制神经炎症。然而，胆汁酸也具有双重性：在肝衰竭等病理过程中，过量胆汁酸可改变血脑屏障脂质双层结构，提高其通透性，对神经系统构成潜在危害。 色氨酸代谢是神经免疫调控的核心网络之一。其主要通路为犬尿氨酸途径，该途径的产物对神经健康具有双重影响。犬尿氨酸酸是神经保护性的N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，而喹啉酸则是受体激动剂，可导致兴奋毒性和神经炎症。肠道微生物可将部分色氨酸降解为吲哚及其衍生物（如吲哚-3-丙酸），这些物质激活芳烃受体（AhR），维持肠道屏障完整性和免疫稳态，从而间接影响脑健康。 神经免疫调控 肠道微生物通过循环、神经等多种途径对脑中小胶质细胞-免疫细胞进行系统性、动态且终生的调控，这一途径称为微生物-小胶质细胞轴。该调控在神经系统炎症的启动、进展和消退中发挥关键作用，是神经免疫调控的重要组成部分。阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化等疾病的发生发展与该轴的失调密切相关。 肠道微生物及其代谢物可直接塑造小胶质细胞的表型和功能。核心分子机制包括：SCFAs（如丁酸盐）作为HDAC抑制剂并激活GPCRs（如GPR43），不仅促进胶质细胞向抗炎M2表型极化，还提供能量底物支持其稳态功能。同时，肠道微生物来源的吲哚代谢物（如吲哚-3-乳酸）激活AhR，重编程小胶质细胞代谢向氧化磷酸化转变，从而抑制过度炎症反应并支持突触功能。相反，在菌群失调状态下，革兰氏阴性菌细胞壁来源的脂多糖（LPS）等促炎物质显著激活小胶质细胞表面的Toll样受体4（TLR4）/髓样分化因子88（MyD88）通路，驱动其向促炎M1表型极化，大量释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1β（IL-1β），引发慢性神经炎症。此外，特定肠道细菌成分（如脆弱拟杆菌分泌的外膜囊泡和细菌蛋白Amuc_1100）可穿越或间接影响血脑屏障，被小胶质细胞摄取后通过TLR2等通路直接抑制病理性激活。 在疾病状态下，这种调控表现出明显的病理效应。例如，在阿尔茨海默病模型中，菌群失调（如脆弱拟杆菌异常增殖）会抑制外周免疫细胞产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，从而损害小胶质细胞的吞噬能力，降低其清除淀粉样-β斑块的能力。在帕金森病中，肠道来源的α-突触核蛋白病理可通过迷走神经等途径传递，激活脑中小胶质细胞并放大神经炎症。这种早期或慢性微生物信号异常还可导致小胶质细胞“预激”状态，使其在后续感染或创伤等二次打击下产生过度炎症反应，从而增加神经退行性疾病的风险。 鉴于“微生物-胶质细胞轴”的核心作用，靶向该通路已成为极具前景的治疗策略。通过益生菌、益生元、特定微生物代谢物或工程化微生物载体重塑肠道菌群，可精准地将小胶质细胞从神经炎症的“驱动者”转变为“调控者”。临床前证据显示，膳食类黄酮补充可通过调控菌群并提高丁酸盐水平，有效抑制小胶质细胞激活并改善认知功能。这预示着一种新型精准神经药理学范式：通过肠道靶向干预系统调控“脑免疫”。 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（如氟西汀）主要用于增强中枢5-羟色胺能传递，但新兴证据表明其药理作用也可能涉及脑肠轴的显著互动。体内大部分5-羟色胺由肠道嗜铬细胞合成，局部5-羟色胺信号影响肠道运动、分泌和免疫功能。SSRIs不仅在中枢和外周阻断5-羟色胺再摄取，还可改变胃肠道生理和微生物组成，可能通过直接抗菌活性实现。这些作用提示，在理解和应用SSRIs时需考虑脑肠轴动态。 神经内分泌与迷走神经通路 下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴是机体应对应激的主要神经内分泌系统，其功能受肠道微生物精细调控。肠道微生物通过产生SCFAs等代谢物并调控免疫反应，“编程”HPA轴的发育和应激反应。在正常生理条件下，脑肠轴信号有助于HPA轴的稳态调控，支持适应性神经内分泌应激反应。慢性应激和肠道菌群失调则与HPA轴过度激活相关，导致循环糖皮质激素（如皮质醇）持续升高。持久的高皮质醇血症具有神经毒性，可导致海马等应激敏感脑区神经元损伤和结构萎缩，损害情绪和认知功能——这在应激相关神经精神疾病中极为常见。 与HPA轴相对缓慢的体液调控不同，迷走神经（VN）提供了肠道与大脑之间最直接的物理界面和最快速的信号传递。其传入纤维精细支配肠道各层，能敏锐感知肠道环境变化。最新研究证实，特定肠道微生物及其代谢物是激活迷走神经的主要信号。例如，SCFAs和胆汁酸可直接激动迷走神经末梢上的特定受体，将化学信号转化为神经电信号，经孤束核传递至脑干及更高脑区。某些菌群（如脆弱拟杆菌）可刺激肠上皮胆碱能细胞产生乙酰胆碱，选择性激活迷走神经，最终投射至海马，产生快速抗癫痫和长期神经保护效应，形成“特定微生物-肠上皮细胞-迷走神经-脑靶区”的功能环路。 迷走神经刺激（VNS）不仅通过胆碱能抗炎通路发挥作用，还能直接影响神经元兴奋性和可塑性，促进去甲肾上腺素和5-羟色胺等关键神经递质释放，并上调脑源性神经营养因子（BDNF），从而改善治疗抵抗性抑郁和癫痫，并可能延缓神经退行性疾病进展。VNS与肠道微生物存在双向互动：VNS可通过调控肠道运动、分泌和屏障功能改变微生物组成，而微生物代谢物又可激活迷走神经传入，形成反馈环路。因此，VNS不应仅被视为抗炎装置，而应看作多模式神经调控器，能在多个层面影响神经递质平衡、神经可塑性和脑肠轴。 肠道屏障与血脑屏障 肠道屏障（肠上皮屏障）和血脑屏障是抵御有害物质、维持微环境稳定的重要防线，二者在脑肠轴中密切关联。肠道高通透性（俗称“漏肠”）是引发系统性炎症、破坏血脑屏障并最终损害神经健康的主要触发因素之一。 肠道菌群失调或肠黏膜损伤会导致肠上皮细胞间紧密连接蛋白（如闭锁蛋白和claudin）表达或功能降低，使屏障受损。肠腔内细菌及其毒性物质（内毒素LPS）等促炎成分进入门静脉和体循环，激活免疫细胞上的模式识别受体（如TLR4），引发TNF-α、IL-6和IL-1β等促炎细胞因子释放，形成慢性低度系统性炎症。 系统性炎症直接破坏血脑屏障。促炎细胞因子尤其是TNF-α和IL-1β可通过血管到达脑内皮细胞，激活NF-κB等炎症信号通路，导致claudin-5和闭锁蛋白等紧密连接蛋白丢失，使血脑屏障通透性增加。随后，外周的LPS、细胞因子及免疫细胞侵入脑实质，激活小胶质细胞，启动并放大神经炎症反应——这是阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病的核心病理特征。 肠道微生物代谢物对脑肠屏障轴具有双向调控作用。一方面，失调菌群可能过量产生有害代谢物，加剧系统炎症；另一方面，益生菌发酵膳食纤维产生的SCFAs（如丁酸盐和丙酸盐）可通过抑制HDAC和激活GPCRs上调两道屏障的紧密连接蛋白，保护屏障完整性。动物实验显示，SCFA补充可减轻脓毒症相关脑病模型中的肠道损伤和血脑屏障渗漏，并改善认知功能。因此，维持健康肠道菌群并确保充足SCFA产生，是稳定脑肠屏障轴的重要药理干预手段。 GBA：机制和药理学靶点。肠道菌群与中枢神经系统双向通讯通路示意图。左侧（肠腔）：肠道菌群产生神经活性代谢物，包括短链脂肪酸（SCFA）、胆汁酸（BA）和色氨酸衍生的代谢物，这些代谢物局部作用于肠内分泌细胞、免疫细胞和肠神经元。中间（肠壁和外周）：来自肠道的信号通过多种途径传递至中枢神经系统：（1）神经通路：微生物代谢物或肠嗜铬细胞衍生的血清素直接激活迷走神经传入纤维；（2）内分泌通路：肠道激素和微生物代谢物进入血液循环，作用于远端器官或穿过血脑屏障（BBB）；（3）免疫通路：微生物成分（例如脂多糖，LPS）和代谢物调节外周免疫细胞，改变影响中枢神经系统功能的细胞因子谱； （4）代谢途径：循环中的短链脂肪酸（SCFA）和其他代谢产物直接调节神经元和胶质细胞的功能。右图（中枢神经系统）：这些信号共同调节神经炎症、神经递质平衡、突触可塑性和血脑屏障（BBB）完整性，从而影响情绪、认知和行为。药物干预点（彩色方框突出显示）包括：迷走神经刺激（VNS）、SCFA受体（GPR41/43）、细胞因子信号通路（TNF-α、IL-6、NLRP3炎症小体）以及靶向肠道屏障和血脑屏障的紧密连接调节剂。 疾病药理学 微生物组成调控剂 调控肠道微生物组成的治疗策略是操纵脑肠轴药理学的基础。不同微生物调控剂可改变微生物结构与功能，影响肠道稳态，并间接调控免疫、代谢和神经信号通路，从而缓解神经疾病相关的病理过程。 肠道靶向抗生素（如利福昔明）是重要类别之一。该药口服后局部作用、吸收极少，可选择性抑制有害细菌，减少其产生的炎症刺激，实现微生物平衡，同时不显著干扰多样性。研究显示，利福昔明可降低促炎细胞因子和系统炎症水平，增强肠道屏障完整性，从而改善脑肠轴功能障碍相关的认知和神经损害。 益生菌、益生元和合生元是另一类广泛应用的微生物干预手段。这些疗法通过促进乳酸杆菌和双歧杆菌等有益菌株生长、增加SCFA合成并提供有益代谢物，增强肠道屏障、调控宿主免疫并减轻炎症。在神经炎症和神经退行性疾病动物模型中，益生菌还可抑制促炎细胞因子分泌并激活调节性T细胞。合生元则通过益生菌与益生元的协同作用，进一步优化肠道菌群并促进神经健康。 噬菌体疗法提供更特异的微生物调控方式。噬菌体可特异性感染并裂解特定细菌，避免对整个微生物群落的广泛干扰。目前该领域尚处于早期阶段，但在炎症性肠病中的应用已显示出通过清除致病菌间接调控免疫的潜力，为神经疾病中的特异性微生物调控提供了理论基础。 粪菌移植（FMT）则是直接重塑肠道微生物组成的热门方法，可快速增加微生物多样性，并在某些神经病理模型中改善神经功能。然而，其供体选择、标准化、病原体传播风险及长期疗效的不确定性仍需严格的临床和伦理评估。 微生物代谢物作为药物靶点 除了调控微生物组成，另一重要策略是直接针对微生物的功能输出——即作为脑肠通信直接化学介质的神经活性代谢物。 SCFAs（尤其是丁酸盐和丙酸盐）具有显著药理作用，可通过HDAC抑制、GPR41/43受体激活和小胶质细胞功能调控等多机制发挥效应。在阿尔茨海默病模型中，恢复SCFA水平可减轻神经炎症并改善认知功能；在自闭症谱系障碍模型中，结肠靶向丁酸盐递送系统可调控5-羟色胺合成和脑肠神经信号，改善行为学结局。 色氨酸-犬尿氨酸途径是调控神经兴奋/抑制平衡和免疫参数的关键药理节点。该途径产物比例失衡与抑郁症等疾病发病相关。药理干预旨在恢复平衡，包括抑制犬尿氨酸-3-单加氧酶以增加神经保护性犬尿氨酸酸，或使用其类似物和前体。 次级胆汁酸（如牛磺熊去氧胆酸）具有独特的神经保护药理作用，可穿过血脑屏障，通过激活法尼醇X受体和TGR5受体发挥抗凋亡、抗氧化和抗炎效应，已在多种神经退行性疾病模型中显示疗效并进入临床试验。 此外，γ-氨基丁酸（GABA）和5-羟色胺前体及其微生物合成菌株的补充，为神经精神疾病提供了直接的治疗机会。特定乳酸杆菌菌株可肠道合成GABA，临床试验显示其可改善失眠和焦虑症状，且尿GABA水平升高与症状减轻负相关。这标志着“精神活性益生菌”从概念走向临床应用。 针对SCFAs尤其是丁酸盐的药代动力学挑战（快速代谢、生物利用度低），研究者正在开发前药、纳米载体和脂溶性类似物等新型递送策略，以实现治疗浓度的中枢暴露。 免疫-炎症信号调控剂 另一重要方向是直接调控宿主免疫-炎症反应，该反应是微生物信号的关键下游效应器和神经病理的重要驱动因素。 靶向神经炎症信号通路是治疗阿尔茨海默病和帕金森病的核心策略。TNF-α抑制剂、IL-6阻滞剂和NLRP3炎症小体抑制剂显示出显著潜力。新型纳米抗体等小分子量制剂可改善血脑屏障穿透性；JAK抑制剂可阻断多细胞因子下游信号；NLRP3抑制剂（如高亲脂性前药NT-0796）则通过“脑内激活”设计实现病灶局部抑制。这些进展为精准调控中枢神经炎症开辟了新途径。 神经通路调控剂 与免疫信号调控并行，直接靶向神经通路尤其是迷走神经，是利用脑肠轴的另一互补策略。 迷走神经刺激（VNS）通过物理或电刺激激活迷走神经，是调控中枢自主神经系统的最直接方法。其抗炎作用主要依赖胆碱能抗炎通路（CAP）：刺激信号经迷走神经传入脑干，再通过传出纤维影响脾脏等外周免疫器官，最终通过α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAChR）抑制NF-κB和NLRP3，减少TNF-α和IL-6等促炎细胞因子释放。不同VNS模式（如经皮耳迷走神经刺激或植入式）对炎症介质的影响存在差异，刺激参数选择至关重要。 此外，药理学激活α7nAChR（如使用GTS-21、PNU-282987等激动剂）可模拟内源性乙酰胆碱抗炎信号，同时通过AMPK/mTOR自噬轴增强肠道紧密连接蛋白表达，兼具抗炎和屏障保护作用。某些临床药物（如右美托咪定）也可通过间接激活该通路发挥神经保护效应。 屏障靶向药物 最后一类重要干预聚焦于肠道屏障和血脑屏障的结构完整性。紧密连接调控剂旨在精准调控上皮和内皮细胞间的紧密连接蛋白复合物。例如，针对血脑屏障核心蛋白claudin-5的短肽或小分子抑制剂可暂时可逆地调节通透性，为药物递送创造时间窗；反之也可用于恢复屏障完整性。 zonulin抑制剂（如larazotide acetate）针对肠道异常通透性的核心调控途径，可稳定紧密连接并降低肠道通透性。虽主要作用于肠道，但zonulin通路也参与血脑屏障调控，因此可能通过不同给药方式用于中枢神经系统疾病。 血脑屏障稳定剂则直接强化受损屏障。针对Frizzled-4受体的工程化WNT激动剂可在缺血卒中模型中逆转屏障渗漏、减轻脑水肿和梗死体积，改善神经功能。其他新型靶点如金属蛋白酶Meprin β的调控，也为直接“强化”血脑屏障提供了分子基础。 胆囊-胆碱通路（GBA）的药理学靶向策略。概述主要治疗方法，并按其在GBA内的主要作用位点进行分类。A组（微生物群导向疗法）：旨在重塑微生物组成和功能的策略，包括：（i）使用抗生素（例如利福昔明）选择性地清除致病菌；（ii）使用益生菌和益生元来增强有益菌群和代谢产物；（iii）使用粪菌移植（FMT）进行全面的微生物群恢复；以及（iv）使用噬菌体疗法靶向清除特定菌株。B组（代谢物靶向策略）：侧重于微生物代谢物及其宿主受体的干预措施，包括作用于GPR41/43的短链脂肪酸（丁酸、丙酸、乙酸）、作用于TGR5和FXR的胆汁酸（TUDCA、CDCA）以及色氨酸-犬尿氨酸通路调节剂（IDO1抑制剂、KYNA类似物）。C组（免疫炎症调节剂）：靶向神经炎症的药物，包括TNF-α抑制剂（纳米抗体）、IL-6/JAK-STAT通路阻断剂（托珠单抗、巴瑞替尼）和NLRP3炎症小体抑制剂（MCC950、NT-0796）。D组（神经通路调节剂）：调节迷走神经信号的干预措施，包括电刺激迷走神经刺激（VNS）和靶向胆碱能抗炎通路的药物（α7nAChR激动剂，如GTS-21和PNU-282987）。E组（屏障靶向药物）：恢复肠道和血脑屏障完整性的策略，包括紧密连接调节剂（claudin-5调节剂）、zonulin抑制剂（醋酸拉拉唑肽）和血脑屏障稳定剂（WNT/β-catenin通路激动剂）。每类药物都为药物干预提供了不同的切入点，并有可能采用联合策略同时靶向多个节点。 脑肠轴理论应用于特定的疾病药理学 述针对微生物组成、代谢物、免疫信号、神经通路和屏障功能的药理策略原则上并非疾病特异性的，而是针对多种神经和精神疾病共有的病理生理机制。以下按具体疾病考察这些机制的表现及脑肠轴靶向干预的临床证据。 帕金森病 在帕金森病中，脑肠轴失调、肠道菌群失衡和炎症通路与α-突触核蛋白病理、胶质细胞激活及神经退行性过程密切相关。患者常表现为肠道功能障碍、产短链脂肪酸细菌减少以及有害菌增多。这些改变通过免疫、代谢和炎症途径促进疾病进展。临床前证据显示，肠道菌群失调加剧α-突触核蛋白聚集和神经炎症，而益生菌、抗生素（如利福昔明）或粪菌移植等干预可部分改善运动和非运动症状并降低炎症标志物。 临床转化仍面临挑战。小规模开放标签试验显示，含乳酸杆菌和双歧杆菌的益生菌可显著改善便秘（非运动症状），但对核心运动症状（UPDRS III部分）的改善不一致。利福昔明可降低外周炎症标志物，但因无法穿过血脑屏障，其作用主要局限于外周解毒。未来研究需基于基线肠道通透性或微生物特征对患者进行分层，并采用后生素制剂以确保稳定的药代动力学。 阿尔茨海默病 阿尔茨海默病中脑肠轴病理主要与系统性炎症、淀粉样病理和血脑屏障破坏相关。幽门螺杆菌感染等外源性因素可通过加剧菌群失调、促进基质金属蛋白酶-9升高和神经炎症加速tau病理和认知衰退。动物模型显示，食物加工过程中产生的碳聚合物等膳食风险因素可破坏肠壁，使LPS进入血液，通过TLR4-NF-κB通路诱导脑内神经炎症和突触功能障碍。 目前尚无获批的阿尔茨海默病药物直接以脑肠轴为作用机制。但临床前证据支持使用益生菌、粪菌移植或特定抗生素（如利福昔明）进行微生物调控。人体临床研究显示，这些干预对炎症有小幅改善，但对核心认知结局的影响不一致且较弱，提示动物模型结果难以直接外推至人类多因素病理。 多发性硬化 多发性硬化以自身免疫介导的中枢神经系统炎症和脱髓鞘为主要特征。患者肠道菌群常表现为促炎菌增多和抗炎菌减少，与外周免疫激活和促炎T细胞表型增强相关。临床前模型显示，肠道菌群显著影响Th17/Treg平衡并缓解中枢炎症，提示调控肠道菌群可能是多发性硬化的潜在药理干预途径。 目前临床药物（如干扰素、抗CD20抗体）未直接靶向脑肠轴，但益生菌和微生物调控作为辅助策略已在小规模试验中被探索以降低炎症复发率。临床证据仍处于早期阶段，需要更严谨的设计验证。 自闭症谱系障碍 在自闭症谱系障碍等神经发育疾病中，脑肠轴通过微生物代谢物影响关键发育窗口期的神经递质平衡和突触功能发挥关键作用。菌群失调及其代谢物（如SCFAs和酚类化合物）可破坏血脑屏障通透性、引发神经炎症并扰乱谷氨酸/GABA兴奋-抑制平衡。临床前模型显示，使用富含乳酸杆菌的供体进行靶向粪菌移植可恢复菌群、正常化前额叶Glu/GABA比例并改善社会行为。 临床证据主要来自小规模开放标签试验或病例系列。粪菌移植和特定益生菌（如鼠李糖乳杆菌）在部分儿童患者中显示出改善胃肠道症状和行为问题的潜力，但个体间疗效差异显著，这反映了人类微生物组的高度个性化以及自闭症本身的异质性。 抑郁症/焦虑症肠道微生物对神经递质系统的影响延伸至情绪调控。抑郁症和焦虑症患者常表现为肠道微生物多样性降低、促炎菌增多以及SCFA缺乏，可能损害神经递质合成和炎症调控。脑肠信号通过免疫、神经和内分泌途径影响情绪状态。 临床前证据显示，某些益生菌（称为精神益生菌）可缓解抑郁和焦虑样行为并降低炎症标志物。小规模临床试验也观察到对抑郁量表（如HAM-D）的改善，但大型随机对照试验的强有力证据仍有限。现有的抗抑郁药（如SSRIs/SNRIs）可能通过间接影响肠道信号（如5-羟色胺前体）发挥部分作用，但并非特异性靶向脑肠轴的药物。 卒中卒中后肠道菌群失调是脑肠轴调控急性神经损伤的重要方面，可影响血脑屏障完整性和神经炎症结局。且卒中后肠道屏障破坏导致的菌群失调和系统炎症会加重血脑屏障损伤和继发性脑损伤。 中风后肠道屏障破坏导致的菌群失调和全身炎症反应是中风治疗中常见的病理生理机制，会加重血脑屏障损伤和继发性脑损伤。药理学研究的一个方向是开发能够稳定血脑屏障的神经保护药物。例如，动物研究表明，内源性化合物N,N-二甲基色胺（MDMA）可通过作用于σ-1受体的状态，显著减少中风后的血脑屏障渗漏、脑水肿和神经炎症。 另一种有效的策略是采用替代血脑屏障的给药途径；例如，通过鼻腔给药能够靶向特定脑区缺血区域的工程纳米颗粒。这些基于机制的治疗方法在动物模型中展现出显著的治疗效果，并且与目前主要以再灌注为目标、缺乏有效神经保护剂的临床卒中治疗方法截然不同。 疾病-靶点-药物网络图：共同机制与治疗机遇。该示意图展示了肠-脑轴（GBA）功能障碍与神经和精神疾病之间具有代表性和主要病理生理靶点的关联，而非穷尽所有可能的相互作用。该图旨在突出疾病间共同机制的概念，以及靶向而非疾病特异性药物治疗的潜力。中心节点（黄色）代表多种疾病共有的核心病理生理过程：肠道菌群失调、肠道屏障损伤、神经炎症、免疫激活、血脑屏障（BBB）功能障碍和神经递质失调。左侧节点（蓝色）代表本综述中讨论的神经和精神疾病：帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）、多发性硬化症（MS）、自闭症谱系障碍（ASD）、抑郁/焦虑和卒中。连接中心节点和疾病节点的线条表示每条通路与每种疾病之间证据强度和临床相关性（实线：已确立；虚线：新兴或假设）。右侧节点（绿色）代表药物干预类别，按其主要作用机制分组：微生物群导向疗法（益生菌、粪菌移植、抗生素）、代谢物导向疗法（短链脂肪酸、胆汁酸）、免疫炎症调节剂（TNF-α抑制剂、IL-6阻滞剂、NLRP3抑制剂）、神经通路调节剂（迷走神经刺激、α7nAChR激动剂）以及屏障靶向药物（紧密连接调节剂、血脑屏障稳定剂）。 小结 总之，脑肠轴理论已成为多种神经和精神疾病病理生理过程中的关键枢纽，为相关的药理学创新提供了广阔空间。尽管临床前证据为概念验证提供了坚实支持，但向临床实践的转化仍受到显著限制，包括外周到中枢信号的间接性、缺乏稳健的药代动力学/药效学（PK/PD）数据、人类微生物组的高度异质性，以及部分安全性问题，解决这些问题需要多学科的合力。 脑肠轴靶向药理治疗的未来不在于“一刀切”的干预，而在于制定更精准的医学框架：整合微生物、代谢和临床数据，在正确的时间为正确的患者提供正确的干预。通过遵循这些原则，下一代脑肠轴导向疗法有望改变神经和精神疾病的治疗格局，从目前的疾病症状管理转向基于机制的、疾病修饰性干预策略。 参考文献： ·Li X, Zhou W, Yang S, Huang X and Zheng K (2026) Pharmacological interventions targeting the gut–brain axis in neurological disorders: mechanisms and translational applications. Front. Neurosci. 20:1806532. doi: 10.3389/fnins.2026.1806532

当全球目光被新冠疫苗和口服药牢牢吸引时，其他治疗领域的突破性候选物正悄悄酝酿下一场医疗革命。它们或已拿下关键数据，或即将敲响上市钟声，有望在未来数年内重塑生物制药的竞争格局。 1.1 ◉ Deucravacitinib——TYK2抑制剂的“皮肤清零”战 百时美施贵宝的口服选择性酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂Deucravacitinib在两项Ⅲ期POETYKPSO研究中大放异彩：每日6 mg剂量即可让PASI 75与sPGA 0/1双终点全部达标，皮肤清除率还优于安进口服药Otezla。对中重度斑块状银屑病患者而言，这是多年未见的“一键清零”方案。 1.2 ◉ 罗氟司特乳膏——外用PDE4抑制剂填补治疗空白 Arcutis的局部磷酸二酯酶-4（PDE4）抑制剂罗氟司特乳膏在DERMIS-1/2试验中展现高耐受：90%受试者完成8周治疗。斑块状银屑病赛道已拥挤，但外用给药方式让患者免受口服药副作用困扰，有望成为Otezla之后的又一标准外用药。 2.1 ◉ Tirzepatide——GIP+GLP-1双重激动剂的降糖新王 礼来的每周一次给药的葡萄糖依赖性胰岛素营养多肽（GIP）与胰高血糖素样肽-1（GLP-1）双重激动剂Tirzepatide在SURPASS-4研究中展示出惊人实力：对心血管高风险2型糖尿病患者，A1C降低幅度与体重减轻均优于甘精胰岛素。年底前递交上市申请，市场普遍期待其成为“周制剂”降糖王者。 2.2 ◉ Setmelanotide——MC4R激动剂的“饥饿刹车” Rhythm制药的寡肽类黑素皮质素-4受体（MC4R）激动剂Setmelanotide已拿下FDA与CHMP双路绿灯，针对POMC或LEPR缺陷型肥胖症患者抑制饥饿效果显著。一旦在欧盟正式获批，全球将再添一款“饿觉”抑制剂。 3.1 ◉ Mirikizumab——抗IL-23p19单抗的溃疡性结肠炎“急迫感清零” 礼来的人源化单克隆抗体Mirikizumab在LUCENT-1Ⅲ期研究中一举跨越主要及全部关键次要终点，显著降低中度至重度溃疡性结肠炎患者的排便急迫感。作为唯一涉足IL-23p19亚基的抗IL-23抗体，其前景被业内普遍看好。 3.2 ◉ Larazotide——修复“紧密连接”的乳糜泻新希望 9 Meters的Larazotide Acetate正在针对乳糜泻患者的Ⅲ期试验冲刺。药物可修复小肠“紧密连接”多蛋白粘附，在饭前给药即可阻断麸质触发炎症。对于严格无麸质饮食难以为继的患者，这无疑是福音。 BioMarin的实验性基因疗法Roctavian（valoctocogene roxaparvovec）在GENEr8-1Ⅲ期研究中纳入134名严重A型血友病患者，疗效与安全性均达到预设终点。若后续数据继续正面，公司计划2022年第二季度向FDA递交上市申请，血友病“一次给药、终身受益”的时代或加速到来。 5.1 ◉ Cabotegravir——每两个月注射一次的HIV暴露前预防“神器” ViiV Healthcare的口服与肌肉注射双剂型Cabotegravir已在美国获批治疗HIV感染。研究者正将其推向暴露前预防（PrEP）市场：Ⅲ期数据表明，每两个月注射一次的方案在病毒抑制率上优于每日口服恩曲他滨/替诺福韦。对吞咽困难或依从性差人群极具吸引力。 5.2 ◉ Lenacapavir——皮下注射半年一次的“重磅救火” 吉利德科学公司的HIV衣壳抑制剂Lenacapavir在Ⅱ/Ⅲ期CAPELLA试验中展现硬核实力：6个月皮下注射后，73%多重耐药患者病毒载量低于50拷贝/mL。联合默沙东Islatravir的方案预计下半年启动，注射时代或终结每日服药噩梦。 5.3 ◉ Molnupiravir——口服抗病毒的新冠门诊“灭火器” 默沙东与Ridgeback的核糖核苷类似物MolnupiravirⅡ期研究显示可降低新冠患者传染性。针对非住院人群的Ⅲ期试验正在进行，机制研究揭示药物通过加速病毒诱变“催生错误复制”从而抑制传播。若数据持续正面，这款口服小分子有望成为门诊轻症新冠患者的首选方案。 5.4 ◉ mRNA-1273.351——针对B.1.351变体的“加强版”疫苗 Moderna的二代mRNA-1273.351疫苗在Ⅱ期试验中展示出对南非B.1.351变体更强的中和抗体反应，且不良反应少于原疫苗。对于需要变异株“升级包”的市场而言，这款加强剂型无疑是一针定心丸。 5.5 ◉ 新冠siRNA纳米粒子——“99.9%清零”的黑科技 澳大利亚孟席斯健康研究所开发的针对SARS-CoV-2基因组的siRNA纳米粒子疗法在小鼠模型中可将肺病毒载量压到几乎为零。脂质纳米颗粒负责递送RNA干扰分子，为空气传播病毒感染提供了前所未有的精准打击手段。 5.6 ◉ EXO-CD24——吸入式外泌体让重症患者“三天出院” 以色列Ichilov医学中心研发的过表达CD24外泌体EXO-CD24在Ⅰ期试验中让30名中度至重症新冠患者全部康复，其中29人在3—5天内症状消失。研究认为药物可阻断细胞因子风暴，Ⅱ期已在希腊启动，吸入式疗法为呼吸窘迫患者带来新曙光。 6.1 ◉ YTX-7739——抑制SCD降低α-突触核蛋白毒性 Yumanity的YTX-7739在帕金森小鼠模型中显著提升运动技能并减少有毒蛋白聚集。公司通过平台发现：抑制硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD）可降低致病性α-突触核蛋白水平，为帕金森治疗打开全新靶点。 6.2 ◉ Donanemab——减缓认知下降三分之一的阿尔茨海默“救火队” 礼来的Donanemab在Ⅱ期TRAILBLAZER-ALZ研究中让患者认知能力下降速度放缓约三分之一，同时减少大脑tau蛋白沉积。在超过400种失败项目之后，Donanemab成为该领域仅存的几束希望之光之一。若后续试验继续成功，它或将率先改变阿尔茨海默病的临床轨迹。 7.1 ◉ Pirtobrutinib——三代BTK抑制剂刷新R/R B细胞瘤缓解率 礼来第三代布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂Pirtobrutinib（LOXO-305）在Ⅰ/Ⅱ期研究中让139名慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者总体反应率达63%，刷新复发或难治性疾病领域的数据天花板。 7.2 ◉ Asciminib——STAMP技术让Ph+CML患者提前看到“突破” 诺华STAMP新型ABL抑制剂Asciminib拿下FDA突破性疗法认定，覆盖费城染色体阳性慢性粒细胞白血病成年患者。对于无法耐受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的患者而言，这一认定意味着更早的干预与更低副作用的可能性。 7.3 ◉ Libtayo——抗PD-1组合拳打出64%客观缓解率 再生元PD-1抑制剂Libtayo（Cemiplimab）与fianlimab联合方案在未接受过抗PD-1治疗的黑色素瘤患者中取得64%客观缓解率，其中3例完全缓解、18例部分缓解；无进展生存期与Keytruda相比优势明显。对IO失败后的二线市场构成直接冲击。 7.4 ◉ AGEN1777——“双杀”PD-1+TIGIT的“双抗王者” Agenus双特异性抗体AGEN1777可在PD-1或TIGIT单药无效的肿瘤模型中发挥协同杀伤效应。5月百时美施贵宝以15.6亿美元获得全球独家授权，预示免疫抑制新靶点即将进入临床主战场。 7.5 ◉ Relatlimab——“翻倍无进展生存期”的黑素瘤新选择 百时美施贵宝LAG-3抗体Relatlimab联合Opdivo在一线黑色素瘤患者中位无进展生存期翻倍。相比Opdivo+Yervoy组合，该方案毒性更低、患者依从性更高，可能成为耐受差患者的优先方案。 7.6 ◉ Teclistamab——皮下给药的BCMA双特异抗体刷新MM反应率 强生BCMA×CD3双特异抗体Teclistamab在复发难治多发性骨髓瘤Ⅰ期研究中推荐剂量下客观反应率达73%，可皮下给药、操作简便；Ⅱ期已启动，为血液肿瘤患者提供更便捷的治疗选择。 7.7 ◉ Cilta-cel——国产CAR-T联手杨森冲刺B细胞淋巴瘤适应症 传奇生物与杨森合作的BCMA导向CAR-T疗法cilta-cel在Ⅰb/Ⅱ期CARTITUDE-1研究中展示出强劲疗效，目前已向FDA滚动提交BLA申请；若获批，将填补国产细胞疗法海外高端市场的空白。 7.8 ◉ Ziltivekimab——IL-6抑制剂改善透析患者贫血与炎症指标双杀诺和诺德收购Corvidia公司后的Ziltivekimab在晚期肾病伴高心血管风险患者中达到主要终点；另一项透析贫血研究亦显示可减少炎症发生，为透析人群提供新的治疗选择。诺和诺德借此布局免疫抑制+贫血管理双重赛道。NM21-1480Numab的三特异性抗体NM21-1480同时靶向癌细胞、激活T细胞与CD40蛋白，“PD-L1抑制剂+4-1BB激动剂”双功能设计已在早期体内研究展示强大抗肿瘤活性；基石药业通过区域独家授权获得大中华区及部分亚洲市场权益，为中国患者提前锁定国际化管线布局机会。基石药业通过区域独家授权获得大中华区及部分亚洲市场权益免疫肿瘤学赛道竞争愈发激烈；新机制、新靶点、新给药方式正不断刷新认知边界；更多创新药物正在实验室或临床阶段等待验证；它们有望在未来几年内彻底改变疾病治疗格局；为全球患者带来更安全、更有效、更便捷的健康解决方案