Larazotide

当全球目光被新冠疫苗和口服药牢牢吸引时，其他治疗领域的突破性候选物正悄悄酝酿下一场医疗革命。它们或已拿下关键数据，或即将敲响上市钟声，有望在未来数年内重塑生物制药的竞争格局。 1.1 ◉ Deucravacitinib——TYK2抑制剂的“皮肤清零”战 百时美施贵宝的口服选择性酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂Deucravacitinib在两项Ⅲ期POETYKPSO研究中大放异彩：每日6 mg剂量即可让PASI 75与sPGA 0/1双终点全部达标，皮肤清除率还优于安进口服药Otezla。对中重度斑块状银屑病患者而言，这是多年未见的“一键清零”方案。 1.2 ◉ 罗氟司特乳膏——外用PDE4抑制剂填补治疗空白 Arcutis的局部磷酸二酯酶-4（PDE4）抑制剂罗氟司特乳膏在DERMIS-1/2试验中展现高耐受：90%受试者完成8周治疗。斑块状银屑病赛道已拥挤，但外用给药方式让患者免受口服药副作用困扰，有望成为Otezla之后的又一标准外用药。 2.1 ◉ Tirzepatide——GIP+GLP-1双重激动剂的降糖新王 礼来的每周一次给药的葡萄糖依赖性胰岛素营养多肽（GIP）与胰高血糖素样肽-1（GLP-1）双重激动剂Tirzepatide在SURPASS-4研究中展示出惊人实力：对心血管高风险2型糖尿病患者，A1C降低幅度与体重减轻均优于甘精胰岛素。年底前递交上市申请，市场普遍期待其成为“周制剂”降糖王者。 2.2 ◉ Setmelanotide——MC4R激动剂的“饥饿刹车” Rhythm制药的寡肽类黑素皮质素-4受体（MC4R）激动剂Setmelanotide已拿下FDA与CHMP双路绿灯，针对POMC或LEPR缺陷型肥胖症患者抑制饥饿效果显著。一旦在欧盟正式获批，全球将再添一款“饿觉”抑制剂。 3.1 ◉ Mirikizumab——抗IL-23p19单抗的溃疡性结肠炎“急迫感清零” 礼来的人源化单克隆抗体Mirikizumab在LUCENT-1Ⅲ期研究中一举跨越主要及全部关键次要终点，显著降低中度至重度溃疡性结肠炎患者的排便急迫感。作为唯一涉足IL-23p19亚基的抗IL-23抗体，其前景被业内普遍看好。 3.2 ◉ Larazotide——修复“紧密连接”的乳糜泻新希望 9 Meters的Larazotide Acetate正在针对乳糜泻患者的Ⅲ期试验冲刺。药物可修复小肠“紧密连接”多蛋白粘附，在饭前给药即可阻断麸质触发炎症。对于严格无麸质饮食难以为继的患者，这无疑是福音。 BioMarin的实验性基因疗法Roctavian（valoctocogene roxaparvovec）在GENEr8-1Ⅲ期研究中纳入134名严重A型血友病患者，疗效与安全性均达到预设终点。若后续数据继续正面，公司计划2022年第二季度向FDA递交上市申请，血友病“一次给药、终身受益”的时代或加速到来。 5.1 ◉ Cabotegravir——每两个月注射一次的HIV暴露前预防“神器” ViiV Healthcare的口服与肌肉注射双剂型Cabotegravir已在美国获批治疗HIV感染。研究者正将其推向暴露前预防（PrEP）市场：Ⅲ期数据表明，每两个月注射一次的方案在病毒抑制率上优于每日口服恩曲他滨/替诺福韦。对吞咽困难或依从性差人群极具吸引力。 5.2 ◉ Lenacapavir——皮下注射半年一次的“重磅救火” 吉利德科学公司的HIV衣壳抑制剂Lenacapavir在Ⅱ/Ⅲ期CAPELLA试验中展现硬核实力：6个月皮下注射后，73%多重耐药患者病毒载量低于50拷贝/mL。联合默沙东Islatravir的方案预计下半年启动，注射时代或终结每日服药噩梦。 5.3 ◉ Molnupiravir——口服抗病毒的新冠门诊“灭火器” 默沙东与Ridgeback的核糖核苷类似物MolnupiravirⅡ期研究显示可降低新冠患者传染性。针对非住院人群的Ⅲ期试验正在进行，机制研究揭示药物通过加速病毒诱变“催生错误复制”从而抑制传播。若数据持续正面，这款口服小分子有望成为门诊轻症新冠患者的首选方案。 5.4 ◉ mRNA-1273.351——针对B.1.351变体的“加强版”疫苗 Moderna的二代mRNA-1273.351疫苗在Ⅱ期试验中展示出对南非B.1.351变体更强的中和抗体反应，且不良反应少于原疫苗。对于需要变异株“升级包”的市场而言，这款加强剂型无疑是一针定心丸。 5.5 ◉ 新冠siRNA纳米粒子——“99.9%清零”的黑科技 澳大利亚孟席斯健康研究所开发的针对SARS-CoV-2基因组的siRNA纳米粒子疗法在小鼠模型中可将肺病毒载量压到几乎为零。脂质纳米颗粒负责递送RNA干扰分子，为空气传播病毒感染提供了前所未有的精准打击手段。 5.6 ◉ EXO-CD24——吸入式外泌体让重症患者“三天出院” 以色列Ichilov医学中心研发的过表达CD24外泌体EXO-CD24在Ⅰ期试验中让30名中度至重症新冠患者全部康复，其中29人在3—5天内症状消失。研究认为药物可阻断细胞因子风暴，Ⅱ期已在希腊启动，吸入式疗法为呼吸窘迫患者带来新曙光。 6.1 ◉ YTX-7739——抑制SCD降低α-突触核蛋白毒性 Yumanity的YTX-7739在帕金森小鼠模型中显著提升运动技能并减少有毒蛋白聚集。公司通过平台发现：抑制硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD）可降低致病性α-突触核蛋白水平，为帕金森治疗打开全新靶点。 6.2 ◉ Donanemab——减缓认知下降三分之一的阿尔茨海默“救火队” 礼来的Donanemab在Ⅱ期TRAILBLAZER-ALZ研究中让患者认知能力下降速度放缓约三分之一，同时减少大脑tau蛋白沉积。在超过400种失败项目之后，Donanemab成为该领域仅存的几束希望之光之一。若后续试验继续成功，它或将率先改变阿尔茨海默病的临床轨迹。 7.1 ◉ Pirtobrutinib——三代BTK抑制剂刷新R/R B细胞瘤缓解率 礼来第三代布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂Pirtobrutinib（LOXO-305）在Ⅰ/Ⅱ期研究中让139名慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者总体反应率达63%，刷新复发或难治性疾病领域的数据天花板。 7.2 ◉ Asciminib——STAMP技术让Ph+CML患者提前看到“突破” 诺华STAMP新型ABL抑制剂Asciminib拿下FDA突破性疗法认定，覆盖费城染色体阳性慢性粒细胞白血病成年患者。对于无法耐受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的患者而言，这一认定意味着更早的干预与更低副作用的可能性。 7.3 ◉ Libtayo——抗PD-1组合拳打出64%客观缓解率 再生元PD-1抑制剂Libtayo（Cemiplimab）与fianlimab联合方案在未接受过抗PD-1治疗的黑色素瘤患者中取得64%客观缓解率，其中3例完全缓解、18例部分缓解；无进展生存期与Keytruda相比优势明显。对IO失败后的二线市场构成直接冲击。 7.4 ◉ AGEN1777——“双杀”PD-1+TIGIT的“双抗王者” Agenus双特异性抗体AGEN1777可在PD-1或TIGIT单药无效的肿瘤模型中发挥协同杀伤效应。5月百时美施贵宝以15.6亿美元获得全球独家授权，预示免疫抑制新靶点即将进入临床主战场。 7.5 ◉ Relatlimab——“翻倍无进展生存期”的黑素瘤新选择 百时美施贵宝LAG-3抗体Relatlimab联合Opdivo在一线黑色素瘤患者中位无进展生存期翻倍。相比Opdivo+Yervoy组合，该方案毒性更低、患者依从性更高，可能成为耐受差患者的优先方案。 7.6 ◉ Teclistamab——皮下给药的BCMA双特异抗体刷新MM反应率 强生BCMA×CD3双特异抗体Teclistamab在复发难治多发性骨髓瘤Ⅰ期研究中推荐剂量下客观反应率达73%，可皮下给药、操作简便；Ⅱ期已启动，为血液肿瘤患者提供更便捷的治疗选择。 7.7 ◉ Cilta-cel——国产CAR-T联手杨森冲刺B细胞淋巴瘤适应症 传奇生物与杨森合作的BCMA导向CAR-T疗法cilta-cel在Ⅰb/Ⅱ期CARTITUDE-1研究中展示出强劲疗效，目前已向FDA滚动提交BLA申请；若获批，将填补国产细胞疗法海外高端市场的空白。 7.8 ◉ Ziltivekimab——IL-6抑制剂改善透析患者贫血与炎症指标双杀诺和诺德收购Corvidia公司后的Ziltivekimab在晚期肾病伴高心血管风险患者中达到主要终点；另一项透析贫血研究亦显示可减少炎症发生，为透析人群提供新的治疗选择。诺和诺德借此布局免疫抑制+贫血管理双重赛道。NM21-1480Numab的三特异性抗体NM21-1480同时靶向癌细胞、激活T细胞与CD40蛋白，“PD-L1抑制剂+4-1BB激动剂”双功能设计已在早期体内研究展示强大抗肿瘤活性；基石药业通过区域独家授权获得大中华区及部分亚洲市场权益，为中国患者提前锁定国际化管线布局机会。基石药业通过区域独家授权获得大中华区及部分亚洲市场权益免疫肿瘤学赛道竞争愈发激烈；新机制、新靶点、新给药方式正不断刷新认知边界；更多创新药物正在实验室或临床阶段等待验证；它们有望在未来几年内彻底改变疾病治疗格局；为全球患者带来更安全、更有效、更便捷的健康解决方案