Ractigen Therapeutics

▎药明康德内容团队报道 随着今年的诺贝尔生理学或医学奖花落微小RNA（microRNA）领域，RNA疗法以及其蕴含的疾病治疗潜力再次引起广泛关注。事实上，核酸类药物已经成为当下新药开发的重要组成部分，小干扰核酸（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）、mRNA药物等药物类型”百花齐放“，在不同疾病的治疗中接连取得突破。 在中国，核酸类药物也进展颇多。根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网，今年以来，至少有13款核酸类创新药首次在中国获批IND，针对的疾病领域涵盖了罕见病、心血管疾病、感染性疾病、癌前病变等类型。通过梳理，其中大部分药物来自近几年新成立的临床阶段创新药公司。本文将根据公开资料梳理这些产品的公开信息。 大睿生物：RN0191注射液 作用机制：靶向PCSK9的siRNA RN0191注射液为大睿生物首款自主研发的siRNA产品，为一款针对PCSK9靶点的双链小干扰RNA（siRNA）。该产品于今年1月在中国获批IND，拟开发用于治疗高胆固醇血症、混合型高脂血症以及动脉粥样硬化性心血管疾病，以降低心血管事件发生的风险。临床前研究显示，该产品具有强效且持久的药理活性和良好的安全性，有望每年仅需两针即可显著持续降低血清中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。 大睿生物是一家核酸创新药平台公司，专注于代谢性疾病和中枢神经退行性疾病的治疗。今年7月，该公司还宣布完成了A+轮3500万美元融资。今年7月，该公司第二款siRNA管线项目RN0361（靶向APOC3）也已经在澳大利亚获批临床。 先衍生物：A24110He注射液 作用机制：靶向ANGPTL4的ASO药物 A24110He注射液是由Lipigon Pharmaceuticals开发的靶向ANGPTL4的ASO药物，于今年3月在中国获批IND，拟开发治疗严重高甘油三酯血症。先衍生物拥有该品种在大中华区的权益，并将与Lipigon公司共同推进临床开发。ANGPTL4是一种在脂肪组织中高度表达的蛋白，也是近年来取得研究突破的可应用于降脂治疗的全新药物靶点。A24110He注射液旨在长效降低甘油三酯的同时改善胰岛素抵抗，用于治疗血脂异常，尤其是严重高甘油三酯血症患者。 靖因药业：SRSD107注射液 作用机制：长效抗凝siRNA药物 SRSD107注射液是一款双链小干扰核酸（siRNA）药物，于今年3月在中国获批IND，拟开发用于预防或治疗动静脉血栓。该产品可通过特异性肝靶向凝血因子XI（FXI）mRNA，抑制FXI的蛋白表达，阻断内源性凝血途径的激活，从而达到抗凝血/抗血栓的作用。临床前研究数据显示，单次皮下注射SRSD107可实现几乎100%敲低FXI表达的效果，且持续时间达半年之久，同时未见出血。靖因药业成立于2021年，聚焦新一代核酸创新疗法在心血管疾病领域的开发。2023年10月，该公司宣布完成了6000万美元B轮融资。 吉盛澳玛生物、君实生物：IAMA-001鼻用喷雾剂 作用机制：小核酸免疫调节剂 IAMA-001鼻用喷雾剂是一款小核酸免疫调节剂，拟开发用于治疗季节性过敏性鼻炎。该产品于今年3月在中国获批IND。今年9月，君实生物控股子公司君拓生物与吉盛澳玛生物签署协议，获得在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区）研发、生产、商业化等以及以其他任何方式利用IAMA-001小核酸免疫调节剂鼻用喷雾剂型药物的独占许可权利。该项合作的总金额约15亿元，包括4000万元人民币首付款。 再生元：cemdisiran注射液 作用机制：靶向C5补体的siRNA药物 今年3月，再生元（Regeneron）申报的cemdisiran注射液与pozelimab注射液的联合疗法在中国获批临床，用于治疗伴有活动性体征和溶血迹象的阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）成年男性和女性患者。Cemdisiran是一种皮下注射、靶向C5补体的siRNA药物，pozelimab是一款新一代C5补体抗体疗法。再生元正在开发C5抑制剂“抗体+siRNA”组合疗法来治疗补体介导的疾病。该组合疗法的优势在于能够在较低剂量下达到完全、持续的C5抑制，减少给药频率，并且皮下给药方便临床应用。 瑞宏迪医药：注射用RGL-2102 作用机制：mRNA替代疗法药物 RGL-2102是瑞宏迪医药首款mRNA蛋白替代疗法药物，于今年4月在中国获批IND，适应症为下肢缺血性疾病。这是一款由脂质体 (LNP) 包载的mRNA，给药后可在体内翻译得到目的人源蛋白，有望促进下肢缺血性疾病患者缺血下肢血管新生，建立侧枝循环，改善缺血区域的血流灌注。瑞宏迪医药是恒瑞医药的子公司，成立于2021年8月，是一家专注于AAV基因治疗、mRNA及细胞治疗药物开发的生物医药公司。今年10月，该公司的AAV双基因疗法1类新药也在中国获批临床，拟开发治疗帕金森病。 舶临医药：BW-20507注射液 作用机制：靶向HBV的siRNA药物 舶临医药为舶望制药子公司，该公司申报的BW-20507注射液于今年5月在中国获批IND，拟开发治疗慢性乙型肝炎病毒感染。舶望制药是一家处于临床阶段的生物技术公司，成立于2021年，致力于开发新一代siRNA药物。公开资料显示，BW-20507是一种靶向乙型肝炎病毒（HBV）的siRNA药物，该产品目前已经在中国启动1期临床研究。 中美瑞康：RAG-17注射液 作用机制：靶向SOD1的siRNA药物 中美瑞康研发的RAG-17注射液于今年5月在中国获批IND，拟用于治疗成人因超氧化物歧化酶1（SOD1）突变引起的肌萎缩侧索硬化症（ALS，俗称“渐冻症”）。中美瑞康成立于2017年，致力于开发创新小核酸药物与疾病治疗方法。RAG-17是该公司在研的一款以SOD1为靶基因的双链siRNA药物，通过降低SOD1基因表达来治疗SOD1突变所致的ALS患者。RAG-17采用了中美瑞康自主开发的递送平台，以实现中枢神经系统的高效递送。该产品治疗“渐冻症”已经获得FDA授予的孤儿药资格。 艾码生物：ER2001注射液 作用机制：siRNA疗法 艾码生物研发的ER2001注射液于今年6月在中国获批IND，拟开发治疗早期显性亨廷顿舞蹈病。艾码生物主要专注于中枢神经系统疾病、感染和肿瘤等领域的合成生物学自组装外泌体核酸类药物的开发。ER2001注射液是该公司体内自组装外泌体递送（IVSAED）技术平台的首个产品，其通过利用人体或动物体的自身器官组织作为生物反应器，在体内被“加工”成为活性形式的siRNA，并组装进入“生物反应器”同步产生的中枢神经系统靶向的内源外泌体中，经外泌体分泌“运输”到神经元细胞，降解其中突变亨廷顿蛋白（mHTT）的mRNA，从而产生药效。该产品治疗亨廷顿舞蹈症已经获得FDA授予的孤儿药资格。 圣因生物：SGB-9768注射液 作用机制：靶向补体C3蛋白的RNAi药物 圣因生物1类新药SGB-9768注射液于今年6月在中国获批IND，拟开发治疗补体介导的肾脏疾病，包括成人IgA肾病、C3肾小球病、免疫复合物介导的膜增生性肾小球肾炎患者。根据圣因生物公开资料，这是一款靶向补体C3蛋白的RNAi药物，采用了创新技术递送到肝脏细胞，通过RNAi抑制肝脏C3的合成。该产品可实现每3个月或6个月给药一次的频率，具有治疗频率较低、患者依从性好、药效持久的优势。 圣因生物、信达生物：SGB-3908注射液 作用机制：靶向AGT的siRNA药物 圣因生物申报的1类新药SGB-3908注射液于今年7月在中国获批IND，拟用于治疗原发性高血压。公开资料显示，这是圣因生物与信达生物共同开发的用于治疗高血压siRNA药物，其旨在针对高血压的治疗瓶颈，直接降低AGT的表达，具有药物作用效果持久、安全性好、患者依从性高等差异化优势，有望为患者带来更好的治疗选择和长期获益。 圣因生物成立于2021年，致力于开发基于RNA干扰（RNAi）技术的新型小核酸药物。去年12月，圣因生物宣布完成由腾讯投资、元生创投领投的超8000万美元（近6亿元人民币）的A+轮融资，引起行业的高度关注。 吉迈生物：LY01620 作用机制：HPV mRNA治疗性疫苗 绿叶制药控股子公司吉迈生物自主研发的人乳头瘤病毒（HPV）mRNA治疗性疫苗LY01620于今年8月在中国获批IND，拟用于治疗HPV16相关的子宫颈高级别鳞状上皮内病变。LY01620利用mRNA表达HPV特异性抗原E6/E7，通过诱导机体产生特异性T细胞免疫清除HPV感染的宫颈上皮细胞，阻断癌变过程并使宫颈上皮细胞恢复正常。该产品有望应用于HPV感染后的不同病程阶段。 吉迈生物是绿叶制药旗下专注于小分子化学药物脂质纳米递送和核酸药物递送的研发型公司，产品管线覆盖肿瘤治疗药物、镇痛药物、mRNA疫苗、新型佐剂、核酸药物等领域。 炫景生物：RG002C0106注射液 作用机制：靶向补体因子C3的siRNA药物 炫景生物研发的小干扰核酸（siRNA）1类创新药RG002C0106注射液于今年8月在中国获批IND，拟用于治疗补体参与介导的原发性或继发性肾小球疾病。这是一款针对补体因子C3靶点开发的siRNA药物，也是炫景生物首个进入临床试验阶段的管线。炫景生物成立于2022年，专注于创新小核酸药物的研发和产业化。 参考资料： [1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved Oct 22，2024, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c [2]各家公司官网及公开资料 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

作者｜自由译员Isabelle 10月7日，2024年的诺贝尔生理学或医学奖揭晓，获奖的是美国科学家Victor Ambros和Gary Ruvken，获奖理由是二人在发现microRNA方面的贡献。microRNA是管理体内细胞功能的分子。 斯德哥尔摩大学进化基因组学教授Love Dalén称：“两位科学家的研究……对理解细胞工作的方式以及有机体的发育方式至关重要，这是一项开创性的发现，或多或少影响了生物学和医学的所有领域。” 核酸药物领域，包括mRNA、siRNA、ASO、miRNA等。mRNA在新冠期间十分瞩目，本文暂不表。针对其他几种核酸药物，简要梳理国内外各自研发进度。   01 miRNA进展   医药笔记汇总，截至目前，约有十几款miRNA药物（部分为靶向并抑制miRNA，另一部分则为miRNA类似物）进入临床阶段，适应症覆盖实体瘤、亨廷顿病、NASH、心衰、丙肝等，   02 RNAi 国外主力玩家   RNAi属于小核酸药物，自1998年被发现以来，已经走向了市场。 FDA批准的6款RNAi药物 从上文的表格我们就可看出，有一个公司是RNAi的绝对主力，就是Alnylam：第一款FDA批准的RNAi药物就出自Alnylam，前三款FDA批准的RNAi药物也出自Alnylam，甚至前五款RNAi药物都是由Alynlam孕育的。这家公司引领了RNAi革命。 管线中最值得期待的是vitrisiran治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病 (ATTR-CM)，目前这种疾病全球只有辉瑞的tafamidis可以治疗。8月30日，欧洲心脏病学年会宣布：“Vitrisiran对我们临床所见的代表性患者人群非常有效，且耐受性很好，无论患者是否接受过tafamidis治疗，疗效都很稳定。我们的研究结果表明，vitrisiran有可能成为新的护理标准。” 9月10日，Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.宣布美国FDA对研究性plozasiran授予突破性疗法认定，Arrowhead计划今年年底之前向FDA递交新药上市审批，并计划在此之后寻求全球其他监管机构的监管批准。Plozasiran旧称 ARO-APOC3，是一种同类首创RNA干扰 (RNAi) 疗法。 Arrowhead当前最重要的管线是plozasiran，针对三种适应症，已分别进展至三期和二期临床阶段。Olpasiran（前AMG890和ARO-LPA）旨在减少脂蛋白a的关键成分载脂蛋白a的生成，载脂蛋白a在基因上与心血管疾病患病风险增加有关，与胆固醇和低密度脂蛋白水平无关。2016年9月，安进购买了开发和商业化olpasiran的全球独家授权。   03 ASO   除了RNAi，小核酸药物的另一种主要形式是反义寡核苷酸ASO。Alnylam和Arrowhead聚焦的是RNAi，而Ionis则是专注于ASO。 Ionis与MNC的合作非常广泛，集中在神经、病毒感染、肾病、肝炎领域，自己独立开发的管线集中在亚历山大病、FCS、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、SHTG等。 国内在ASO布局者较少，新兴Biotech包括，昂拓生物等。   04 MNC的布局   诺华介入小核酸领域非常早，早在1998年，诺华就与Ionis合作，获得了全球第一款ASO药物Fomivirsen的全球权益。如今，诺华在这个领域已上市的重点产品是Zolgensma和与Alnylam合作的Leqvio®（即inclisiran），分别治疗脊髓性肌萎缩和高脂血症及心血管疾病。 重点管线是TQJ230 (pelacarsen)，预计明年提交上市申请。 诺华在过去几年还在小核酸领域有过数次BD，其中不乏大手笔： 2019年11月，以97亿美元收购了The Medicines Company，后者的核心产品就是inclisiran； 2023年7月，以10亿美元收购了DTx Pharma，获得后者的专有技术FALCON平台和领先候选药物DTx-1252； 2023年8月，与Ionis签订协议，向后者提供6000万美元预付款，以供开发和商业化pelacarsen； 2024年1月，与舶望制药达成合作，涉及多条小核酸药物管线，合作总金额高达41.65亿美元。 截至7月31日 其中，bepirovirsen是在乙肝领域进展最快的小核酸药物。 相关BD： 2023年12月，GSK与Wave Life Sciences达成战略性合作，共同推进寡核苷酸药物的开发。 今年6月，GSK收购Elsie Biotechnologies，加快寡核苷酸平台和管线药物开发。此前，GSK已分别于2023年7月和今年2月与Elsie达成协议，行使非独家许可的选择权，探索Elsie的发现平台和P (V) 化学技术。  这些管线中，最值得期待是Leposidiran。去年的试验结果显示，在第337天，单次注射608mg的lepodisiran组Lp (a)水平中位下降幅度为97%。 相关BD： 6月3日，QurAlis宣布就QRL-204与礼来达成全球独家许可协议。QRL-204是潜在同类最佳剪接转换ASO，用于修复ALS、额颞型痴呆 (FTD) 和其他神经退行性疾病中UNC13A的功能。 9月4日，Haya Therapeutics宣布与礼来达成合作，借助自由RNA平台，发现新型调控基因组靶点，治疗肥胖以及相关代谢疾病。 9月5日，礼来与Genetic Leap达成协议，利用后者的RNA靶向AI平台，针对礼来选定的靶点开发基因药物。   05 国内主力军   国内的小核酸界一直有“三剑客”之说，分别是指：瑞博生物、圣诺医药、舶望制药。如今，市场悄悄地在改变。 9月18日，苏州瑞博生物技术股份有限公司自主研发的IgA肾病小核酸药物，获欧盟临床试验许可，这是瑞博生物第九条进入临床的管线。 瑞博生物已进入临床的八条管线 去年12月15日，瑞博生物宣布与齐鲁制药签订技术许可协议，将抗PCSK9小核酸新药RBD7022在大中华区（中国大陆、香港及澳门）的开发、生产和商业化权利授权许可给齐鲁制药。 今年1月，瑞博生物还与勃林格殷格翰宣布将共同开发治疗NASH/MASH的小核酸创新疗法。  舶望制药共有5条管线，其中心血管疾病的2条授权给了诺华。成立仅三年多，舶望制药就成就了国内biotech在RNAi领域的首笔重大海外授权交易。 成立三年半，1条二期，4条一期，2笔授权，1条IND，总共28条管线，这个推进速度相当惊人。 时值资本寒冬，瑞博生物和船舶制药都成功依靠BD获得了稳定的现金流，而“三剑客”的最后一位——圣诺医药，就没有这般幸运了。 2021年12月30日，圣诺医药在港交所上市，成为“国内RNA疗法第一股”。然而，自2024年年初至今，股价暴跌超八成。7月，又遭理财爆雷，屋漏偏逢连夜雨。 目前，圣诺医药共有5条进入临床的管线。 加上10条临床前管线，圣诺医药现在总共也就15条管线，其中进展最快也最有希望的是STP705。 回顾该公司2021年的年报，当时仅STP705和STP707进入临床的管线数量就已经超过了现在的临床管线总数。  圣诺医药在2021年的年报中的23条管线 “警报”早已拉响，2023年年报中，圣诺医药就提及“为确保有充足的现金储备，本集团已优先将资源分配至潜力巨大的项目，并已暂停或放缓其他项目的开发……本公司已决定将财务资源用于研发治疗isSCC的STP705及STP122G。” 8月，圣诺医药宣布与Gore Range Capital合作成立Sagesse Bio，将RNAi疗法推向美容医学领域。该合作将为圣诺医药带来高达3300万美元的里程碑付款和相应股份，希望圣诺医药能够“造血”成功。 06 追赶的后继者们  现在国内的小核酸药物市场早已不是“三剑客”三分天下的时代了，越来越多的玩家正斩获突破，罗列下今年上半年的一些动态。 今年3月24日，中美瑞康宣布首款小激活RNA (saRNA) 药物RAG-01一期临床试验完成首例受试者给药。saRNA是我国领跑的赛道。中美瑞康正是由学术界首位发现激活RNA现象的科学家李龙承博士带领RNA激活原创团队成立的，公司的saRNA技术在国内外均位列前茅。5月，RAG-01获得FDA的快速通道认定用于治疗卡介苗无应答的非肌层浸润性膀胱癌，成为首个获得该认定的saRNA药物。 4月24日，海昶生物自主研发的创新型小核酸药物HC0301(别名“WGI-0301”)获得NMPA的临床试验批准。此前，该药物已于2月获得FDA的二期临床试验默许。 4月27日，施能康宣布旗下首款siRNA产品SNK396一期临床试验已顺利完成首例受试者入组给药。该药物是国内首款进入受试者临床给药治疗阶段的某特定靶点siRNA候选药物，施能康公司具有完整自主知识产权，能够安全、高效地将siRNA递送到肝细胞中，利用RNA干扰的自然过程，直接在mRNA层面干预肝脏靶点蛋白合成。 5月13日，NMPA药品审评中心 (CDE）将腾盛博药在研的HBV靶向小干扰核糖核酸（siRNA）BRII-835（elebsiran）纳入突破性治疗品种。 6月15日，迦进生物完成新一轮投资，独家投资方是张江生命健康产业孵化天使基金I期。迦进生物将利用本轮资金引入高水平人才，推进知识产权和管线建设，并完成首个产品的临床验证。旗下首个管线预计今年进入临床。 7月11日，靖因药业完成国内首款siRNA抗凝药物SRSD107注射液一期临床试验全部受试者的入组给药。 同日，浩博医药宣布自主研发的AHB-137被NMPA CDE纳入突破性治疗药物品种，拟用于治疗慢性乙型肝炎（CHB）。 7月19日，大睿生物宣布完成A+轮3500万美元融资，由LongRiver江远投资领投，参与投资方包括昭德投资、博远资本、中启资本和礼来亚洲基金等，所得资金将用于推进创新性siRNA代谢管线的临床进展及新一代RNA平台的研发。 8月6日，圣因生物顺利完成siRNA药物SGB-9768注射液国内Ⅰ期临床研究的首例受试者给药，SGB-9768由圣因生物自主研发，也是圣因生物今年完成首例受试者给药的第二款药物，第一款是8月2日完成的、与信达生物共同开发的、靶向AGT的siRNA药物SGB-3908。 8月19日，NMPA批准维亚臻在研1类新药靶向APOC3小核酸药物——VSA001注射液的国际多中心临床试验申请，公司将在中国开展降低SHTG的三期临床试验。 与国际市场类似，除了这些小核酸biotech，国内传统药企或综合性biotech也或积极布局小核酸，如正大天晴、恒瑞、石药集团等，或通过与小核酸biotech合作来试水，如华东医药、齐鲁制药、信达生物等。   写在最后   从1978年哈佛大学Zamecnik提出ASO概念，到1998年首款ASO药物上市，用了20年；从1998年Andrew Fire发现RNAi现象，到2018年首款siRNA药物上市，又是20年。 经过多年沉淀，核酸药物稳定性不佳和缺乏有效递送系统的问题已得到较大改善，近些年已驶入快车道。中国是全球核苷酸（含寡核苷酸和单体）最大的生产国，也许对应的是大市场。 参考资料： Financial Times “Arrowhead Pharmaceuticals Receives FDA Breakthrough Therapy Designation for Plozasiran” National Library of Medicine “Small Interfering RNA (siRNA) Therapy” European Society of Cardiology “Vutrisiran offers a new lifeline to patients with progressive heart condition” Alnylam、Arrowhead、Ionis、Novartis、GSK、Lilly、Haya Therapeutics、瑞博生物、舶望制药、圣诺医药、中美瑞康、施能康、靖因药业、圣因生物、维亚臻、海昶生物、腾盛博药、浩博医药、大睿生物官网 迦进生物官微 Business Wire “Elsie Biotechnologies Announces Collaboration with GSK to Accelerate Oligonucleotide Discovery Technologies” PR Newswire “Genetic Leap and Lilly Enter Collaboration to Accelerate Genetic Medicine Development with AI” PubMed ”Lepodisiran, an Extended-Duration Short Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a): A Randomized Dose-Ascending Clinical Trial” 药融圈《国内小核酸企业管线数量TOP15》 药智网《诺华没有ADC，但有7个核药管线》 猎药人俱乐部《长坡厚雪，中国小核酸制药产业走到哪一步了？》 Biologics CMC《多图初探小核酸药物公司和管线布局》 CNN “Nobel Prize in medicine goes to two American biologists for work on the discovery of microRNA” BiG近期会议 10.11-12日，深圳，BiG自免研讨会！以原创科学、临床需求和项目合作为出发点，讨论创新疗法（双抗/ADC/细胞疗法/PROTAC等）在自免和炎症方向的重大进展和发展前景，共寻下一个自免神药！ 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？

前言 2024年6月27日，BiG 10周年 上，一场关于小核酸药物差异化开发策略的圆桌讨论异常精彩。讨论嘉宾从Biotech创始人、临床PI和CDMO平台方等不同角度分享了许多insights。 *以下内容以现场为准，整理可能存在疏漏；观点未经所有嘉宾审核，仅供行业参考交流，观点不代表嘉宾所在公司及单位立场，亦不构成任何投资与用药建议。 讨论嘉宾（左起） 史艺宾：大睿生物创始人/CEO、BiG青委（主持） 李   勇：复旦大学附属华山医院心脏科副主任，心血管研究室主任 舒东旭：舶望制药联合创始人/CEO 李龙承：中美瑞康创始人/CEO 胡新辉：凯莱英医药集团 CTO/CBO   01   小核酸疗法对比其他modality，有何优势？产品开发如何差异化？ 李  勇： 小核酸药物的一个显著优势在于其给药频率较低，从而提高了患者的依从性。许多慢性病患者在急性发作后需长期坚持服药。以往在相关指南中讨论血脂和血压管理时，由于担心患者难以接受，我们通常避免使用“终身服药”这一表述，而是选择“长期用药”，将解释的责任留给医生。如果我们能够使用小核酸类药物，就可以明确写出“终身用药”或“疗程用药”，一个疗程为半年，若患者能够持续使用10年或20年，这将对患者产生重要影响。 举个例子，从动脉粥样硬化的发病角度来看，已有数据显示，从患者胆固醇升高超过2.6到患者第一次发生心肌梗死的平均时间为15年。因此，如果患者持续用药至在65岁，假设其平均寿命为85岁，即便在此后不再用药，仍能有效降低其再发心肌梗死或脑卒中的风险。因此，延长给药时间，使患者能更早启动治疗并长期坚持，具有重要意义。 此外，小核酸药物的另一个优势是其良好的安全性。PCSK9这一靶点的独特性在于它有效规避了他汀类药物的安全性问题。PCSK9几乎仅存在于肝细胞中，尽管也有研究表明其他组织细胞可能含有少量PCSK9。这种特性确保了小核酸药物在长期使用中的安全性，因此，特别适合于小核酸药物的研发。 舒东旭： 关于差异化，我们认为其主要体现在前沿领域。例如肝外递送领域蕴藏着许多差异化机会。 实际上，早在2011年前后，Alnylam便推出了GalNAc，这一技术具有独特性和完全的差异化特征。多年以后，GalNAc很快就进入了高度同质化、缺乏差异化的阶段。肝外递送方面目前还处于初期，比如肌肉递送，目前有些公司采用脂质体（lipid），一些公司采取转铁蛋白受体（transferrin receptor）或整合素受体（Integrin receptor）作为递送策略。 在这个新兴领域，各方都在积极探索最佳的技术方案，最终必将有一至两家的技术路径会脱颖而出。因此，我们认为肝外递送领域存在巨大的差异化机会。 李龙承： 在小核酸领域，实际上现在存在着许多机遇，因为这一机制已经得到了很好的验证。那么，未来如何实现差异化，如何在这个红海市场中脱颖而出，我认为主要从以下三个方面着手: 首先，从药物形式(Modality)的角度实现差异化。对于我们公司而言，我们正在开发RNA激活技术，利用小核酸上调基因表达来开发新药。目前全球主要有两家公司在从事这一领域，我们是其中之一，因此在此方面的差异化优势十分明显。 第二，递送技术也是一个重要的差异化点。目前国内许多同行也在研究肝外，比如中枢神经系统的递送技术，这为我们在更多疾病领域布局管线提供了机会。 第三，靶点选择也是关键。实际上，国内许多公司采取的仍是快速跟进国外已经充分验证的靶点，快速推进管线。那么，我们能否开发一些新的靶点呢?这需要公司在发现研究和生物学技术方面的实力，以及敢于冒险的战略决心，这考验的正是公司的整体策略。 胡新辉： 我从CDMO平台视角，谈谈小核酸药物CMC和生产端的一些感受。非常荣幸能够与小核酸领域国内外的公司进行合作，因此我们有机会接触到很多公司的管线。基于此，我对如何实现差异化有以下几点看法： 首先，拓展新靶点和适应症。在小核酸领域，目前的同质化现象非常严重，超过50%的小核酸管线都集中在靶向PCSK9。因为Inclisiran在心血管领域取得了显著成功，因此许多公司希望迅速跟进。其实小核酸药物具有一些独特优势，如长效性和低耐药性。因此，对于众多生物技术公司，包括跨国公司，我认为寻找新的靶点并不断拓展适应症，包括心血管疾病、NASH、肾病等，是非常有前景的。 其次，递送技术的差异化。目前，虽然许多公司在研究递送技术平台，但大多仍集中在GalNAc和LNP的结构及组成的优化上。我们已经看到了这些技术的瓶颈，因为我们与许多公司合作，筛选各种物质以评估其毒性和活性。为了实现差异化，应该突破当前的思路，探索肝外递送技术，如多肽核酸偶联和外泌体等全新技术，这些都是实现差异化的潜在突破点。 第三，生产技术革新与产能提升。小核酸药物的生产现在也面临诸多挑战。例如，Inclisiran取得了商业成功，随着将来Inclisiran市场进一步放量，那么产能也会是一个问题，因为固相合成有可能不能满足未来产能的需求，因此，需要突破现有合成技术瓶颈，以解决未来潜在的产能问题。 最后，降低成本是另一个关键因素。Inclisiran未能实现大规模使用的一个可能原因是其价格。许多欧美患者宁愿每天服用便宜的口服药物，也不愿意使用每年只注射两针的效果好但价格高的创新药。因此，降低成本是提高使用量的关键。对于慢性病领域的药物，必须解决产能瓶颈以降低价格，使得药物更具市场竞争力。 在与国际客户的沟通中，他们最关心的问题就是未来的商业化价格。因此，我们需要不断突破合成技术瓶颈，真正实现产能提升和成本降低。   02    现在小核酸药物的成本如何？ 如何通过技术革新 把小核酸药物生产成本降低？ 史艺宾： 我可以为大家提供一个较为形象的比较，目前处于临床阶段的小核酸药物，每克的成本基本上要高于黄金。因此，降低成本不仅是CDMO公司的目标，实际上是全球所有从事核酸药物研发的企业共同努力的方向。 在商业策略上，主要有两种路径:一是差异化，一是低成本。通俗的讲，苹果采取的是差异化策略，而小米则走的是低成本路线。这两种方式都能带来良好的商业回报。回到小核酸药物话题上，如何考虑开发成本和未来的商业化？ 舒东旭： Inclisiran一年需要注射两次，目前每针的成本1000人民币以上，成本高的原因在于目前尚未实现大规模生产。如果未来实现规模化生产，单针成本有望降低至1000人民币一下。进一步扩大生产规模后，成本可能会降至500元。如果或提高药物的活性和持久性一年只需注射一次，成本将进一步减半，这是目前行业的成本情况。 因此，从成本的角度来看，小核酸类药物面临一定挑战，但未来小核酸进入仿制药时代是有潜力取代他汀类药物的。随着生产规模的提升以及各厂家生产技术的进步，我相信最终能够以合理的价格将药物提供给患者。 李龙承： 从技术层面来说，我认为未来新的化学技术和递送系统的发展，至少可以将药物疗效提升一个数量级。这样就可以降低药物剂量，同时也能够降低成本。此外，新的递送技术能够实现更长效的给药模式，这也是实现成本降低的一种策略。因此，我认为这两个方面都是我们未来需要努力探索和创新的重要方向。 胡新辉： 实际上，对于罕见病领域，因为定价高，人们对小核酸药物成本的并不太关注。然而，一旦涉及慢性疾病领域，成本则成为药物上市后必须考虑的关键因素。 因此，现在对于我们开发的许多慢性疾病小核酸药物，企业不仅在上市后，实际上在临床阶段就已经在考虑未来在市场上的价格竞争力。因此，成本问题目前确实给小核酸药物带来一定挑战。 幸运的是，现在出现了Inclisiran这样成功的案例，大家也开始高度关注产能和成本问题。那么，在成本方面可以从几个方面着手降低: 首先，通过优化设计提高药效，从而降低剂量，这是非常重要的。 其次，应用新型合成技术。目前大多数企业选择固相合成，但核苷单体的整体价格非常高，这是当前小核酸药物成本居高不下的主要原因。如果采用全新的合成技术，如酶促合成或液相合成，就能够大幅降低成本。我们正在与一家跨国公司合作，尝试用液相合成替代固相合成，并结合酶促拼接技术，这项技术已经实现了概念验证，我们正在进行进一步放大试验。我相信这一技术路径在不久的将来就能实现产业化应用。 第三，开发更长效的药物，如一年给药一次的制剂，可以提高患者依从性，减少用药量，从而降低成本。 总的来说，我们对未来充满信心。随着新技术不断迭代，如酶促拼接技术的应用，小核酸药物在慢性疾病领域的应用瓶颈将得到彻底解决。   03    最看好核酸药物肝外递送在哪个领域的应用？ 多久可以真正的有实质性的突破？ 舒东旭： 在中枢神经、肌肉疾病领域，已经有肝外递送的ASO药物获得了批准。 然而，目前肝外递送的效率仍然较低，适用于那些尚无有效治疗方案的疾病。因此，未来的目标必定是提高肝外递送的效率。针对中枢神经疾病，除了鞘内注射外，我们也希望通过皮下或静脉注射进行给药。 因此，从突破的角度出发，目前普遍认为中枢神经领域是一个值得关注的领域。在这一领域，阿尔兹海默病、亨廷顿舞蹈症、帕金森病等临床需求尚未得到满足，因此人们都在积极地将目光投向这一领域。就鞘内注射而言，我们认为已经存在不错的递送平台，但仍需一定时间进行临床试验，并最终获得批准上市。然而，从跨越血脑屏障的角度看，我们预计在未来几年内会有产品进入临床试验阶段。我们相信，中枢神经领域最终也将取得突破，尽管可能会比鞘内注射略晚一些。 李龙承： 在小核酸药物的基础技术方面，特别是化学领域，国外领先国内10~20年左右，因此赶超需要一定时间。但在递送技术领域，可以说国内公司目前与国际公司处于相当的起点，也没有所谓的技术瓶颈，所以对于国内的小核酸企业来说，在递送技术方面是一个良好的赶超机会。GalNAc技术已经取得成功，各公司应当各展所长，寻找其他递送方案。因此，我认为首先应该在这个领域进行创新，解决一些特殊器官组织的递送问题，这是值得关注的方向。 此外，我认为需要从两个层面来考虑递送技术:一是器官层面，二是细胞层面。从器官层面看，肝脏以外的递送机会很多，除了中枢神经系统，还包括心脏、肌肉、脂肪组织、肠道等，甚至还有一些特殊器官如眼睛。在器官层面之外，还需要关注能否进入目标细胞类型，这一点很关键。例如针对中枢神经系统疾病，药物能否进入神经元;针对肌肉疾病，药物能否进入肌细胞，这些都需要深入研究。 胡新辉： 当下，业界对肝外递送技术格外关注，因为小分子核酸药物在慢性疾病领域是否能取得突破，取决于是否能找到类似于GalNAc这样的技术。我们一直在密切关注递送技术的发展，寻找那些与LNP和GalNAc肝外递送技术有所不同的技术。全球范围内，针对小核酸递送技术的研究正处于同一起跑线上，这也许为国内生物科技公司在这一重要领域取得领先地位提供了机会。 此外，递送技术领域已经涌现出一些新的方向，如PMP、多肽核酸偶联、外泌体等。 在这方面，国外的研究比我们更为深入。特别是在多肽核酸偶联药物方面，通过对多肽进行氨基酸的化学修饰，可以实现许多LNP无法实现的功能。因此，针对这一新方向，尤其是在多肽领域，随着人们对多肽的进一步认识以及GLP-1等多肽药物的发展，这一领域的研究也变得异常热门。从我们CDMO公司的角度来看，许多公司都在积极布局这些递送技术。 关于PMP，我认为它可能是最接近LNP的技术，但目前仍存在一些问题需要解决。 此外，外泌体是近年来备受关注的技术，因其低免疫原性和可以实现靶向到各腔室的特性，其优势也才刚刚被认知。 因此，我无法确定哪个治疗领域将首先取得突破，但从整体递送技术角度来看，我认为无论是PMP、多肽核酸偶联药物，还是外泌体，都存在突破的可能性。因此，我相信肝外递送技术取得突破只是时间问题，也许在不久的将来，类似于GalNAc、LNP这样的新肝外递送技术将会出现，真正助力小核酸药物在慢性疾病领域实现突破。   04    从早期研发到临床再到生产 一年两针的小核酸产品 究竟如何定价才比较合理？ 李勇： 一款新药在中国要广泛应用，医疗保险覆盖是一个关键因素。对于未纳入医保前即可使用的患者来说，他们可能不太关心一年需支付2万还是3万元的定价。然而，对于价格敏感的患者群体而言，即便价格降至每年1万元，他们也可能无法承担。 因此，是否进入医保体系的影响对这部分患者来说至关重要。若要进入医保覆盖范围，需要考虑两个关键因素: 首先，需参考目前生物制品单抗药物的定价水平，它们通常为每支200~300元。因此，小核酸药物的年治疗费用至少不应高于单抗药物。 其次，5000至7500元的年治疗费用可能是医保机构勉强能够接受的上限。如果超出这个范围，医保机构很可能无法批准纳入医保。 舒东旭： 我认为目前Inclisiran的定价策略挺合理。国内的价格为每针1万元，而在美国则为3000美元。若未来该药品纳入医保后，价格有望减半，这样的定价将刚好符合医保的支付标准，并且仍然存在进一步降低价格的空间。 随着更多小核酸公司进入市场，价格竞争将会加剧，可能会进一步压低药品价格。最终，该产品可能进入仿制药时代。如果在中国生产，一针500元的价格是可行的。考虑到即便两针每年的生产成本也仅为1000元，年治疗费用如果能做到2000元，这将有可能引发慢性病治疗领域的重大变革。 胡新辉： 关于Inclisiran，其实在美国的定价实际上并不算高。但根据目前的生产成本来看，还存在着降价的空间，并随着生产规模的扩大，成本也会逐渐降低。但是，如果未来的年使用量要达到吨级水平，那目前的技术水平可能无法满足，从而导致生产成本上升，就必须控制生产成本。 一般而言，对于化学小分子药物，生产成本占售价的5%到10%。然而，对于小核酸药物目前尚无统计数据，因为获批的药物较少。 BiG近期会议 10.11-12日，深圳，BiG自免研讨会！以原创科学、临床需求和项目合作为出发点，讨论创新疗法（双抗/ADC/细胞疗法/PROTAC等）在自免和炎症方向的重大进展和发展前景，共寻下一个自免神药！ 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？