Resecabtagene Autoleucel

神经系统自身免疫性疾病是机体免疫系统功能异常导致神经组织受损的一类疾病， B细胞在其发病机制中起关键作用。目前临床上采用的治疗手段（如应用靶向B细胞的单克隆抗 体）虽能有效控制该类疾病进展，但却无法实现根治。嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法通过基因 工程技术改造患者或供体来源的T细胞，使其特异性靶向并持久清除外周B细胞，从理论上为促进 神经系统自身免疫性疾病缓解甚至功能性治愈提供了可能。近年来在神经系统自身免疫性疾病 领域，已陆续开展多项CAR-T细胞疗法疗效及安全性的临床试验，并取得初步成果。本文通过梳 理该领域的临床研究进展，并探讨其应用前景与面临的挑战，以期为该领域的深入研究提供一定的参考借鉴。 神经系统自身免疫性疾病是一类以自体免疫细胞、免疫 分子等攻击神经系统为主要发病机制的自身免疫性疾病。 流行病学数据显示，我国每年至少有2.75万人罹患以下这五 种神经系统自身免疫性疾病之一：多发性硬化（multiple sclerosis，MS）、视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）、急性播散性脑脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）、重 症 肌 无 力 （myasthenia gravis，MG）、吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barrésyndrome，GBS）。该类疾病具有高致残性、无法根治、高复发性的临床特点，不仅严重损害了患者的身心健康，还给家 庭和社会带来沉重的经济负担。研究发现，在神经系统自身 免疫性疾病的发病过程中，B细胞的异常活化发挥着关键作用。这促使靶向B细胞疗法应运而生，其中靶向B细胞的 单克隆抗体已在临床实践中展现出对神经系统自身免疫性 疾病良好的疗效和安全性。然而，现有的治疗方案均无法彻 底重建免疫系统的耐受功能，导致部分患者停药后可能出现复发，因此，患者需长期甚至终生治疗仍是当前神经系统自 身免疫性疾病临床实践中的主要挑战。 嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）-T细胞 疗法是一种基于基因工程技术改良的精准免疫疗法。该疗 法是从患者外周血中分离T细胞，然后通过基因转导技术为其导入CAR基因，使其能够特异性识别靶抗原。经体外扩 增后，这些改造后的T细胞被回输至患者体内，从而实现对 表达特定抗原靶细胞（如异常B细胞）的高效识别与杀伤。 近年来，凭借着精准清除异常B细胞的能力，CAR-T细胞疗 法在B细胞恶性肿瘤的治疗中取得了革命性突破，并且在一 些重症自身免疫性疾病中也展现出替代传统广谱免疫抑制 剂的潜力，为患者提供了新的治疗选择。目前在神经系统自 身免疫性疾病领域，已陆续开展多项CAR-T细胞疗法疗效 及安全性的临床试验，并取得了令人瞩目的初步成果。本文通过梳理该领域的临床研究进展，并探讨其应用前景与面临的挑战，以期为该领域的深入研究提供一定的参考借鉴。 一、CAR-T细胞疗法在神经系统自身免疫性疾病中的 临床研究 （一）NMOSD NMOSD是一种免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘 疾病，主要累及视神经和脊髓。其关键病理特征为患者体内 存在针对水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4）的自身抗体 （AQP4-IgG），该抗体主要由AQP4特异性B细胞分化的抗体 分泌细胞产生。CAR-T细胞疗法能够通过特异性清除全 谱系B细胞，从源头阻断AQP4-IgG的生成，从而实现对 NMOSD核心病理机制的干预。 目前，在NMOSD治疗领域，CAR-T细胞疗法所探索的 靶点仍较为有限，其中B细胞成熟抗原（B cell maturation antigen，BCMA）（亦称CD269）是研究较为集中的靶标之一。 BCMA属于肿瘤坏死因子受体超家族成员，特异性表达于成 熟B细胞、浆母细胞、浆细胞及部分记忆B细胞表面。研究 显示，NMOSD患者脑脊液中可溶性BCMA水平显著升高， 提示其可能作为NMOSD潜在的治疗靶点。 CT103A是全球首个靶向BCMA的CAR-T细胞产品。 目前，已在AQP4-IgG阳性复发/难治性NMOSD患者中开展 了一项 CT103A 疗 效 与安全性的Ⅰ期临床试验 （NCT04561557）：这是一项开放标签、单臂试验，共纳入12 例AQP4-IgG阳性复发/难治性NMOSD患者，结果显示，所 有患者的AQP4-IgG水平均下降，BCMA水平在输注1个月 内显著降低并于6个月后恢复至基线。在中位5.5个月的随 访期间，92%的患者实现无药物缓解，神经功能如视力、行走 能力和肠道/膀胱功能均有改善。在安全性方面，最常见的3 级及以上不良事件为血液学毒性，均在4周内消退；58%的 患者发生过感染（但无4级感染），治疗相关严重不良事件包 括巨细胞病毒感染（25%）、凝血功能障碍（8%）和肺炎（8%）。 所有患者仅出现1~2级细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）。该研究结果表明，CT103A可持久 清除致病抗体，有望实现无药物缓解，且安全性可控（表1）。 基于该研究结果，中国国家药监局已批准伊基仑赛注射液（一种全人源BCMA CAR-T细胞产品）新增NMOSD适应证 的临床试验申请，该产品为全球首个在NMOSD领域获准进 入临床试验的CAR-T细胞产品。 （二）特发性炎性肌病 特发性炎性肌病（idiopathic inflammatory myopathy， IIM）是一组以骨骼肌慢性炎症和四肢近端肌无力为主要临 床特征的异质性自身免疫性疾病。其核心病理特征包括肌 纤维变性坏死、炎性细胞浸润，部分患者体内存在肌炎特异 性自身抗体（myositis-specific autoantibodies，MSA）及肌炎相 关自身抗体（myositis-associated autoantibodies，MAA），可伴 发间质性肺病、皮肤损害或心脏病变。 1. 靶向CD19：CD19作为B细胞受体复合体的关键部 分，广泛表达于几乎所有B细胞亚型，在B细胞发育、激活、 增殖和抗体产生过程中起着核心作用。通过CAR-T细胞靶 向CD19，能够实现对B细胞谱系的广泛清除。（1）CABA-201 是一种全人源靶向CD19的CAR-T细胞产品，包含4-1BB共 刺激域，目前已在IIM患者中开展了一项CABA-201疗效与 安全性的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT06154252）：该试验纳入的 1例患者，在CABA-201输注后第15天检测不到外周循环中 的B细胞，第8周才可检测到，且多为未受抗原刺激的过渡 性初始B细胞。输注后第16个月，患者血清自身抗体MSA SRP-9、SRP-54、SRP-72和MAA Ro-52相较于基线时分别下 降74.0%、54.0%、81.0%和96.7%。在安全性方面，患者体内 传染病和疫苗相关抗体无显著变化，未影响固有的体液免 疫，未有CRS或免疫效应细胞相关神经毒性综合征 （immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome， ICANS）发生的证据。该研究结果显示，CABA-201能迅速、 持久地清除循环B细胞，并显著降低致病性抗体水平，同时 显示出良好的安全性与耐受性（表1）。基于这一积极结果， 2024 年2月1日美国食品药物监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）已授予CABA-201孤儿药资格认定，这 一认可进一步凸显了CAR-T细胞疗法在IIM治疗领域的重 要价值与发展前景。（2）BRL-301是一种通用型异体CAR-T 细胞产品，来源于健康供者T细胞，经体外基因编辑和扩增 制备而成。与自体CAR-T细胞相比，它具有制备周期短、成 本较低的显著优势。目前，正在进行一项旨在评估BRL-301 对中国复发或难治性自身免疫性疾病患者疗效与安全性的 临床试验（NCT05859997）：该试验纳入了1例难治性抗 SRP 抗体阳性的免疫介导坏死性肌病（immune-mediated necrotizing myopathy，IMNM）患者，其病史长达10年，病情持续进展。经CAR-T细胞输注后，患者多项指标呈显著改 善，包括医生和患者整体评估评分提升，肌力逐步恢复，健康 评估问卷残疾指数下降，抗SRP抗体在输注后1个月和6个 月完全消失，B细胞恢复正常后该抗体仍未复现，肌炎活动 度评分和肌肉损伤标志物持续改善，肌肉病理显示炎性浸润 消失，且治疗期间未发生严重不良事件。该研究结果提示， BRL-301在该例难治性IMNM患者中显示出快速且显著的 临床改善能力，能在6个月内完全清除致病抗体并逆转肌肉 炎症（表1）。然而，鉴于目前观察时间有限、病例数较少，其 长期疗效与安全性仍需更大样本量和更长随访时间进一步验证。（3）MB-CART19.1是一种靶向CD19的自体CAR-T细 胞，通过白细胞分离术富集患者CD4+/CD8+T细胞并经CAR 基因转导制备而成。一项关于MB-CART19.1疗效与安全性 的临床试验纳入了3例IMNM患者，中位随访15个月，结果 显示，所有患者均达到主要临床缓解（依据美国风湿病学会/ 欧洲抗风湿病联盟标准），并在治疗后第3个月实现徒手肌 力测试肌力评分恢复正常，同时患者在停用免疫抑制剂后未 见症状复发或病情恶化；在安全性方面，仅观察到低级别 CRS，经对症支持治疗后均有明显缓解。该研究结果初步支持了MB-CART19.1在IMNM治疗中的可行性与有效性 （表1），但现阶段尚不足以得出“治愈”结论，仍需更大样本 量和更长随访时间的临床试验确认其长期疗效与安全性。 2. 靶向BCMA：目前，已开展一项关于CT103A治疗IIM 疗效与安全性的Ⅰ期临床试验（NCT04561557）：该试验纳 入了1例难治性抗SRP抗体阳性IMNM患者。该患者既往 对多种药物治疗反应不佳，病情持续进展。经CT103A输注 后，致病性自身抗体水平持续下降，并实现超过18个月的持 续临床改善。治疗后第3个月，患者上下肢肌力增强，恢复 行走能力；至第9个月时医学研究委员会（Medical Research Council，MRC）肌力评分接近正常，肌红蛋白与血清肌酸激 酶水平也显著下降。B细胞在治疗3个月后开始重建，并可 生成具有保护性的抗体，未再现致病性抗体。安全性方面， 仅发生1次1级CRS，无严重不良事件。该研究结果为靶向 BCMA的CAR-T细胞疗法在IMNM治疗领域的应用提供了 初步验证，但其疗效普适性仍需更大样本研究进一步确认 （表1）。 （三）MG MG是一种神经-肌肉接头传递功能障碍的获得性自身 免疫性疾病，发病机制主要与自身抗体介导的突触后膜乙酰 胆碱受体（acetylcholine receptor，AChR）损害有关。大多数 MG患者血清中可检测到抗AChR抗体，还有少部分患者血 清中可检测到肌肉特异性酪氨酸激酶（muscle-specific tyrosine kinase，MuSK）抗体和低密度脂蛋白相关蛋白4抗体等。 1. 靶向BCMA：（1）Descartes-08是一种基于mRNA技术 构建的靶向BCMA的自体CAR-T细胞，具有非基因组整合、 无需预处理化疗的优势，可实现精准可控的治疗窗口。目 前，已开展一项关于Descartes-08治疗MG疗效与安全性的 Ⅰb/Ⅱa期临床试验（NCT04146051）：Ⅰb期试验纳入了 14例成年难治性全身型重症肌无力（generalized MG，gMG） 患者，结果显示，所有患者耐受性良好，未出现剂量限制性毒 性（dose-limiting toxicity，DLT）、严重不良事件、CRS或神经 毒性；患者的重症肌无力日常生活质量量表（myasthenia gravis-activities of daily living scale，MG-ADL）、定量重症肌 无力评分（quantitative myasthenia gravis score，QMGS）、重症 肌无力复合量表（myasthenia gravis composite，MGC）和重症 肌无力生活质量15项量表-修订版（MG-QoL15r）评分均持 续改善，5例抗AChR抗体阳性患者第8周抗体滴度下降 22%，B细胞激活因子（B-cell activating factor，BAFF）/增殖 诱导配体（a proliferation-inducing ligand，APRIL）浓度也显著降低；体液免疫未受显著抑制；常见不良事件为头痛、恶心 等，均在24 h内缓解。Ⅱa期临床试验中有7例患者接受每 周1次、连续6周的CAR-T细胞输注，并完成12个月随访，结 果显示，所有患者在第3个月即出现临床意义上的改善，至 第9个月时相关评分持续优化；有5例患者在第12个月时仍 维持临床临床意义上的改善，但其中1例在第18个月时出现病情恶化；该例患者及第12个月时病情恶化的2例患者均选择再次接受治疗并仍有相关评分的迅速改善，其中2例在第 8周达到最小疾病活动度，并在12个月的随访中保持不变。 随后，研究者们又开展了一项纳入36例MG患者的Descartes-08 疗 效 与 安 全 性 评 估的Ⅱb 期临床试验 （NCT04146051）：该试验结果显示，患者第4个月时的 MG-ADL评分平均下降了5.5分，未接受过生物制剂治疗的 患者中降幅更达6.6分。第6个月时，33%的患者达到最低 症状表达，未接受生物制剂治疗的患者中该比例达57%。第 12个月时，80%的可评估患者仍维持临床缓解，疗效持久，且 未发生CRS或ICANS。上述研究结果显示，Descartes-08可 通过靶向BCMA清除浆细胞、调节BAFF/APRIL通路，持续 降低致病性抗体水平，在gMG治疗中展现出持久疗效和良 好安全性（表1）。此外，其Ⅲ期临床研究（AURORA试验）正在筹备中，拟纳入100例抗AChR抗体阳性gMG患者，以评 估治疗后第4个月时MG-ADL评分改善≥3分的患者比例。 （2）目前，CT103A已获得中国国家药监局批准用于复发/难 治性多发性骨髓瘤的三线治疗，并已通过CARTinNS研究 （NCT04561557）拓展至MG等神经系统自身免疫性疾病中。 CARTinNS研究为一项开放标签、非随机对照的Ⅰ期临床试验：2 例传统治疗方法无效的难治性MG患者接受了 CT103A输注，表现出持续超过18个月的临床症状改善。治 疗后3个月内，患者的MG-ADL、QMGS、重症肌无力生活质 量（myasthenia gravis-quality of life，MG-QOL）及改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）评分持续下降；2个月内 循环B细胞水平降至检测限以下，至第18个月时恢复至正 常范围，其中约80%为初始B细胞，记忆B细胞及浆细胞则 持续维持低水平。在安全性方面，1例患者出现1级CRS并 于24 h内自行缓解，1例患者于第10周发生治疗相关性肺 炎，经静脉抗生素治疗后恢复。该研究结果显示，CT103A 在难治性MG患者中可实现持久临床缓解，其疗效可能与深 度清除B细胞后以初始B细胞为主的免疫重建有关（表1）。 该研究下一步计划纳入包括NMOSD、IMNM及慢性炎性脱 髓鞘性多发性神经根神经病（chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，CIDP）在内的更多 B 细胞介导的神经系统自身免疫性疾病患者。 2. 靶向CD19：（1）KYV-101是一种全人源化自体CD19 CAR-T细胞，采用Hu19-CD828z结构设计，整合CD8α铰链/ 跨膜区、CD28共刺激域及CD3ζ激活域，具有低免疫原性和 增强细胞稳定性的特点。KYV-101可有效清除外周及组织 中的B细胞，并显著抑制致病性抗体的产生。目前，已开 展一项关于KYV-101治疗MG疗效与安全性的Ⅱ期临床试 验（NCT06193889）：该试验的初步结果数据显示，3例难治 性MG患者在接受KYV-101治疗后，抗AChR抗体滴度持续下降，临床症状持续改善。所有患者的疗效维持时间均超过 8个月，其中2例超过12个月。研究期间未观察到剂量限制 性毒性，亦无严重CRS发生，整体安全性良好。该研究结果 显示，尽管目前仍处于概念验证阶段，但KYV-101已在难治 性MG患者中展现出良好的临床活性与治疗潜力（表1）。未 来研究将重点关注其长期疗效以及进一步明确适用人群。 （2）一项关于CABA-201治疗MG的临床前研究显示，该疗 法可特异性清除CD19+B细胞，且未观察到脱靶毒性[17]。目 前，一项评估CABA-201用于gMG患者的Ⅰ/Ⅱ期开放标签 研究（NCT06359041）正在进行患者招募，其有望为CABA 201在gMG治疗中的安全性与疗效评估提供关键的临床证据。 3. 靶向BCMA和CD19：（1）GC012F是基于FasTCAR平 台开发的双靶点CAR-T细胞，可同步靶向CD19与BCMA， 从而实现对成熟B细胞和抗体分泌细胞的协同清除。该细 胞采用次日制备工艺，在保持较高细胞活力与转导效率的同 时，显著缩短了生产周期。一项针对难治性gMG的Ⅰ期临 床试验（NCT06419166）原计划评估GC012F的安全性、耐受 性及初步疗效，但该试验目前已终止。（2）未命名双靶点 CAR-T疗法来自一项个案报道：1例病情反复进展的难治 性MG患者在接受某种自主研发的双靶点CAR-T细胞治疗 后，第60天时患者的QMGS、MG-ADL评分均降至0分，达 到症状完全缓解；抗AChR抗体于第57天转阴并持续未检 出。患者在停用泼尼松、他克莫司及溴吡斯的明后未出现复 发或加重。尽管该双靶点CAR-T细胞的具体结构与产品名 称尚未公开，但这一个案结果还是为双靶点CAR-T疗法在 难治性MG中的应用提供了初步临床支持。 4. 靶向MuSK：MuSK-嵌合自身抗体受体T（CAAR-T） 是一种旨在精准清除表达抗MuSK自身抗体的特异性B细 胞的CAR-T细胞。其CAR结构基于MuSK胞外域设计，并 与CD137共刺激域及CD3ζ激活域融合，能够特异性识别并 清除产生致病性抗体的B细胞。目前已完成一项评估不同 剂量MuSK-CAAR-T单用或联合环磷酰胺/氟达拉滨安全性 的Ⅰ期临床试验（NCT05451212）：该研究为开放标签、剂量 探索性试验，主要终点为治疗后3个月内不良事件的发生 率，但尚未见相关结果报道。另外一项临床前研究表明， MuSK-CAAR-T可高效、特异性清除分泌抗MuSK抗体的B 细胞，清除效果与靶向CD19 CAR-T细胞相当，且在可溶性 抗体存在条件下仍保持活性，未观察到显著脱靶毒性。该 疗法为抗MuSK抗体阳性MG患者提供了精准、持久的潜在 治疗新策略，但其临床疗效与安全性尚待后续试验进一步验 证。 （四）MS MS是一种免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病， 具有空间与时间多发性临床特征。B细胞通过形成异位淋 巴滤泡、抗原呈递及产生促炎因子等多种途径参与MS的发 病。一项临床前研究显示，靶向CD19 CAR-T细胞可有效 清除外周及中枢神经系统中的B细胞，减轻MS疾病模型的 症状并抑制新发病灶。 KYV-101可依靠细胞毒性T细胞特异性识别并裂解靶细胞的能力，清除循环系统、淋巴组织及潜在非淋巴组织中 的B细胞，适用于非复发型和进展型MS患者的治疗。目前 已有2项评估KYV-101对MS疗效与安全性的Ⅰ期临床试验 （NCT06138132、NCT06451159）正在进行，但因其均不对外招募患者，尚未见到相关结果报道。另外，正在进行一项MS患者中KYV-101 疗效与安全性的Ⅱ期临床试验（NCT06384976）：该试验为一项开放标签、多中心的随机 设计研究，计划纳入120例患者，随机分为KYV-101组与抗 CD20 抗体治疗组，主要终点为基于扩展残疾状态量表 （expanded disability status scale，EDSS）评分的疾病进展情 况。在目前已纳入的2例进展型MS患者中，该疗法已展现 出可接受的安全性和有效性，患者脑脊液中可检测到CAR T细胞的存在，但未观察到临床神经毒性迹象。同时，CAR T细胞输注后脑脊液中鞘内抗体显著减少，血液中抗体水平 明显下降，临床症状明显好转，不良反应可控。该研究的初 步结果显示KYV-101治疗MS具有良好的安全性和潜在疗 效，但其最终疗效仍待更大规模临床试验验证（表1）。 IMPT-514 是由 ImmPACT Bio 公司开发的一种靶向 CD19和CD20的双特异性CAR-T细胞。该细胞采用强效双 特异性CAR结构并结合4-1BB共刺激域，可更高效地清除 致病性B细胞。目前，美国FDA已批准其在成年MS患者中 开展临床研究，但目前尚未有相关临床数据公开。 （五）CIDP CIDP是一种免疫介导的获得性周围神经病，以慢性进 展或复发的对称性肢体无力与感觉障碍为主要表现，核心病 理特征为周围神经的节段性脱髓鞘与髓鞘再生。 1. 靶向BCMA：目前，已开展一项CT103A治疗CIDP的 Ⅰ期临床试验（NCT04561557）：2例传统治疗方法无效的 CIDP患者在接受CT103A治疗后，B细胞在1个月内耗竭，2 年内完成重建；脑脊液蛋白及自身抗体水平改善。中位随访 12个月时，1例患者实现无药物缓解且神经功能全面恢复， 另一例因COVID-19感染而在12个月后复发。在安全性方 面，仅1例患者出现1级CRS，无≥3级CRS、ICANS或治疗相 关严重不良事件发生。该研究结果首次证实抗BCMA CAR-T疗法可诱导CIDP症状持续缓解（表1）。 2. 靶向BCMA/CD19：目前，正在进行一项未命名通用 型CAR-T细胞疗法的Ⅰ期试验（NCT06485232）：该研究计 划纳入25例难治性神经自身免疫病患者，评估靶向BCMA/ CD19的通用型CAR-T细胞疗法对其的安全性与有效性。 该疗法基于健康供者T细胞，以“现货”形式供应，具备标准 化生产潜力，但仍面临移植物抗宿主病、免疫排斥及体内持 久性有限等挑战。 3. 靶向CD19和BCMA：目前，一项关于未命名双靶点 CAR-T细胞疗法的个案报道显示，1例远端型CIDP患者在 接受CD19与BCMA双靶点CAR-T细胞治疗后肌力基本恢 复，相关评分及电生理指标显著改善，相关抗体消失，停药1 年内无复发且未观察到治疗相关毒性。该研究结果初步 支持双靶点CAR-T细胞疗法在CIDP中的治疗潜力，但由于 尚未开展注册临床试验，证据等级有限（表1）。 （六）髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病 髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease， MOG-AD）是一种免疫介导的中枢神经系统脱髓鞘性疾病， 以靶向髓鞘表面MOG蛋白为发病机制，病理表现为脱髓鞘 伴少突胶质细胞损伤、以T细胞和单核细胞为主的炎性浸润。 ARI-0001 是一种靶向CD19的自体CAR-T细胞，其 CAR结构包含抗CD19 scFv、CD8α跨膜域、4-1BB共刺激域 及CD3ζ信号域，通过慢病毒载体转导实现稳定表达。一 项个案临床报道显示，1例难治性MOG-AD患者在接受 ARI-0001治疗后，持续6年阳性的MOG-IgG转为未检出，且 在1年随访期内未再出现临床复发，影像学检查结果保持稳 定；治疗早期患者曾发生过左侧视神经炎，但未报告严重不 良事件，疫苗诱导的免疫应答也未受影响。该报道首次证 实靶向CD19 CAR-T细胞疗法在MOG-AD中的潜在疗效与 安全性，从而为常规治疗无效的患者提供了治疗新方向（表 1）。尽管结果令人鼓舞，但其广泛应用价值仍需更大样本量 及长期随访研究进一步验证。 （七）僵人综合征 僵人综合征（stiff-person syndrome，SPS）是一种罕见的 具有致残性的神经系统自身免疫性疾病，临床上以发作性痛 性痉挛以及躯干和四肢肌肉的进行性强直为特征，静息状态 下肌电图可见持续的运动单元活动，多数患者血清及脑脊液 中存在高滴度的抗谷氨酸脱羧酶抗体。 目前，KYV-101在SPS中的治疗潜力已获得初步验证。 一项个案临床报道显示，1例难治性SPS患者在接受KYV 101 治疗后，腿部僵硬症状显著改善，步行速度提升超过 100%，每日步行距离由不足50 m恢复至6 km以上，且疗效 在6个月随访期内稳定维持。同时也正在进行一项评估 KYV-101 治 疗 难 治 性 SPS 的 Ⅱ 期 临 床 试 验 （NCT06588491）：该研究为开放标签、单臂、多中心设计， 目前已纳入的3例患者均显示自身抗体滴度有所下降，其中 2例患者的活动能力有所改善，1例患者的疗效持续超过1 年，所有患者均未出现严重CRS或ICANS。上述研究结果 初步支持KYV-101在改善SPS核心症状与运动功能方面的 潜力，为该疗法在此类患者中的应用提供了概念验证（表 1）。后续研究将进一步评估其疗效的持久性、安全性及最佳 适用人群。 （八）Lambert-Eaton肌无力综合征 Lambert-Eaton 肌 无 力 综 合 征（Lambert Eaton myasthenic syndrome，LEMS）是一种免疫介导的神经肌肉接 头疾病，主要因抗体作用于P/Q型电压门控钙通道（voltage gated calcium channel，VGCC）导致突触前膜乙酰胆碱释放 受阻，从而引发肌无力和自主神经功能障碍。 目前尚未有CAR-T细胞疗法在LEMS中的正式临床试 验报道，但已有KYV-101用于该病的初步研究报道：3例 接受KYV-101治疗的LEMS患者中（包括2例合并MG），所 有患者的致病性抗体（抗VGCC抗体及抗AChR抗体）水平 均显著降低或恢复正常，临床症状如肌力及步行距离明显改 善；3例出现低级别CRS，1例合并ICANS，经激素和托珠单抗治疗后缓解，整体安全性可控。该研究结果首次提示靶向 CD19 CAR-T细胞疗法在LEMS治疗中具有可行性，为抗体 介导的神经肌肉接头疾病提供了新的治疗方向（表1）。但 由于目前样本量小，缺乏长期随访数据，其最佳剂量及疗效 持续性仍需通过后续临床试验进一步验证。 （九）POEMS综合征 POEMS综合征是一种罕见的与单克隆浆细胞异常增生 相关的多系统受累副肿瘤综合征，典型临床表现为脱髓鞘性 周围神经病、内分泌病变、脏器肿大、皮肤改变等。实验室检 查可发现POEMS综合征患者单克隆蛋白或血管内皮生长因 子水平显著升高。 1. 靶向BCMA：一项国内Ⅰ期临床试验（ChiCTR-OPC 16009113）报道了全球首例使用靶向BCMA CAR-T细胞疗 法治疗POEMS综合征患者的案例：该例患者经治疗后达 到完全缓解并维持了7.6个月；血清单克隆蛋白在15 d内开 始下降，90 d后转阴；BCMA、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平亦迅速下降，60 d时骨 髓检查未见异常浆细胞，神经传导与步态显著改善；在安全 性方面，仅发生1级CRS，无严重不良事件。该研究结果初 步验证了靶向BCMA CAR-T细胞疗法治疗POEMS综合征 的有效性与安全性（表1） 2. 靶向BCMA和CD19：KQ-2003采用并联结构同步靶 向BCMA与CD19，旨在实现对B细胞与浆细胞的双重清 除，其增强型CAR设计可提升细胞持久性与疗效。KQ-2003 在血液肿瘤的研究中已显示出优于单靶点疗法的持续缓解 率，且未显著增加安全性风险。目前，一项计划纳入21例 POEMS综合征患者的Ⅰ期临床试验（NCT06518876）正在筹备，期待能获得一些KQ-2003在POEMS综合征中的实际疗效与安全性数据。 二、CAR-T细胞疗法存在的问题及其应对策略 目前，CAR-T细胞疗法在神经系统自身免疫性疾病治 疗领域已取得一定成果，展现出广阔的应用前景。然而，作 为一种高度个体化的活细胞药物疗法，CAR-T细胞疗法在 临床应用中仍面临诸多挑战。 （一）CAR-T细胞的制备 1. 存在的问题：（1）成本高昂与周期漫长：目前主流的自 体CAR-T细胞制备需从患者体内分离T细胞，经体外基因 工程技术改造、扩增后再回输。这种“一对一”的定制模式流 程复杂、质控严格，导致治疗费用居高不下。同时，患者需等 待数周时间，而这可能延误最佳治疗时机。（2）起始T细胞质 量不佳：许多接受过多线免疫抑制治疗的患者，其T细胞在 数量和功能上均存在耗竭现象，难以在体外扩增出足够数量 且具有良好活性、持久性的CAR-T细胞，直接影响着治疗效 果。 2. 应对策略：（1）开发通用型CAR-T细胞：利用健康供 者的T细胞进行规模化预制备，形成“现货供应”的细胞产 品，可显著降低成本、缩短等待时间，并保证细胞质量的稳定 性。然而，该技术面临两大关键挑战：一是移植物抗宿主病， 目前主要通过基因编辑技术敲除T细胞受体基因来避免异体T细胞攻击宿主组织；二是宿主免疫排斥，这可通过敲除 引起排斥的关键靶点，或联合使用免疫抑制剂来应对。此 外，筛选特定T细胞亚群也有助于降低相关风险并增强疗 效。 （2）推动生产流程的自动化与标准化：采用自动化封闭 式生产系统替代传统人工操作，能够减少人为误差和污染风 险，提高生产效率和批次稳定性。这一转变不仅有助于通过 规模化生产降低成本，也使工艺流程更符合质量管理规范。 但需要注意的是，新平台的工艺参数需经过充分验证，且自 动化系统生产的CAR-T细胞在表型、功能及临床疗效方面 是否与传统工艺产品相当，仍需通过严格的临床试验确认。 （二）安全性 1. 存在的问题：（1）CRS：这是最常见且最受关注的毒性 反应。由于CAR-T细胞在体内快速扩增和活化，大量释放 干扰素-γ（interferon-gamma，IFN- γ）、白 细 胞 介 素-6 （interleukin-6，IL-6）等炎性因子，引发全身性炎症反应，临床 表现为发热、乏力、严重的低血压、缺氧，最严重时可出现弥 散性血管内凝血和多器官功能衰竭。（2）ICANS：这种神经毒 性可能与CRS同时发生或单独出现，症状包括表达性失语、 意识模糊、反应迟钝、癫痫发作，甚至危及生命的脑水肿。其 发生机制目前尚未完全明确，主流观点认为与炎性因子激活脑血管内皮细胞、破坏血脑屏障完整性密切相关。（3）长期 安全性问题：持续的B细胞缺失可能导致体液免疫缺陷，增 加感染风险。此外，病毒载体整合可能带来的继发性肿瘤风 险虽极为罕见，但仍需长期监测。 2. 应对策略：（1）针对中重度CRS，IL-6受体拮抗剂（如 托珠单抗）是一线核心治疗药物，能快速阻断关键炎症通路。 糖皮质激素（如地塞米松）作为强效抗炎药，通常用于托珠单 抗无效的情况或ICANS的治疗。（2）在临床操作层面，可 采用分阶段输注CAR-T细胞或根据患者反应动态调整剂 量，以减轻毒性反应。（3）改进CAR结构设计，例如引入“开 关”系统精确控制活化时间，或采用双抗原激活设计提高靶 向特异性，有效减少脱靶毒性。（4）在具备重症监护条件的 医疗中心进行CAR-T细胞治疗，实施毒性分级管理，提供有 力的器官功能支持，从而有效降低死亡率。治疗后对患者进 行长期随访，监测免疫功能恢复情况和潜在远期效应，同样 也是安全保障的重要环节。 （三）复发 1. 存在的问题：（1）抗原逃逸：这是最主要的复发机 制。靶细胞在CAR-T细胞的选择压力下，可通过下调或完 全丢失靶抗原（如CD19阴性复发）来逃避识别和攻击。（2） CAR-T细胞持久性不足：患者来源的自体T细胞可能因前期 治疗而衰竭，导致输注后的CAR-T细胞在体内存活时间短、 增殖能力有限，无法形成长期免疫监视。对于通用型CAR T细胞，还需应对宿主免疫系统的排斥反应。（3）解剖屏障和 免疫微环境[39]：如血脑屏障等结构可阻碍CAR-T细胞有效 浸润，致使中枢神经系统等部位的残留病灶成为复发根源。 此外，CAR-T细胞疗法主要清除成熟B细胞，但对自身免疫 性疾病的根本原因（自身抗原的免疫耐受被打破）影响有限。 一旦B细胞发育谱系重建，在持续自身抗原刺激下可能再次 产生新的致病性B细胞克隆。 2. 应对策略：（1）开发针对新抗原或通用性抗原的 CAR，以应对抗原逃逸。（2）设计双靶点或多靶点CAR-T细 胞，显著提高靶细胞逃逸的进化门槛。（3）通过优化T细 胞来源（如筛选初始T细胞或中枢记忆T细胞）或利用基因 编辑技术敲除衰竭相关基因，增强细胞持久性与功能。 （4）探索利用新型载体（如慢病毒、转座子系统）或通过局部 给药等方式，提高CAR-T细胞对特定病灶的靶向性。（5）联 合治疗与动态管理：推动CAR-T细胞疗法与免疫调节剂、靶 向药等联合或序贯治疗，形成疗效互补，同时建立动态监测 体系，实现对早期复发的及时干预[43]。 （四）费用 1. 存在的问题：CAR-T细胞疗法高昂的费用主要源于 “量身定制”的生产模式。整个复杂流程需要昂贵的物料和 人力投入，且无法通过规模化生产分摊成本，导致终端价格 极高。这造成医保准入困难，使大多数患者面临沉重的经济 负担。 2. 应对策略：（1）开发通用型CAR-T细胞：从健康供者 获取T细胞进行规模化批量生产，实现“现货供应”。这种 “一对多”模式能从根本上降低单剂产品成本，是实现降价的 关键路径。（2）推动生产流程自动化：采用全自动化设备替代手工操作，既能提高效率与稳定性，也能减少对昂贵设施和 专业人力的依赖，从而压缩成本。但需要指出的是，通用型 CAR-T细胞疗法仍需解决免疫排斥和细胞持久性问题，自 动化平台的安全性与有效性也需全面验证。 （五）伦理 CAR-T细胞疗法在带来希望的同时，其临床应用也引 发了诸多伦理思考，风险与收益并存的特点要求必须建立规 范体系来妥善应对。 1. 存在的问题：（1）知情同意困境。CAR-T细胞疗法潜 藏着神经毒性、长期免疫缺陷乃至继发肿瘤等重大不确定性 风险，如何确保患者在充分理解后做出真正的“知情同意”， 十分困难。（2）治疗安全与责任归属问题：由于CAR-T细胞 疗法的毒副作用可能突然发生且极为严重，单一科室往往难 以应对。此外，高昂的费用对医疗资源的公平分配构成挑 战。 2. 应对策略：（1）深化知情同意过程：医生需用通俗语 言，全面地解释所有风险，确保患者的决策是基于充分理解 的自主选择。（2）建立多学科协作体系：组建由血液科、神经 科、重症医学科等组成的多学科团队，通过集体决策制定治 疗方案，将患者安全放在首位，并为治疗后果提供制度保障。 （3）创新支付机制与严格掌握适应证：在社会层面，通过创新 支付机制提高药物可及性；在临床层面，严格掌握治疗适应 证，避免滥用，维护医疗资源分配的公平性。 三、总结与展望 长期以来，神经系统自身免疫性疾病在临床上一直面临诊断困难、治疗效果有限且容易复发等问题。目前的治疗方 法，包括一些新型生物制剂，大多只能暂时缓解症状，难以实 现根治，患者的长期预后仍不理想。因此，研究的关键方 向在于开发能够从源头上减轻免疫损伤、重塑免疫稳态，并 实现长期缓解甚至彻底治愈的新疗法，这已成为该领域研究 的核心目标和前沿方向。 神经系统自身免疫性疾病的致病机制复杂，涉及多种免 疫细胞（如B细胞、T细胞、髓系细胞）及分子（如抗体、补体 和细胞因子）之间的相互作用，仅针对单一靶点的治疗往往 难以实现症状持久缓解。在此背景下，以CAR技术为核心 的CAR-T细胞疗法已展现出良好的扩展性，相关研究已从 经典的CAR-T细胞扩展到更多类型的免疫细胞平台，例如 基于自然杀伤细胞、巨噬细胞、自然杀伤T细胞及调节性T 细胞的CAR-NK、CAR-M、CAR-NKT、CAR-Treg等新型细胞 疗法不断出现。同时，科研人员也在积极探索靶向致病性浆 细胞、特定T细胞亚群或炎性因子受体的新型CAR设计。 此外，通过体内基因编辑和递送技术，直接在患者体内生成 CAR-T细胞的策略也初现端倪，从而有望进一步简化治疗 流程。 尽管CAR-T细胞在深度清除B细胞并持久缓解病情方 面已显示出潜力，且在神经系统自身免疫性疾病的临床研究 中取得了一定进展，但其进一步发展仍需应对两大关键挑 战：一是降低治疗成本，二是确保长期安全性。解决这些问 题需要多学科、多领域的紧密协作与持续创新。需要强调的是，在推动技术研发和临床应用的过程中，必须始终遵循“以 患者为中心”的伦理原则，切实保障治疗的安全性、可及性与 公平性。展望未来，CAR-T细胞疗法已逐步从概念走向临 床实践。随着基因编辑、合成生物学和人工智能等前沿技术 的深度融合，下一代CAR-T细胞产品有望在安全性、有效性 和可及性方面取得突破，进而改变神经系统自身免疫性疾病 的治疗模式。从短期看，其目标是从高效的“靶向利器”进阶 为精准的“免疫重塑”工具；从长远来看，结合干细胞技术等 新兴手段，或将为彻底治愈这类难治性疾病开辟新途径，为 患者带来新希望。 参考文献（略） 文章来源：中华神经医学杂志2025年11月 第24卷  第11期 文章作者：杨真真  郭梦凯  牛静菡  郭梦瑶  石坤达  刘新静  吴军

2025年末，细胞治疗领域正经历一场“大退潮”。继武田（Takeda）宣布全面退出，诺和诺德（Novo Nordisk）终止所有项目，Vertex、Galapagos等企业的管线研发受挫，行业信心一度受挫。 然而，据BioSpace的观察，在这场寒流中，仍有六家公司选择逆流而上——他们不仅没有收缩，反而加大投入，将细胞治疗从血液肿瘤拓展至实体瘤、自身免疫病等更广阔领域。 其中，BMS、吉利德和强生是CAR-T领域的三大领军者，其凭借已上市产品的优势和持续的研发投入，牢牢占据行业头部位置。Immatics、Kyverna和Cabaletta 三家生物科技公司则凭借差异化布局，开辟了细分蓝海——Immatics则押注广谱靶点PRAME，攻坚实体瘤；Kyverna与Cabaletta引领CAR-T进军自身免疫病，开拓新疆域。 下面，本文将带您了解这些“坚守者”的战略布局与技术突破。 1、BMS：CAR-T双获批，布局全面 作为全球唯一一家拥有两款获批CAR-T细胞疗法且分别靶向不同靶点的公司——Abecma（靶向BCMA），用于复发或难治性多发性骨髓瘤；Breyanzi（靶向CD19），用于多种血液癌症。BMS在细胞治疗领域已建立显著优势。 但BMS并未止步。2025年10月，公司以15亿美元收购Orbital Therapeutics，进入体内（in vivo）CAR-T领域。收购使BMS获得一款在研体内CAR T细胞治疗产品OTX-201以及Orbital的RNA平台技术。OTX-201旨在重置免疫系统以治疗自身免疫疾病。 更令人瞩目的是，BMS正将CAR-T应用于自身免疫疾病。10月25日，BMS首次公布了其在2025美国风湿病学会（ACR）年会上展示的1期BREAKFREE-1研究更新数据，披露了在慢性难治性自身免疫疾病（包括系统性红斑狼疮、系统性硬化症、特发性炎性肌病和类风湿关节炎）中的结果。 此次公布的1期初步安全性与疗效结果，与“免疫重置”潜力一致：整个治疗过程仅需一次性输注CD19 NEX-T，即可在所有三个队列中观察到强劲的CAR-T细胞扩增、B细胞完全清除以及初始B细胞表型的重新出现。截至分析时，94%的可评估患者已停用慢性免疫抑制治疗。 2、吉利德/Kite：押注体内CAR-T，联手中国创新力量 吉利德通过子公司Kite Pharma，同样手握两款获批CAR-T——Yescarta与Tecartus，均靶向CD19，并适用于多种血癌。目前，其战略重心正转向下一代CAR-T技术： 2025年8月，以3.5亿美元收购Interius BioTherapeutics，获得体内CAR-T平台； 2025年10月，再与中国的生物公司普瑞金（Pregene）达成了一项价值高达16.4亿美元的合作协议，共同开发体内生成CAR-T的新疗法。 同时，吉利德与Arcellx合作的anito-cel（靶向BCMA），目前正针对复发或难治性多发性骨髓瘤展开临床试验，双方正在开展II期iMMagine-1试验和III期iMMagine-3试验。今年5月公布的中期数据显示，该药物的总缓解率达到97%，其中完全缓解/严格完全缓解率为68%，数据极为亮眼。 3、强生：Carvykti强势崛起，双靶点CAR-T蓄势待发 强生与传奇生物合作的Carvykti（靶向BCMA）已成为多发性骨髓瘤市场的重磅产品，2024年全球销售额达9.63亿美元，在该市场直追BMS，去年Breyanzi销售额为7.47亿美元，Abecma为4.06亿美元。 Carvykti的市场表现得益于其卓越的临床数据：在CARTITUDE-4 III期试验中，89%的Carvykti治疗参与者在中位随访三年时无可检测癌细胞，相较于现有标准疗法具有很高的统计显著性。 此外，强生自研的JNJ-4496（双靶点CAR-T）在大B细胞淋巴瘤Ib期试验中实现100%客观缓解率，如果获批，其有望成为Yescarta的有力竞争者。 4、Immatics：聚焦PRAME靶点，攻坚实体瘤 Immatics则选择了一条差异化路径——瞄准PRAME蛋白，其在50多种癌症（如子宫内膜癌、子宫癌、卵巢癌和肺癌，以及黑色素瘤）中表达，而在健康组织几乎不表达，是理想的实体瘤靶点。 公司针对PRAME的主导产品是anzu-cel，这是一种通过识别PRAME后触发强烈抗癌免疫反应的T细胞疗法。该资产进展如下： 正在SUPRAME Ⅲ期试验中评估，作为皮肤黑色素瘤的二线治疗，Immatics预计将在2027年下半年推出该疗法； 用于葡萄膜黑色素瘤启动了Ⅱ期试验，计划在美国和德国招募约30名患者，其Ib期读数显示，确诊的客观缓解率为67%，疾病控制率为88%； 与Moderna合作，推进anzu-cel与mRNA癌症疫苗mRNA-4203的联合治疗方案，用于治疗皮肤黑色素瘤和滑膜肉瘤，探索协同增效。 5、Kyverna：用CAR-T治疗重症肌无力，疗效惊艳 Kyverna Therapeutics专注于自身免疫疾病，其候选药KYV-101是一款全人源、CD19靶向自体CAR-T疗法，具有CD28共刺激域，旨在实现高效活性与良好耐受性，目前正在用于治疗B细胞驱动的自身免疫性疾病。 10月29日，Kyverna 公布了KYV-101治疗全身型重症肌无力（gMG）的注册性2/3期临床试验KYSA-6的II期部分积极中期数据，100%（6/6）患者达到应答标准，被分析师称为“设定新疗效标准”，Kyverna预计在今年年底前启动3期试验部分的患者入组。 此外，KYV-101还在僵人综合征（SPS）、狼疮肾炎、多发性硬化症、类风湿关节炎和系统性硬化症等多个罕见或重大自身免疫病中推进临床。其中，其针对僵人综合征处于注册Ⅱ期临床试验中，预计明年初将有主要数据。FDA的申请计划于2026年上半年提交。 6、Cabaletta：广谱布局自身免疫，机制独特 Cabaletta Bio的CAR-T产品rese-cel（CABA-201）同样靶向CD19，但采用4-1BB共刺激域，可实现完全但暂时的B细胞清除，触发“免疫系统重置”。在2025年ACR会议上，rese-cel的Ⅰ/Ⅱ期读数在三大适应症中展现潜力。 在RESET-Myositis试验中，Cabaletta为6名患者进行了给药，其中4人患有皮肌炎，2人患有抗合成酶综合征。结果显示，在未使用免疫调节剂的情况下，接受rese-cel治疗16周后，患者的疾病应答实现了“中度或显著改善”。 基于这些研究结果，公司正在RESET-Myositis试验中推进一个注册队列研究，针对上述两种适应症展开探索。公司计划在年底前为该队列招募14名患者。 此外，rese-cel治疗让3名接受治疗的系统性红斑狼疮（SLE）患者实现病情缓解，另有1名狼疮性肾炎患者达到了肾脏完全应答。与此同时，在系统性硬化症（SSc）适应症中，该疗法实现了免疫系统重置，即便未使用基础免疫调节剂，也为患者带来了临床获益。公司计划在今年与FDA 就这些适应症的关键研究设计达成一致。 rese-cel其他适应症还包括全身性重症肌无力（gMG）、复发型和进展型多发性硬化症以及寻常型天疱疮。 结语：寒冬中的火种，照亮细胞治疗未来 尽管细胞疗法领域近期出现了一些巨头退出的现象，但这更像是一场行业从“淘金热”转向“理性深耕”的洗牌。这些坚守的企业，或将成为未来细胞疗法行业复苏的核心力量，推动这一疗法从“小众高端治疗”向更普惠、更多适应症的方向发展。也正是他们的坚守与创新，共同描绘了细胞疗法充满希望的未来图景。 参考资料：6 Companies Hanging On in Cell Therapy.BioSpaceBy Tristan Manalac.December 1, 2025. 识别微信二维码，可添加药时空小编 请注明：姓名+研究方向！