Ractigen Therapeutics

编者按：数据显示，每90分钟就会有人被确诊为“渐冻症”。患病者会逐渐失去说话、进食、甚至呼吸能力，最终被疾病无情吞噬，患者平均生存时间为2至5年。所幸，科学界不懈努力，持续向这一顽疾发起挑战，多款药物面世为患者带来了生活的改善，且当下近百款ALS管线也进入临床阶段，为迫切需要创新疗法的患者带来新的希望。作为全球医药及生命科学行业创新的赋能者，药明康德多年来也一直在支持包括渐冻症在内的神经系统疾病新药开发，以一体化、端到端的CRDMO服务平台，助力全球合作伙伴加速新药造福病患。每年6月21日被定为“世界渐冻人日”，这一天是二十四节气中的夏至，气温逐渐增高，可以融化冰块。这个日子不仅呼吁人们关注渐冻症这一疾病，更是一种寄托——希望温暖炙热的阳光，能够融化“渐冻症”患者逐渐僵硬的身体和心灵。“渐冻症”是肌萎缩侧索硬化症（ALS）的俗称，这是一种罕见的进行性神经退行性疾病，主要影响运动神经元，患病者会面临肌肉逐渐萎缩和无力，以至瘫痪，似乎身体被逐渐冻住一般，从无法行走到无法说话、吞咽、呼吸，最终导致呼吸衰竭。ALS协会数据显示，每90分钟就有一人被诊断出患有这种疾病。ALS患者的平均生存时间为2至5年，也有一些患者生存期可能更长。来自Mayo Clinic的数据显示，约10%的ALS患者是家族性遗传原因，其他患病原因尚不明确，目前大多理论集中在基因和环境因素的复杂相互作用方面。家族性遗传ALS可由多种基因突变引起，例如SOD1是常见的突变基因之一。“渐冻症”已被发现200多年，但治疗方法突破尚且有限。近30年来，一些治疗药物逐步面世，例如利鲁唑（riluzole）、依达拉奉（edaravone）、Relyvrio（苯丁酸钠和牛磺酸二醇口服固定剂量配方）和托夫生（tofersen）等，以延缓患者的病程进展并以及改善症状。尤其托夫生获批用于治疗具有超氧化物歧化酶1（SOD1）突变的患者，成为FDA批准的首款治疗遗传性ALS的反义寡核苷酸（ASO）疗法，也是首款基于生物标志物加速批准的ALS疗法。但由于疾病机制本身的复杂性等挑战，现有疗法依然无法完全阻止或逆转患者的神经退行性病变，临床上依然存在巨大未被满足的治疗需求。通过公开资料梳理，当下有近百款新药正处于积极的临床研究阶段，探索治疗渐冻症的潜力。这些药物中，小分子占比过半，还包括寡核苷酸和多肽药物、细胞和基因治疗药物、抗体药物等。整体来看，随着对ALS疾病前沿研究的突破，新靶点和新机制药物正在不断涌现。图片来源：123RF新分子治疗ALS潜力凸显，寡核苷酸疗法率先突破在“渐冻症”新药领域，寡核苷酸药物的进展颇引人瞩目。渤健和Ionis Pharmaceuticals联合开发的托夫生于2023年获FDA批准上市，代表了这一疾病治疗领域的重要进展。托夫生注射液作为一种ASO药物，可通过减少SOD1蛋白合成，减少毒性SOD1蛋白的蓄积，从而减轻运动神经元的损伤，减缓疾病进展。这一获批是寡核苷酸药物用于治疗“渐冻症”的率先突破，更为SOD1突变患者带来了靶向治疗方案。Ionis Pharmaceuticals研发的另一款ASO疗法ulefnersen（又名jacifusen）也进入了3期临床研究阶段，该产品正在被开发用于治疗由融合肉瘤（FUS）基因突变引起的ALS患者。大冢制药于去年11月通过合作获得该产品的全球权益。研究显示，FUS突变在家族性ALS中的致病比例为5%。今年5月，《柳叶刀》发表的一项研究显示，jacifusen可显著降低FUS-ALS患者脑脊液中神经丝轻链（NfL，其升高是神经元/轴突损伤和退行性病变指标）浓度多达82.8%。在核酸药物领域，还有多款在研ALS疗法处于早期临床阶段，涵盖多个靶点。比如：uniQure在研的AMT-162，其可表达一种可降低突变SOD1蛋白的miRNA，有望减缓甚至阻止SOD1-ALS的进展；中美瑞康在研的siRNA疗法RAG-17，旨在靶向并沉默SOD1基因的mRNA；QurAlis在研的靶向STMN2的ASO疗法QRL-201，STMN2为一参与神经修复和轴突稳定的蛋白质。研究表明，STMN2缺失导致轴突退化和肌肉内神经支配的丧失，是导致ALS患者瘫痪的主要功能缺陷；Amylyx在研的ASO疗法AMX0114靶向calpain-2，calpain-2是ALS轴突变性途径的关键因素，轴突影响神经元传递。该产品今年6月获FDA授予治疗ALS的快速通道资格。此外，今年4月另一则ALS新药进展也颇引人注意：Immunity Pharma的IPL344治疗ALS患者的2a期试验显示，与历史数据相比，IPL344治疗组患者的ALS功能评分量表修订版（ALSFRS-R）进展速度显著减缓58%至64%；接受治疗至少两个月的患者NfL水平降低27%；IPL344组未经调整的中位生存期为43.4个月，而历史对照组为19.1个月。IPL344是一种生物活性肽，能直接激活ALS患者体内受损的Akt通路，可针对ALS关键病理机制发挥作用。实际上，以寡核苷酸、肽类为代表的新分子不仅在“渐冻症”领域取得突破，也是更广泛的罕见疾病新药研发的重要方向。这类药物的研发和生产技术门槛高，创新突破还面临不少挑战。而且，由于ALS等罕见疾病患者数量有限，新药研发成本更高、周期更长，也一直是行业重大挑战。这些，都需要创新生态圈的共同应对。作为创新的赋能者，药明康德多年来通过其一体化、端到端的CRDMO新药研发平台，通过技术创新、高效协同和全链条服务，为全球合作伙伴提供从药物发现、开发、到商业化生产的全方位支持，助力提高新药研发效率，降低成本，并加速造福病患。例如在多肽、寡核苷酸领域，药明康德旗下专注于寡核苷酸和多肽及相关化学偶联药物的WuXi TIDES平台，正在赋能全球合作伙伴为各类罕见病药物开发提供重要支持。研发管线丰富，小分子占半壁江山小分子药物也是ALS新药研发的主要突破方向。在目前的ALS研发管线中，小分子数量过半，且有近十款小分子新药已经进入ALS研究的3期或2/3期临床阶段。进展较快的产品例如：NEUVIVO公司在研的小分子药物NP001 (sodium chlorite infusion)，已经于2024年12月向FDA递交上市申请，用于治疗ALS。NP001是一种小分子前药，在细胞内转化为taurine chloramine（TauCl），这一种经临床验证的调节剂，可以平衡先天免疫系统的促炎和抗炎过程，有望成为从免疫机制治疗ALS的药物。MediciNova在研的小分子药物MN-166 (ibudilast) 也进入治疗ALS的2/3期临床阶段，它可抑制4型磷酸二酯酶（PDE4）和炎性细胞因子，包括巨噬细胞迁移抑制因子（MIF），有望治疗多种神经退行性疾病如ALS。InFlectis BioScience在研的能穿透血脑屏障的小分子IFB-088（icerguastat）也在2a期试验中展示出良好安全性和潜在疗效。它能够选择性抑制真核翻译起始因子2B（eIF2B）的去磷酸化，增强综合应激反应，为细胞提供对抗各种应激的保护屏障。此外，抗体药物、基因治疗药物等更多类型的新药也陆续迎来新进展。比如：神济昌华研发的以TRIM72为靶点的基因治疗药物SNUG01在美国获批IND，适应症为ALS。福贝生物开发的抗体药物4B02-01注射液已经在中国获批临床，该产品有望通过特异性激活TrkB受体的下游信号通路，起到神经保护和修复作用。创新技术助力，加速ALS以及CNS疾病新药研发进程根据文献报道，当前“渐冻症”新药研发呈现出新的趋势和突破方向。例如，随着对ALS遗传驱动因素、异常压力反应和免疫机制等病理因素认识的逐渐深入，靶点研发呈现多元趋势，作用机制也向多通路干预转变；基于基因突变、脑脊液蛋白或影像学将患者人群细分，生物标志物如NfL作为疾病进展预测指标，也被越来越多用于临床试验设计。尤其值得注意的是，ALS作为一种神经系统疾病，其治疗必须将药物送入中枢神经系统（CNS），因此血脑屏障穿透技术的进步对该领域的新药研发突破至关重要。在合力突破的过程中，药明康德都以全方位的支持，助力合作伙伴加速疾病创新疗法的开发。以CNS疾病领域的血脑屏障穿透技术为例，公开信息显示，药明康德DMPK自2009年起开始进行CNS相关研究，拥有超过15年的临床前CNS药物研发经验，建立了针对CNS药物体外血脑屏障通透性评价的特色且准确性较高的“漏斗”模型。对于主要通过被动扩散入脑的CNS药物，“漏斗”模型的评估准确性为100%。通过完善的体外、体内测试平台，药明康德DMPK能够快速、准确、高效地对CNS药物进行全方位药代动力学相关评价，筛选出具有良好的脑通透性及稳定性的CNS候选药物。根据早前公开信息，该平台已完成包括常规小分子、治疗性蛋白、寡核苷酸等新分子实体类型项目百余项，成功助力全球客户多个CNS药物进入临床阶段。 再以当下多款在研ALS疗法采用的鞘内注射技术为例，这是一种将药物直接注入蛛网膜下腔（脑脊液循环系统）的技术，能够绕过血脑屏障，使药物快速作用于CNS。公开资料显示，药明康德DMPK突破传统技术局限，建立了一套特色鞘内递送系统，在大小动物模型中实现腰椎鞘内插管精准定位给药，将操作成功率提升至100%。该系统为临床前CNS药物的研发提供了标准化、高可靠性的技术能力，加速CNS靶向药物的研发进程。 当下，仍有大量ALS患者缺乏有效的治疗手段，这种致命疾病也仍有无数谜团需要科学家们探索。但我们相信，在创新和合作的驱动下，科学的进展终将冲破疾病的阴霾。期待更多创新疗法研发顺利，早日造福更多渐冻症患者。参考资料：[1]Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) Overview.Retrieved May 16，2024, From https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/amyotrophic-lateral-sclerosis/symptoms-causes/syc-20354022[2] Understanding ALS. Retrieved May 16，2024,  from https://www.als.org/understanding-als[3]Immunity Pharma Presents New Data Supporting the Efficacy of IPL344 in ALS. Retrieved Apr 07, 2025.From https://www.prnewswire.com/news-releases/immunity-pharma-presents-new-data-supporting-the-efficacy-of-ipl344-in-als-302421483.html[4]Amylyx Pharmaceuticals Receives U.S. FDA Fast Track Designation for AMX0114 for the Treatment of Amyotrophic Lateral Sclerosis .Retrieved Jun 3, 2025.From https://www.amylyx.com/news/amylyx-pharmaceuticals-receives-us-fda-fast-track-designation-for-amx0114-for-the-treatment-of-amyotrophic-lateral-sclerosis[5] NEUVIVO SEEKS FDA APPROVAL FOR ITS BREAKTHROUGH ALS TREATMENT NP001.Retrieved Oct 7, 2024.From https://www.neuvivo.com/news/neuvivo-seeks-fda-approval-for-its-breakthrough-als-treatment-np001[6]What are the current trends in Amyotrophic Lateral Sclerosis treatment research and development? .Retrieved Mar 12, 2025.From  https://synapse.patsnap.com/article/what-are-the-current-trends-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-treatment-research-and-development[7]演讲回顾 | 药明康德科学论坛广州站：“漏斗”模型助力CNS药物渗透性评估.Retrieved Dec 4，2024, From https://mp.weixin.qq.com/s/MXvyakDs2oQnt66VWWofsA[8]从腰椎到大脑：大鼠鞘内插管技术助力中枢神经系统（CNS）药物精准递送.Retrieved May 16，2024, From https://mp.weixin.qq.com/s/02lDYedix9yQnFwtBcBOEg版权说明：本文欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。分享，点赞，在看，传递医学新知

编者按：数据显示，每90分钟就会有人被确诊为“渐冻症”。患病者会逐渐失去说话、进食、甚至呼吸能力，最终被疾病无情吞噬，患者平均生存时间为2至5年。所幸，科学界不懈努力，持续向这一顽疾发起挑战，多款药物面世为患者带来了生活的改善，且当下近百款ALS管线也进入临床阶段，为迫切需要创新疗法的患者带来新的希望。作为全球医药及生命科学行业创新的赋能者，药明康德多年来也一直在支持包括渐冻症在内的神经系统疾病新药开发，以一体化、端到端的CRDMO服务平台，助力全球合作伙伴加速新药造福病患。每年6月21日被定为“世界渐冻人日”，这一天是二十四节气中的夏至，气温逐渐增高，可以融化冰块。这个日子不仅呼吁人们关注渐冻症这一疾病，更是一种寄托——希望温暖炙热的阳光，能够融化“渐冻症”患者逐渐僵硬的身体和心灵。“渐冻症”是肌萎缩侧索硬化症（ALS）的俗称，这是一种罕见的进行性神经退行性疾病，主要影响运动神经元，患病者会面临肌肉逐渐萎缩和无力，以至瘫痪，似乎身体被逐渐冻住一般，从无法行走到无法说话、吞咽、呼吸，最终导致呼吸衰竭。ALS协会数据显示，每90分钟就有一人被诊断出患有这种疾病。ALS患者的平均生存时间为2至5年，也有一些患者生存期可能更长。来自Mayo Clinic的数据显示，约10%的ALS患者是家族性遗传原因，其他患病原因尚不明确，目前大多理论集中在基因和环境因素的复杂相互作用方面。家族性遗传ALS可由多种基因突变引起，例如SOD1是常见的突变基因之一。“渐冻症”已被发现200多年，但治疗方法突破尚且有限。近30年来，一些治疗药物逐步面世，例如利鲁唑（riluzole）、依达拉奉（edaravone）、Relyvrio(苯丁酸钠和牛磺酸二醇口服固定剂量配方）和托夫生（tofersen）等，以延缓患者的病程进展并以及改善症状。尤其托夫生获批用于治疗具有超氧化物歧化酶1（SOD1）突变的患者，成为FDA批准的首款治疗遗传性ALS的反义寡核苷酸（ASO）疗法，也是首款基于生物标志物加速批准的ALS疗法。但由于疾病机制本身的复杂性等挑战，现有疗法依然无法完全阻止或逆转患者的神经退行性病变，临床上依然存在巨大未被满足的治疗需求。通过公开资料梳理，当下有近百款新药正处于积极的临床研究，探索治疗渐冻症的潜力。这些药物中，小分子占比过半，还包括寡核苷酸和多肽药物、细胞和基因治疗药物、抗体药物等。整体来看，随着对ALS疾病前沿研究的突破，新靶点和新机制药物正在不断涌现。图片来源：123RF新分子治疗ALS潜力凸显，寡核苷酸疗法率先突破在“渐冻症”新药领域，寡核苷酸药物的进展颇引人瞩目。渤健和Ionis Pharmaceuticals联合开发的托夫生于2023年获FDA批准上市，代表了这一疾病治疗领域的重要进展。托夫生注射液作为一种ASO药物，可通过减少SOD1蛋白合成，减少毒性SOD1蛋白的蓄积，从而减轻运动神经元的损伤，减缓疾病进展。这一获批是寡核苷酸药物用于治疗“渐冻症”的率先突破，更为SOD1突变患者带来了靶向治疗方案。Ionis Pharmaceuticals研发的另一款ASO疗法ulefnersen（又名jacifusen）也进入了3期临床研究阶段，该产品正在被开发用于治疗由融合肉瘤（FUS）基因突变引起的ALS患者。大冢制药于去年11月通过合作获得该产品的全球权益。研究显示，FUS突变在家族性ALS中的致病比例为5%。今年5月，《柳叶刀》发表的一项研究显示，jacifusen可显著降低FUS-ALS患者脑脊液中神经丝轻链（NfL，其升高是神经元/轴突损伤和退行性病变指标）浓度多达82.8%。在核酸药物领域，还有多款在研ALS疗法处于早期临床阶段，涵盖多个靶点。比如：uniQure 在研的AMT-162，其可表达一种可降低突变SOD1蛋白的miRNA，有望减缓甚至阻止SOD1-ALS的进展；中美瑞康在研的siRNA疗法RAG-17，旨在靶向并沉默SOD1基因的mRNA；QurAlis在研的靶向STMN2的ASO疗法QRL-201，STMN2为一参与神经修复和轴突稳定的蛋白质。研究表明，STMN2缺失导致轴突退化和肌肉内神经支配的丧失，是导致ALS患者瘫痪的主要功能缺陷；Amylyx在研的ASO疗法AMX0114靶向calpain-2，calpain-2是ALS轴突变性途径的关键因素，轴突影响神经元传递。该产品今年6月获FDA授予治疗ALS的快速通道资格。此外，今年4月另一则ALS新药进展也颇引人注意：Immunity Pharma的IPL344治疗ALS患者的2a期试验显示，与历史数据相比，IPL344治疗组患者的ALS功能评分量表修订版（ALSFRS-R）进展速度显著减缓58%至64%；接受治疗至少两个月的患者NfL水平降低27%；IPL344组未经调整的中位生存期为43.4个月，而历史对照组为19.1个月。IPL344是一种生物活性肽，能直接激活ALS患者体内受损的Akt通路，可针对ALS关键病理机制发挥作用。实际上，以寡核苷酸、肽类为代表的新分子不仅在“渐冻症”领域取得突破，也是更广泛的罕见疾病新药研发的重要方向。这类药物的研发和生产技术门槛高，创新突破还面临不少挑战。而且，由于ALS等罕见疾病患者数量有限，新药研发成本更高、周期更长，也一直是行业重大挑战。这些，都需要创新生态圈的共同应对。作为创新的赋能者，药明康德多年来通过其一体化、端到端的CRDMO新药研发平台，通过技术创新、高效协同和全链条服务，为全球合作伙伴提供从药物发现、开发、到商业化生产的全方位支持，助力提高新药研发效率，降低成本，并加速造福病患。例如在多肽、寡核苷酸领域，药明康德旗下专注于寡核苷酸和多肽及相关化学偶联药物的WuXi TIDES平台，正在赋能全球合作伙伴为各类罕见病药物开发提供重要支持。研发管线丰富，小分子占半壁江山小分子药物也是ALS新药研发的主要突破方向。在目前的ALS研发管线中，小分子数量过半，且有近十款小分子新药已经进入ALS研究的3期或2/3期临床阶段。进展较快的产品例如：NEUVIVO公司在研的小分子药物NP001 (sodium chlorite infusion)，已经于2024年12月向FDA递交上市申请，用于治疗ALS。NP001是一种小分子前药，在细胞内转化为taurine chloramine（TauCl），这一种经临床验证的调节剂，可以平衡先天免疫系统的促炎和抗炎过程，有望成为从免疫机制治疗ALS的药物。MediciNova在研的小分子药物MN-166 (ibudilast) 也进入治疗ALS的2/3期临床阶段，它可抑制4型磷酸二酯酶（PDE4）和炎性细胞因子，包括巨噬细胞迁移抑制因子（MIF），有望治疗多种神经退行性疾病如ALS；InFlectis BioScience在研的能穿透血脑屏障的小分子IFB-088（icerguastat）也在2a期试验中展示出良好安全性和潜在疗效。它能够选择性抑制真核翻译起始因子2B（eIF2B）的去磷酸化，增强综合应激反应，为细胞提供对抗各种应激的保护屏障。此外，抗体药物、基因治疗药物等更多类型的新药也陆续迎来新进展。比如：神济昌华研发的以TRIM72为靶点的基因治疗药物SNUG01在美国获批IND，适应症为ALS。福贝生物开发的抗体药物4B02-01注射液已经在中国获批临床，该产品有望通过特异性激活TrkB受体的下游信号通路，起到神经保护和修复作用。创新技术助力，加速ALS以及CNS疾病新药研发进程根据文献报道，当前“渐冻症”新药研发呈现出新的趋势和突破方向。例如，随着对ALS遗传驱动因素、异常压力反应和免疫机制等病理因素认识的逐渐深入，靶点研发呈现多元趋势，作用机制也向多通路干预转变；基于基因突变、脑脊液蛋白或影像学将患者人群细分，生物标志物如NfL作为疾病进展预测指标，也被越来越多用于临床试验设计。尤其值得注意的是，ALS作为一种神经系统疾病，其治疗必须将药物送入中枢神经系统（CNS），因此血脑屏障穿透技术的进步对该领域的新药研发突破至关重要。在合力突破的过程中，药明康德都以全方位的支持，助力合作伙伴加速疾病创新疗法的开发。以CNS疾病领域的血脑屏障穿透技术为例，公开信息显示，药明康德DMPK自2009年起开始进行CNS相关研究，拥有超过15年的临床前CNS药物研发经验，建立了针对CNS药物体外血脑屏障通透性评价的特色且准确性较高的“漏斗”模型。对于主要通过被动扩散入脑的CNS药物，“漏斗”模型的评估准确性为100%。通过完善的体外、体内测试平台，药明康德DMPK能够快速、准确、高效地对CNS药物进行全方位药代动力学相关评价，筛选出具有良好的脑通透性及稳定性的CNS候选药物。根据早前公开信息，该平台已完成包括常规小分子、治疗性蛋白、寡核苷酸等新分子实体类型项目百余项，成功助力全球客户多个CNS药物进入临床阶段。 再以当下多款在研ALS疗法采用的鞘内注射技术为例，这是一种将药物直接注入蛛网膜下腔（脑脊液循环系统）的技术，能够绕过血脑屏障，使药物快速作用于CNS。公开资料显示，药明康德DMPK突破传统技术局限，建立了一套特色鞘内递送系统，在大小动物模型中实现腰椎鞘内插管精准定位给药，将操作成功率提升至100%。该系统为临床前CNS药物的研发提供了标准化、高可靠性的技术能力，加速CNS靶向药物的研发进程。 当下，仍有大量ALS患者缺乏有效的治疗手段，这种致命疾病也仍有无数谜团需要科学家们探索。但我们相信，在创新和合作的驱动下，科学的进展终将冲破疾病的阴霾。期待更多创新疗法研发顺利，早日造福更多渐冻症患者。参考资料：[1]Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) Overview.Retrieved May 16，2024, From https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/amyotrophic-lateral-sclerosis/symptoms-causes/syc-20354022[2] Understanding ALS. Retrieved May 16，2024,  from https://www.als.org/understanding-als[3]Immunity Pharma Presents New Data Supporting the Efficacy of IPL344 in ALS. Retrieved Apr 07, 2025.From https://www.prnewswire.com/news-releases/immunity-pharma-presents-new-data-supporting-the-efficacy-of-ipl344-in-als-302421483.html[4]Amylyx Pharmaceuticals Receives U.S. FDA Fast Track Designation for AMX0114 for the Treatment of Amyotrophic Lateral Sclerosis .Retrieved Jun 3, 2025.From https://www.amylyx.com/news/amylyx-pharmaceuticals-receives-us-fda-fast-track-designation-for-amx0114-for-the-treatment-of-amyotrophic-lateral-sclerosis[5] NEUVIVO SEEKS FDA APPROVAL FOR ITS BREAKTHROUGH ALS TREATMENT NP001.Retrieved Oct 7, 2024.From https://www.neuvivo.com/news/neuvivo-seeks-fda-approval-for-its-breakthrough-als-treatment-np001[6]What are the current trends in Amyotrophic Lateral Sclerosis treatment research and development? .Retrieved Mar 12, 2025.From  https://synapse.patsnap.com/article/what-are-the-current-trends-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-treatment-research-and-development[7]演讲回顾 | 药明康德科学论坛广州站：“漏斗”模型助力CNS药物渗透性评估.Retrieved Dec 4，2024, From https://mp.weixin.qq.com/s/MXvyakDs2oQnt66VWWofsA[8]从腰椎到大脑：大鼠鞘内插管技术助力中枢神经系统（CNS）药物精准递送.Retrieved May 16，2024, From https://mp.weixin.qq.com/s/02lDYedix9yQnFwtBcBOEg版权说明：本文欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

//  •RAG-01在安全性和疗效上均展现优势，最低两个剂量组完全缓解（CR）率达到66.7%；•抑癌基因p21有翔实的靶点研究基础，选择其作为首个靶点与RNA激活的原理有关；•LiCO系统突破了膀胱递送难题，还能实现多个难递送器官的高效持久递送；•团队打通了整体技术路径，并建立新一代小激活RNA药物开发平台；•中美瑞康是全球唯一一家同时把小激活RNA和小干扰RNA推到临床的公司。上个月，在全球泌尿外科领域极具影响力的学术会议EAU（欧洲泌尿外科学会年会）的最新突破性进展专场上，来自中美瑞康（Ractigen Therapeutics）的小激活RNA（saRNA）疗法RAG-01，凭借其在治疗卡介苗失败的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者中展现的安全性数据和高达66.7%的完全缓解率，引起了广泛关注。“对于小激活RNA这种全新药物模式来说，RAG-01的积极数据是历史性的突破。我们通过这个项目首次在人体中观察到小激活RNA在发挥作用，而且有非常好的安全性。在患者中展现的出色疗效，预示着它有望为这类难治性膀胱癌提供一种全新的、保留膀胱的治疗选择。”中美瑞康创始人兼CEO李龙承博士强调。李龙承还有另一重身份，即RNA激活领域的开拓者。2006年任职于加州大学旧金山分校（UCSF）期间，他和团队在全球首次发现并命名RNA激活（RNAa）这一生命现象。此后，李龙承就一直期待亲手将这项技术转化到临床。李龙承博士在两次错失获得UCSF授权RNAa知识产权的机会之后，2017年，李龙承终于开始追逐梦想，创办了中国首家以RNA激活为核心技术的生物制药公司——中美瑞康。七年多后，这家公司迎来了首款产品RAG-01早期人体数据的出炉。“这个结果我等了将近20年。”李龙承接受研发客采访时感叹。安全与疗效双重突破在UCSF从事博士后研究工作之前，李龙承曾有13年国内泌尿外科医生的执业经历，对膀胱癌及患者的痛苦有着深刻的理解。“对于卡介苗治疗失败或复发患者，临床推荐的是全膀胱切除，随后需要做尿路改道或者原位回肠新膀胱，这对生存质量有极大影响。临床急需更好的治疗方法预防肿瘤复发，让患者保留膀胱。”李龙承说。过去几年，随着默沙东的PD-1抑制剂Keytruda、辉凌制药基因疗法Adstiladrin及ImmunityBio的IL-15超级激动剂Anktiva相继获批，NMIBC二线治疗结局得到了极大改善，但未满足的临床需求依然明显。RAG-01被设计具备双重作用机制：一方面，通过RNAa特异性激活抑癌基因p21的表达，直接抑制肿瘤细胞生长；另一方面，利用精密的化学修饰保留部分双链RNA的免疫刺激活性，实现额外的抗肿瘤效果。据李龙承介绍，与上述三款最近获批的疗法相比，RAG-01的优势在安全性和疗效上均有所体现。它在膀胱灌注后反应温和，所有治疗相关不良事件（AEs）均为轻微的1级或2级，没有其他获批疗法中出现的3级以上不良反应。同时，RAG-01在最低两个剂量组也有67%的完全缓解（CR）率，明显高于上述三款疗法的注册临床试验中展现的效果。RAG-01的疗效和安全性 来源｜UroToday官网“我人生最大的目标，就是开发出全球首个获批的小激活RNA药物，并带领中美瑞康成为该领域的全球领导者。”李龙承坦言，“RAG-01的初步成功让我们看到了实现这一愿景的曙光。它很有潜力通过单臂试验路径获得批准，如果一切顺利，我们预期在2029年递交上市申请。”他对此信心满满。解锁“不可成药”截至目前，全球尚未有小激活RNA疗法获批，临床上更是没有针对p21基因或蛋白的疗法正在开发中。为什么中美瑞康的首款产品选择p21这样一个“非主流”靶点？李龙承解释，这正是RNA激活技术差异化或优势所在。“根据靶点大致可以将现有药物分为抑制靶点和激活或补充靶点这两大类。传统药物如小分子、大分子、siRNA及大部分的ASO都是抑制靶点，而能够激活或补充靶点功能的药物极其稀少，开发难度极大，成功率很低，靶点也局限于少数受体或者激酶。”他说。RNA激活疗法则开启了一片全新的靶点空间。李龙承表示：“RNA激活技术是在基因转录层面通过序列互补的形式选择性靶向激活内源性的基因。理论上，该技术适用于几乎所有基因，只要这个基因至少还有一个功能性的等位能编码正常蛋白，都可以作为我们技术的靶点，包括传统药物‘不可成药’的靶点。”图片来源｜中美瑞康提供他以p21为例。它是p53肿瘤抑制蛋白的下游的主要效应蛋白，在细胞周期进程中起关键“刹车”作用。与p53在膀胱癌等肿瘤中频繁突变不同，p21很少突变。“激活p21可作为一个替代靶点，从而恢复p53这一重要的肿瘤抑制通路。研究显示，用小激活RNA激活p21不仅能抑制肺癌、肝癌、结直肠癌等10多种不同类型的肿瘤细胞生长，对于一些良性细胞增殖也有抑制作用。过去，全球很多实验室都做过这方面的工作，包括体外在细胞层面和体内动物模型中都有一些验证性的工作。”李龙承说。前期翔实的靶点研究基础，也为中美瑞康的后续产品研发做好了铺垫。攻克递送难关p21是一个广谱的靶点，中美瑞康之所以首先选择在膀胱癌中探索，除了与李龙承过去的专业背景有关外，药物递送是关键考量。早在2017年成立之初，公司就启动了RAG-01治疗膀胱癌的项目，彼时RNA疗法在递送方面仍面临较大挑战。“考虑到膀胱癌可以通过局部膀胱灌注给药实现递送，我们认为在技术上面临的挑战可能会比较小。”他回忆道。但现实给了团队一记重击。在项目推进过程中他们才认识到，即使膀胱灌注给药，挑战性也不比跨血脑屏障递送低。因为膀胱腔内上皮表面覆盖着一层葡萄糖胺聚糖（GAG层），这为防止膀胱与尿液中的有毒物质和微生物接触设置了一道屏障。为了突破GAG层将药物顺利递送至膀胱，中美瑞康花了三年的时间，系统性地测试了当时全球已有的8种递送系统，但没有一种能满足要求，直到团队开发出LiCO（Lipid-Conjugated Oligonucleotide）递送系统，这个问题才迎刃而解。“正是因为当初不知道前路有多艰难，我们才勇往直前。如果一开始就预见到困难，可能就望而却步了。”李龙承感慨道。据介绍，LiCO的开发借鉴了在肝内递送成熟的GaINAc缀合技术。其原理是设计能够跟靶细胞上特定受体有结合能力的配体，再通过SDL连接子技术将配体与双链RNA缀合，从而实现特异性、靶向性的递送。LiCO递送技术  图片来源｜中美瑞康官网“评价一个递送系统优劣的关键，在于能否促使药物载荷（payload）及时从内吞体中逃逸出来，进入细胞质发挥作用。因此，SDL技术是我们递送系统最关键的核心技术之一，它不仅能实现灵活多样的核酸缀合，更能显著促进内吞体逃逸。”他解释说。LiCO的多样化使其能够实现难以递送器官的高效持久递送。目前，中美瑞康已将其用在4个在研项目上，其中膀胱递送的RAG-01正在开展1期临床，玻璃体内递送的RAG-1C最近刚在中国获批临床，肌肉递送的DMD项目处于IND-enabling阶段，脂肪组织递送的肥胖项目正在早期开发中。“小核酸领域实际上是递送引领立项。如果没有一个好的递送解决方案，即使完成早期发现和药物优化，后期也很难往下推。”李龙承说。正是如此，除了LiCO，中美瑞康还开发了中枢神经系统（CNS）递送技术SCAD，对标GaINAc递送系统的肝脏靶向递送技术GLORY，成为全球少数同时掌握肝靶向及肝外递送技术的公司。拓展阅读  核酸药产业的热度和远方 “磨刀不误砍柴工”放眼全球，RNA激活疗法的开发者寥寥无几。成立最早的MiNA公司于2014年从UCSF获saRNA特定序列专利授权，以转录因子C/EBP-α为靶点的首条管线MTL-CEBPA已完成肝细胞癌2期临床。两年前，东芬兰大学分子医学博士Mikko Turunen也创立了一家名为RNatives的新锐，其先导分子miR-466旨在上调VEGFA从而治疗心力衰竭和外周动脉疾病，目前尚处于临床前阶段。MiNA的技术平台还引起了勃林格殷格翰、阿斯利康、施维雅、礼来、BioMarin、Nippon Shinyaku等多家药企的关注与合作。其中与礼来的合作关注度最高，交易涉及5种候选药物，总金额高达12.5亿美元，印证了RNAa技术的潜力。RNA激活现象发现快20年，为什么全球开发这个技术的公司并不多？这也是李龙承经常被投资人问到的一个问题。“对于RNA激活这样的实验室发现，要真正转化到临床，中间存在巨大的鸿沟。而且，小激活RNA要进入细胞核才能发挥作用，技术门槛高，开发难度大。没有成熟的路径可走，我们只能逢山开路，遇水搭桥，一步步摸索前进。”他解释道。中美瑞康团队投入大量精力，打通了从靶点选择、序列设计、结构优化、化学修饰到药物递送的全链条技术路径，最终建立起一套完善且高效的新一代saRNA药物开发平台。这使得公司具备了强大的早期研发能力，能够将项目从立项到确定临床前候选化合物的时间缩短至9~12个月。“前期的深耕为公司长远发展奠定了坚实基础。因为一旦实现从0到1的关键突破，从1到N就轻车熟路了。”李龙承表示，“而且这套体系有非常好的延展性，可快速外溢到相邻的药物模式。这就是磨刀不误砍柴工。”以治疗增殖性玻璃体视网膜病变（PVR）的RAG-1C为例，它与RAG-01分子序列相同，区别在于通过化学修饰去掉了双链RNA的免疫刺激活性，从而提高眼部注射后的局部安全性。鉴于p21蛋白的广谱抗细胞增殖性，未来这个分子序列还有望拓展至更多适应症。步入快车道：双引擎驱动与未来展望由于小激活RNA和小干扰RNA都是双链RNA，在开发首个小激活RNA的同时，中美瑞康还在更为成熟的siRNA赛道中同步验证并优化了其整个小核酸药物开发体系。目前，治疗SOD1突变肌萎缩侧索硬化症（ALS）的siRNA疗法RAG-17正在开展1期试验。“RAG-17的开发过程让团队在CMC、临床前、IND申报等方面积累了宝贵的实战经验，这些经验又反过来有力地支持了RAG-01的顺利推进。”李龙承进一步表示，“从这点来说，我们也是全球唯一一家同时将小激活RNA和小干扰RNA两种技术路线都成功推向临床阶段的公司。”据悉，中美瑞康早期的管线布局以单基因病作为主要立项靶点，这样可以排除靶点开发风险，快速完成技术平台验证。之后的立项则会更聚焦在大适应症和常见病上，比如肥胖。具体到小干扰RNA，目前侧重于为临床急需的CNS领域提供创新解决方案。拓展阅读  Alnylam回应CNS研发布局，国内哪些siRNA企业跟进？ 中美瑞康产品管线 图片来源｜中美瑞康提供在持续创新的同时，中美瑞康也在积极寻找潜在合作伙伴，包括与大型制药公司达成战略合作，拓展技术适用范围，帮助公司快速实现商业化。为了顺利推进正在开展的两项1期临床，公司正在筹划新一轮融资。回顾充满挑战的创业历程，李龙承坦言，强大的内心和抗压能力是他坚持至今的关键。他庆幸自己选择了全身心投入创业，并有幸得到了首席技术官姜武林（MooRim Kang）博士等核心团队成员的鼎力支持。“过往的经历都是宝贵的财富，唯有破釜沉舟，方能一往无前。”二十年磨一剑，李龙承与中美瑞康正凭借其在RNA激活领域的深厚积淀和持续创新，朝着成为全球RNA激活药物领导者的目标稳步迈进。编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第2412期访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看www.PharmaDJ.com