RAG-01

——技术破壁、临床转化加速，中国创新药迎全球突破      2026年开年，细胞治疗领域延续了2025年的火热态势，仅1月单月融资事件达17起，总额近40亿元，其中9家细胞治疗企业吸金超30亿元，成为生物创新药赛道绝对领跑者。资本聚焦高壁垒技术突破与临床转化，实体瘤治疗、通用型细胞疗法、体内CAR-T等方向表现尤为亮眼。本文梳理融资动态，解析行业趋势，带您看懂细胞治疗的新风口。（可以点赞收藏）一、免疫细胞治疗：实体瘤突破成主战场1. CAR-T疗法：从血液瘤到实体瘤的跨越 原启生物：靶向GPC3的CAR-T药物Ori-C101针对晚期肝细胞癌，即将进入Ⅱ期临床，有望成为全球首款获批的肝癌CAR-T疗法。其双靶点CAR-T（Claudin 18.2/MSLN）通过“AND”逻辑门控设计，降低脱靶毒性，已获IND批准。 沙砾生物：完成超6亿元C轮融资，推进TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）疗法在实体瘤的临床转化，其核心管线覆盖宫颈癌、结直肠癌等适应症。2. 新型免疫细胞技术：通用型与体内疗法崛起 Orca Bio：同种异体CAR-T疗法Orca-T针对血液肿瘤，FDA已受理其BLA申请，PDUFA日期为2026年4月。其72小时快速生产体系为规模化应用提供可能。 STRM.BIO：获1640万美元种子轮融资，开发“巨核细胞来源囊泡”非病毒递送平台，推动in vivo CAR-T研发，突破病毒载体限制。二、iPSC衍生细胞治疗：通用型解决方案受热捧 iPSC（诱导多能干细胞）技术凭借“通用型细胞来源”特性，解决异体排斥与细胞短缺难题，成为资本布局重点： 士泽生物：完成4亿元B/B+轮及C1轮融资，专注于帕金森病、脊髓损伤等神经系统疾病的iPSC衍生细胞治疗，获三生制药、礼来亚洲基金等加持。 跃赛生物：近亿元A+轮融资加速人多能干细胞技术临床转化，布局帕金森病、血液瘤等管线。三、基因与细胞治疗融合：AAV、核酸药物齐头并进1. AAV基因治疗：临床数据亮眼 星奥拓维：获近亿元融资，其OTOF基因治疗先天性耳聋项目在IIT研究中使患者听力恢复至接近自然水平。 安龙生物：AL-001针对湿性黄斑变性，创新脉络膜上腔给药方案降低炎症风险，推进Ⅱ期临床。2. 小核酸药物：罕见病与慢性病突破 瑞博生物：港股上市募资18亿港元，成为“小核酸第一股”；其针对2型糖尿病的RAG-01项目进入关键临床。 Plozasiran：全球首款FCS（家族性乳糜微粒血症）小核酸药物获批，年注射4次即可控制病情。四、颠覆性技术：AI+类器官、纳米递送改写研发逻辑1. 类器官+AI加速药物发现 希格生科：获8000万元A轮融资，全球首个“类器官+AI”平台推进实体瘤管线，首条管线SIGX1094获盖伦奖提名。2. 纳米递送技术突破血脑屏障 弼领生物：超2亿元B轮融资，NMPDC®平台实现肿瘤深部渗透，适配胶质瘤、实体瘤等多适应症。五、资本市场趋势：技术壁垒与临床价值成核心 资金向头部集中：亿元级融资占比65%，优先选择临床数据明确、技术路径差异化的企业（如原启生物双靶点设计、士泽生物iPSC规模化生产）。 国际化布局加速：原启生物、Orca Bio等企业通过FDA/NMPA双轨推进，瞄准全球市场。 政策与产业链协同：手术机器人收费标准化、CGT CDMO产能扩张（如宜明细胞、沙砾生物）为细胞治疗商业化铺路。结语：细胞治疗进入“技术兑现期” 2026年，细胞治疗正从实验室走向临床，技术突破（如体内CAR-T、iPSC通用型）与资本加持（单笔融资超10亿元）形成共振。未来，谁能在实体瘤、神经系统疾病等领域率先突破，谁将定义下一代治疗标准。 关注我们，获取全球生物医药前沿动态！ 本文数据来源：动脉网、华兴资本周报、企业公告等

小核酸药物：解锁基因密码的 “神奇钥匙” 在生物医药的广阔版图中，小核酸药物宛如一颗冉冉升起的新星，正以其独特的作用机制和显著的治疗优势，吸引着全球科研人员和医药企业的目光，为众多难治性疾病的治疗带来了新的曙光。 小核酸药物，从定义上来说，是一类长度较短（通常碱基或碱基对少于 30）的单链或双链核酸药物分子 。别小看这些小小的分子，它们却蕴含着巨大的能量。与传统药物作用于蛋白质靶点不同，小核酸药物直接作用于基因表达调控层面，通过碱基互补配对的方式，精准地作用于细胞内的 mRNA，进而调控蛋白质的表达，从根源上对疾病进行干预。 打个比方，如果把人体的基因比作一本复杂的生命密码书，那么 mRNA 就像是从这本书中抄录出来的 “执行手册”，指导着蛋白质的合成。而小核酸药物就像是一把 “神奇钥匙”，能够精准识别并结合到 mRNA 这本 “执行手册” 上，阻止错误的指令被执行，从而达到治疗疾病的目的。 再从作用机制的细节来看，常见的小核酸药物如反义寡核苷酸（ASO），它就像一个 “分子警察”，通过与靶 mRNA 特异性结合，阻断 mRNA 的翻译过程，让错误的蛋白质无法合成；小干扰 RNA（siRNA）则更像是一把 “分子剪刀”，它可以在细胞内被加工成具有活性的 RNA 诱导沉默复合体（RISC），然后识别并切割与之互补配对的 mRNA，使其降解，从而实现对特定基因表达的沉默。 这种作用机制与传统的小分子药物和抗体药物有着本质的区别。传统小分子药物通常是通过与蛋白质的活性位点结合，来调节蛋白质的功能；抗体药物则是利用抗体与抗原的特异性结合，来发挥免疫调节或靶向杀伤的作用。但它们都受到蛋白质靶点可及性的限制，很多疾病相关的蛋白质难以成为有效的药物靶点。而小核酸药物以 RNA 为靶点，理论上可以靶向人类基因组中所有致病基因，极大地拓展了药物研发的靶点范围 。从萌芽到崛起：小核酸药物的华丽蜕变 小核酸药物的发展历程，宛如一部跌宕起伏的传奇史诗，充满了无数科研人员的智慧与坚持。其起源可以追溯到 20 世纪 70 年代末，1978 年，哈佛大学的科学家首次提出了反义核酸的概念 ，这一开创性的想法，犹如在黑暗中点亮了一盏明灯，为小核酸药物的研发拉开了序幕。但在最初的探索阶段，小核酸药物面临着重重挑战。未经修饰的小核酸药物在临床试验中并未取得预期的疗效，并且容易引起免疫相关的毒性 ，这使得大型制药公司在 2010 年左右纷纷退出 RNAi 领域，整个行业陷入了低迷期，研发进展缓慢，犹如在荆棘丛中艰难前行。 然而，科研人员们并没有放弃。随着科技的不断进步，一系列关键技术取得了重大突破，成为了小核酸药物发展的转折点。在化学修饰技术方面，通过对小核酸分子进行巧妙的修饰，成功增强了其在血液中的稳定性，降低了免疫原性，就像是给小核酸穿上了一层坚固的 “铠甲”，使其能够在体内更好地发挥作用；递送系统技术的发展更是关键，其中，脂质纳米颗粒（LNP）和 GalNac 递送系统的出现，有效解决了小核酸药物难以进入细胞的难题，让小核酸能够精准地抵达 “战场”，发挥治疗效果。 2016 年，成为了小核酸药物发展历程中的一个重要里程碑。这一年，多款重磅小核酸药物陆续上市，如 eteplirsen 和诺西那生等，它们在遗传罕见病领域取得了重大突破，成功结束了部分罕见病患者无药可用的困境，也让人们重新看到了小核酸药物的巨大潜力。此后，小核酸药物的发展驶入了快车道，越来越多的药物获批上市，适应症范围也不断扩大，从最初的罕见病逐渐拓展到常见病领域 。 2018 年，全球首款 siRNA 药物 patisiran 获批用于转甲状腺素蛋白家族性淀粉样多发性神经病，标志着 siRNA 药物时代的正式来临；2021 年，诺华推出的全球首款用于常见慢性病治疗的小核酸药物 Inclisiran 获批，更是被视作小核酸从罕见病走向常见病治疗的重要转折点 ，为慢性病治疗带来了新的希望。独特优势：小核酸药物凭什么 “出圈” 小核酸药物之所以能在竞争激烈的医药领域迅速 “出圈”，成为科研和临床关注的焦点，得益于其诸多独特的优势。靶点选择：突破传统，无限可能 传统药物的靶点主要集中在蛋白质上，然而在人类基因组编码的蛋白质中，仅有约 1.5%（对应约 2 万个蛋白质）能够成为药物作用的靶点，其中与疾病相关的更是仅占 10%-15% ，这极大地限制了传统药物的研发范围。而小核酸药物以 RNA 为靶点，理论上能够靶向人类基因组中所有致病基因，其潜在靶点不仅涵盖与未成药或难成药蛋白质相关的 mRNA，还包括大量的非编码 RNA，这使得可治疗靶点的范围大幅拓展，为攻克更多疑难杂症提供了可能。研发效率：化繁为简，快速迭代 小分子药物的研发过程就像是在茫茫大海中寻找特定形状的 “拼图”，需要与复杂多变的蛋白质结构相匹配，早期开发和筛选工作不仅复杂，而且先导化合物的发现往往依赖于运气，分子优化更是需要进行大量的筛选，耗时费力。抗体药物的筛选则涉及动物免疫和人源化等繁琐步骤，制备周期长，批次间差异也较大。而小核酸药物的研发则相对简单直接，一旦明确致病基因序列，就可以快速设计与之互补的核酸链，就像按照图纸搭建积木一样，早期开发速度快，并且整套技术流程具有很强的可重复性。例如，Alnylam 公司凭借其高效的 RNAi 研发平台，整体药物开发成功率高达 64.3% ，远高于创新药全行业 5.7% 的平均水平，这充分体现了小核酸药物在研发效率上的巨大优势。治疗效果：精准出击，疗效显著 小核酸药物就像是经过精准训练的 “狙击兵”，能够高精度、特异性地靶向致病基因的 mRNA，从疾病发生的上游环节调控基因表达，并且可以在单碱基水平实现序列特异性，这使得它能够最大限度地减少对非疾病相关基因或细胞过程的影响，降低脱靶效应，从而在疗效和安全性方面展现出核心优势。以遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTR-PN）为例，传统治疗方法往往难以取得理想效果，而小核酸药物 patisiran 通过特异性沉默致病基因的 mRNA，有效降低了血清中转甲状腺素蛋白（TTR）的水平，显著改善了患者的症状，为这类患者带来了新的希望 。耐药性：直击根源，无惧耐药 在疾病治疗过程中，耐药性是一个令人头疼的问题。抗体和小分子药物主要通过调节细胞信号通路和代谢等方式发挥作用，长期使用可能会导致细胞通过上调补偿通路或降低抗原表达等方式产生耐药性。而小核酸药物直接作用于上游基因表达，从根源上阻断致病蛋白的产生，就像是切断了 “问题根源”，因此相对不易产生耐药性，为长期治疗提供了更可靠的保障。给药间隔：长效持久，便捷省心 对于患者来说，频繁给药不仅麻烦，还可能影响生活质量和治疗依从性。小核酸药物在这方面具有独特的优势，一旦进入细胞内并与靶 mRNA 结合，就能触发 RNA 降解或翻译阻断，在靶基因被沉默后，生物体需要一定时间合成新的 mRNA 或蛋白质来恢复功能，这个细胞基因表达的自然周期使得小核酸药物的作用时间相对更长，药效通常可以持续数月甚至 1 年 。比如治疗高胆固醇血症的 Inclisiran，患者仅需每半年皮下注射一次，大大提高了患者的依从性，尤其适合慢性病的长期管理，让患者能够更轻松地接受治疗 。临床应用：小核酸药物的 “战场” 初显 小核酸药物的临床应用领域极为广泛，犹如一把万能钥匙，为多种疾病的治疗开辟了新的路径，展现出了巨大的治疗潜力。遗传病与罕见病：黑暗中的曙光 对于许多遗传病和罕见病患者来说，小核酸药物就像是一道划破黑暗的曙光。像脊髓性肌萎缩症（SMA），这是一种常染色体隐性遗传病，发病率约为 1/6000 - 1/10000 ，每 40 - 50 个人中就有一个是携带者。患者由于运动神经元存活基因 1（SMN1）缺失或突变，导致运动神经元退化，肌肉萎缩无力，严重影响生活质量，甚至危及生命 。而诺西那生钠注射液的出现，改写了无数 SMA 患者的命运。它作为一种反义寡核苷酸药物，能够精准地与 SMN2 前体 mRNA 结合，改变其剪接方式，增加功能性 SMN 蛋白的产生，从而改善患者的运动功能，提高生存率 。自上市以来，已经让众多 SMA 患者重燃生活的希望，开启了全新的人生篇章。 又如遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR），这是一种由转甲状腺素蛋白错误折叠并沉积在组织中引起的罕见病，会导致进行性多系统损害，严重威胁患者生命 。小核酸药物 patisiran 和 Inotersen 通过靶向沉默转甲状腺素蛋白（TTR）的 mRNA，有效降低了 TTR 的水平，显著改善了 ATTR 患者的症状，延缓了疾病进展 。这些成功案例，让我们看到了小核酸药物在遗传病和罕见病治疗领域的巨大潜力，为那些被罕见病折磨的患者带来了生的希望 。慢性病：长期管理的新希望 在慢性病治疗领域，小核酸药物也展现出了独特的优势，为患者的长期管理带来了新的希望。以心血管疾病为例，它作为全球范围内的主要死因，严重威胁着人类的健康 。高胆固醇血症是心血管疾病的重要危险因素之一，传统的降脂药物需要患者长期甚至终身服用，且部分患者对药物的耐受性和依从性较差 。而 Inclisiran 的出现，为高胆固醇血症患者带来了福音。它是一种靶向 PCSK9 基因的小干扰 RNA 药物，通过皮下注射给药，每年仅需注射 2 次，就能持续有效地降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）水平 。临床试验结果显示，Inclisiran 治疗组的 LDL - C 水平在第 18 个月时较基线降低了 52.6% ，显著优于安慰剂组。这种长效、便捷的治疗方式，大大提高了患者的治疗依从性，为心血管疾病的预防和治疗提供了新的有力武器 。 再看慢性乙肝，这是一种由乙肝病毒（HBV）感染引起的慢性传染病，全球约有 2.57 亿慢性乙肝患者 。目前的治疗方法主要是核苷（酸）类似物和干扰素，虽然能有效抑制病毒复制，但难以实现乙肝表面抗原（HBsAg）的清除，无法达到临床治愈 。小核酸药物的研发为慢性乙肝的治疗带来了新的突破方向。如 Arrowhead 公司的 ARC - 520，它是一种靶向 HBV mRNA 的 siRNA 药物，在临床试验中显示出了良好的降低 HBsAg 水平的效果 。部分患者在接受 ARC - 520 治疗后，HBsAg 水平显著下降，甚至实现了功能性治愈，为慢性乙肝的临床治愈带来了新的曙光 。肿瘤：精准治疗的新利器 肿瘤治疗一直是医学领域的研究热点和难点，小核酸药物作为精准治疗的新利器，为肿瘤患者带来了新的生机。在肿瘤发生发展过程中，许多关键基因的异常表达起着重要作用 。小核酸药物能够通过靶向这些关键基因，实现对肿瘤细胞生长、增殖、转移等过程的精准调控 。例如，装载 siRNA 的脂质纳米粒子药物 Atu027，它以蛋白激酶 N3（PKN3）为靶标，PKN3 是 PI3K 通路的效应物，与肿瘤细胞的生长、分化等密切相关 。动物实验表明，Atu027 能够有效下调血管内皮中 PKN3 基因的表达，从而抑制肿瘤的生长和转移 。临床实验也显示，Atu027 具有良好的耐受性，部分晚期实体肿瘤患者在接受治疗后病情得到了有效控制 。 又如中美瑞康的 RAG - 01，这是一种创新性的小激活 RNA（saRNA）疗法，旨在上调 p21 肿瘤抑制基因的表达 。在治疗非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的 1 期临床试验中，RAG - 01 展现出了显著的疗效和良好的安全性 。在接受卡介苗（BCG）治疗失败的患者中，最低两个剂量组的原位癌（CIS）患者完全缓解率（CR）达到 66.7% ，且所有不良事件严重程度均为 2 级或以下 。这些令人振奋的结果，充分展示了小核酸药物在肿瘤治疗领域的巨大潜力，有望为更多肿瘤患者带来治愈的希望 。挑战与突破：小核酸药物的 “成长烦恼” 尽管小核酸药物前景广阔，但在发展的道路上，它也面临着一系列严峻的挑战，就像成长中的少年，有着自己的 “烦恼”，需要不断突破才能茁壮成长。技术瓶颈：递送与稳定性之困 小核酸药物的 “旅程” 充满艰难险阻。由于其分子结构的特殊性，它在体内很容易被核酸酶降解，就像脆弱的小船在波涛汹涌的大海中，随时可能被吞噬 。而且，小核酸药物属于亲水性大分子，难以穿过疏水性的细胞膜进入细胞内发挥作用，这就如同给它设置了一道难以跨越的 “高墙” 。 为了克服这些难题，科研人员们绞尽脑汁，在递送系统和化学修饰技术上不断探索创新。脂质纳米颗粒（LNP）和 GalNac 递送系统的出现，为小核酸药物的递送带来了希望的曙光 。LNP 就像是一个坚固的 “护航舰队”，能够将小核酸药物包裹其中，保护它不被核酸酶降解，并且帮助它顺利进入细胞；GalNac 则像一个精准的 “导航仪”，通过与肝细胞表面的 ASGPR 受体特异性结合，实现小核酸药物向肝脏的高效递送 。在化学修饰方面，对小核酸分子的磷酸骨架、核糖、碱基等进行修饰，就像是给小核酸药物穿上了一层坚固的 “铠甲”，有效增强了其在血液中的稳定性，降低了免疫原性 。生产成本：居高不下的 “门槛” 小核酸药物的研发和生产成本居高不下，这无疑给其广泛应用和普及带来了巨大的阻碍 。从研发环节来看，小核酸药物的研发需要综合运用分子生物学、化学修饰技术和递送系统设计等多学科的先进技术，技术门槛高，研发周期长，投入成本巨大 。在生产过程中，小核酸药物的合成工艺复杂，对生产设备和技术要求极高，原材料成本也较为昂贵，导致其生产成本远远高于传统药物 。以某款已上市的小核酸药物为例，其年治疗费用高达数十万美元，这让许多患者望而却步 。 为了降低成本，科研人员和企业积极采取各种措施。在研发阶段，通过优化研发流程，提高研发效率，降低研发成本；在生产环节，不断改进合成工艺，提高生产效率，降低原材料消耗，同时加强供应链管理，降低采购成本 。一些企业还通过与高校、科研机构合作，共享研发资源，共同攻克技术难题，进一步降低研发和生产成本 。市场认知：有待提升的 “知名度” 在市场推广方面，小核酸药物作为一种新型药物，许多医生和患者对其了解有限，市场认知度和接受度有待提高 。一些医生对小核酸药物的作用机制、疗效和安全性存在疑虑，在临床应用中不敢轻易尝试；患者也因为对小核酸药物缺乏了解，担心治疗效果和副作用，对其持观望态度 。 为了提高市场认知度，药企和科研机构加大了宣传推广力度。通过举办学术会议、开展临床试验、发布研究成果等方式，向医生和患者普及小核酸药物的相关知识，展示其治疗优势和安全性 。同时，积极与医疗机构、医保部门沟通合作，争取将更多小核酸药物纳入医保报销范围，提高患者的可及性 。一些药企还开展了患者教育活动，通过线上线下相结合的方式，为患者提供咨询和指导，帮助患者更好地了解和接受小核酸药物治疗 。未来可期：小核酸药物的星辰大海 展望未来，小核酸药物领域充满了无限的可能性，宛如一片广阔无垠的星辰大海，等待着我们去探索和开拓。 在技术突破方面，科研人员们将持续深入研究，不断优化小核酸药物的设计和性能。递送系统将更加精准高效，有望实现对更多组织和器官的靶向递送，打破目前主要局限于肝脏等特定组织的困境，让小核酸药物能够精准地到达身体的各个角落，发挥治疗作用。化学修饰技术也将不断创新，进一步提高小核酸药物的稳定性和生物利用度，降低毒副作用，使其更加安全有效 。 从市场拓展的角度来看，小核酸药物的市场规模有望持续快速增长。随着越来越多的小核酸药物获批上市，以及对其疗效和安全性的进一步验证，医生和患者对小核酸药物的认知度和接受度将不断提高。小核酸药物的适应症范围也将不断扩大，从目前的罕见病、慢性病、肿瘤等领域，逐渐拓展到更多疾病领域，如神经系统疾病、自身免疫性疾病等，为更多患者带来希望 。同时，随着技术的进步和成本的降低，小核酸药物的价格也将更加亲民，提高患者的可及性，进一步推动市场的发展 。 在疾病治疗领域，小核酸药物将为攻克更多疑难杂症提供有力武器。对于单基因遗传病，小核酸药物有望实现根本性的治疗，通过精准地修复或沉默致病基因，让患者摆脱疾病的困扰，重获健康生活 。在慢性病治疗方面，小核酸药物将凭借其长效、便捷的优势，成为慢性病长期管理的重要手段，提高患者的生活质量，减轻社会和家庭的医疗负担 。在肿瘤治疗领域，小核酸药物与其他治疗方法的联合应用将成为研究热点，如与免疫治疗、化疗、放疗等相结合，发挥协同作用，提高肿瘤的治疗效果，为肿瘤患者带来更多的生存希望 。 小核酸药物作为生物医药领域的一颗璀璨新星，以其独特的作用机制、显著的治疗优势和广阔的发展前景，为人类健康事业带来了新的曙光。尽管目前还面临着一些挑战，但随着技术的不断进步和科研人员的不懈努力，相信在不久的将来，小核酸药物将在更多疾病的治疗中发挥重要作用，成为医药领域的中流砥柱，为全球患者带来更多的福祉 。让我们共同期待小核酸药物时代的全面到来，见证这场基因治疗的伟大变革 ！ 《小核酸药物的出现，是生物医药领域的一次重大变革，它让我们看到了攻克疑难杂症的希望，感受到了科技为人类健康带来的无限可能》